FORMULACIONES DE MESILATO DE IMATINIB EN FORMA DE NANOPARTICULAS.

Composición estable de mesilato de imatinib, o una sal del mismo,

en forma de nanopartículas, que comprende:

(a)partículas de mesilato de imatinib, o una sal del mismo, con un tamaño de partícula medio efectivo inferior a aproximadamente 2000 nm; y

(b) al menos un estabilizante de superficie

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/021657.

Solicitante: ELAN PHARMA INTERNATIONAL LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Irlanda.

Dirección: TREASURY BUILDING, LOWER GRAND CANAL STREET,DUBLIN 2.

Inventor/es: LIVERSIDGE, GARY G., JENKINS,SCOTT.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 3 de Marzo de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/506 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
  • A61K9/14H4
  • A61K9/14H6

Clasificación PCT:

  • A61K31/506 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
  • A61K9/14 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › en estado especial, p. ej. polvos (microcápsulas A61K 9/50).

Fragmento de la descripción:

Formulaciones de mesilato de imatinib en forma de nanopartículas.

Campo de la técnica

La invención se refiere de manera general a compuestos y composiciones útiles en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica, tumores gastrointestinales estromales y enfermedades relacionadas. Más específicamente, la invención se refiere a composiciones de mesilato de imatinib en forma de nanopartículas. Las composiciones de imatinib me- silato en forma de nanopartículas tienen un tamaño de partícula medio efectivo inferior a aproximadamente 2000 nm.

Estado de la técnica anterior

A. Técnica anterior relacionada con mesilato de imatinib

El mesilato de imatinib, conocido por su nombre químico como metanosulfonato de 4-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-fenil]benzamida, tiene como fórmula molecular C29H31N7O• CH4SO3, y un peso molecular de 589.7.

El mesilato de imatinib presenta la siguiente estructura química:


El mesilato de imatinib es un polvo cristalino con tinciones de blanco a blanquecino a amarronado o amarillento. El mesilato de imatinib es soluble en tampones acuosos =q pH 5.5 y es de ligeramente soluble a insoluble en tampones acuosos neutros a básicos. En disolventes no acuosos, el mesilato de imatinib es de totalmente soluble a muy ligeramente soluble en dimetilsulfóxido, metanol o etanol, pero es insoluble en n-octanol, acetona y acetonitrilo.

El mesilato de imatinib se comercializa bajo el nombre comercial de Gleevec® en forma de comprimidos recubiertos, fabricados por Novartis Pharma Stein AG (Stein, Suiza), y distribuidos por Novartis Pharmaceuticals Corporation (East Hanover, Nueva Jersey). Gleevec® está disponible en dosificaciones de mesilato de imatinib con cantidades equivalentes a 100 mg o 400 mg de la base libre de imatinib. Gleevec® contiene ingredientes inactivos que incluyen dióxido de silicio coloidal; crospovidona; hidroxipropilmetilcelulosa; estearato de magnesio; y celulosa microcristalina con recubrimientos que comprenden oxido de hierro, rojo; óxido de hierro, amarillo; hidroxipropilmetilcelulosa; polietilenglicol y talco.

El mesilato de imatinib está indicado para el tratamiento de leucemia mieloide crónica (CML) positiva al cromosoma Philadelphia (CML) y tumores gastrointestinales estromales (GIST) malignos no resectables y/o metastáticos positivos a Kit (CD117).

Generalmente Gleevec® se receta en dosis de 400 mg/día para pacientes adultos con CML en fase crónica y 600 mg/día para pacientes adultos en fase acelerada o crisis blástica. Adicionalmente Gleevec® está recomendado en dosis de 400 mg/día o 600 mg/día para pacientes adultos con GIST maligno no resecable y/o metastático. Gleevec® generalmente se receta para administración oral, junto con la comida y un vaso de agua grande, en dosis de 400 mg o 600 mg administrados en una toma diaria, y en dosis de 800 mg en dos tomas diarias de 400 mg.

Se han descrito compuestos de mesilato de imatinib, por ejemplo, en la patente estadounidense No. 5.521.184 de Zimmermann por "Derivados de pirimidina y procedimientos para su preparación" y la solicitud de patente estadounidense No. 2004/0127571 de Bhalla et al. por "Método de tratamiento de la leucemia con una combinación de ácido hidromáxico suberoilanilida y mesilato de imatinib".

El mesilato de imatinib tiene un gran valor terapéutico en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica, los tumores gastrointestinales estromales, y enfermedades relacionadas. Sin embargo, debido a que los comprimidos convencionales de mesilato de imatinib que no están en forma de nanopartículas son solamente muy ligeramente solubles en agua a 37ºC, la disolución de los comprimidos convencionales de mesilato de imatinib se reduce en ayunas en comparación con el estado alimentado. Así, el mesilato de imatinib tiene una biodisponibilidad limitada en condiciones de ayuno en comparación con condiciones de alimentación, lo que limita los resultados terapéuticos para todos los tratamientos que requieren mesilato de imatinib.

B. Técnica anterior en relación con las composiciones del principio activo en forma de nanopartículas

Las composiciones del principio activo en forma de nanopartículas, descritas por primera vez en la patente U.S. No. 5.145.684 ("la patente '684"), son partículas que consisten en un principio activo o un agente de diagnóstico poco soluble que tiene adsorbido sobre su superficie un estabilizante de superficie no reticulado. La patente '684 no describe las composiciones en forma de nanopartículas de mesilato de imatinib.

Los métodos de preparación de composiciones nanoparticuladas se describen en, por ejemplo, las patentes U.S. Nos. 5.518.187 y 5.862.999, ambas por "Método de molido de sustancias farmacéuticas"; la patente U.S. No. 5.718.388, por "Método continuo de molido de sustancias farmacéuticas"; y la patente U.S. No. 5.510.118 por "Procedimiento de preparación de composiciones terapéuticas que contienen nanopartículas".

Las composiciones de principios activos en forma de nanopartículas también se describen, por ejemplo, en las patentes U.S. Nos. 5.298.262 por "Uso de modificadores del punto de vaporización iónico para prevenir la agregación de partículas durante la esterilización"; 5.302.401 por "Método para reducir el crecimiento del tamaño de partícula durante la liofilización"; 5.318.767 por "Composiciones de contraste para Rayos X útiles en diagnóstico médico por imagen"; 5.326.552 por "Nueva formulación para agentes de contraste para rayos X con surfactantes no iónicos de alto peso molecular"; 5.328.404 por "Método de imagen por rayos X con propanodiolatos aromáticos yodados"; 5.336.507 por "Uso de fosfolípidos cargados para reducir la agregación de nanopartículas"; 5.340.564 por "Formulaciones que comprenden Olin 10-G para prevenir la agregación de partículas durante la esterilización e incrementar la estabilidad"; 5.346.702 por "Uso de modificadores del punto de vaporización no iónico para minimizar la agregación de nanopartículas durante la esterilización"; 5.349.957 por "Preparación y propiedades magnéticas de partículas magnéticas de dextrano muy pequeñas"; 5.352.459 por "Uso de modificadores de superficie purificados para prevenir la agregación de partículas durante la esterilización"; 5.399.363 y 5.494.683, ambas por "Nanopartículas contra el cáncer modificadas superficialmente"; 5.401.492 por "Partículas de manganeso no magnéticas e insolubles en agua como agentes de mejora de resonancia magnética"; 5.429.824 por "Uso de Tiloxapol como estabilizante de nanopartículas"; 5.447.710 por "Método para la preparación de agentes de contraste de rayos X intravasculares en forma de nanopartículas con surfactantes no iónicos de alto peso molecular"; 5.451.393 por "Composiciones de contraste de rayos X para diagnóstico por imagen"; 5.466.440 por "Formulaciones de agentes de contraste de rayos X orales para diagnóstico gastrointestinal en combinación con papillas de contraste farmacéuticamente aceptables"; 5.470.583 por "Método de preparación de composiciones en forma de nanopartículas que contienen fosfolípidos cargados para reducir la agregación"; 5.472.683 para "Mezcla de anhídridos carbámicos para diagnóstico en forma de nanopartículas como agentes de contraste de rayos X para imagen intravascular y del sistema linfático"; 5.500.204 por "Dímeros de diagnóstico nanoparticulado como agentes de contraste intravasculares y del sistema linfático para rayos X"; 5.518.738 por "Formulaciones UNSAID en forma de nanopartículas"; 5.521.218 por "Derivados de yododipamida en forma de nanopartículas para su utilización como agentes de contraste de rayos X"; 5.525.328 por "Agentes de contraste diatrizoxiéster en forma de nanopartículas para el diagnóstico por imagen intravascular y del sistema linfático"; 5.543.133 por "Procedimiento de preparación de composiciones de contraste para rayos X que contienen nanopartículas"; 5.552.160 por "Nanopartículas NSAID con superficies modificadas"; 5.560.931 por "Formulaciones de compuestos en forma de nanopartículas dispersas en aceites comestibles o ácidos grasos"; 5.565.188 por "Copolímeros de polialquileno como modificadores de superficie para nanopartículas"; 5.569.448 por "Copolímero surfactante no iónico sulfatado como recubrimiento estabilizante para composiciones en forma de nanopartículas"; 5.571.536 por "Formulaciones de compuestos en forma...

 


Reivindicaciones:

1. Composición estable de mesilato de imatinib, o una sal del mismo, en forma de nanopartículas, que comprende:

(a)partículas de mesilato de imatinib, o una sal del mismo, con un tamaño de partícula medio efectivo inferior a aproximadamente 2000 nm; y (b) al menos un estabilizante de superficie.

2. La composición de la reivindicación 1, donde las partículas de mesilato de imatinib se seleccionan del grupo que consiste en una fase cristalina, una fase amorfa, una fase semicristalina, una fase semiamorfa y mezclas de las mismas.

3. La composición de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde el tamaño de partícula medio efectivo de las partículas de mesilato de imatinib se selecciona del grupo que consiste en inferior a aproximadamente 1900 nm, inferior a aproximadamente 1800 nm, inferior a aproximadamente 1700 nm, inferior a aproximadamente 1600 nm, inferior a aproximadamente 1500 nm, inferior a aproximadamente 1400 nm, inferior a aproximadamente 1300 nm, inferior a aproximadamente 1200 nm, inferior a aproximadamente 1100 nm, inferior a aproximadamente 1000 nm, inferior a aproximadamente 900 nm, inferior a aproximadamente 800 nm, inferior a aproximadamente 700 nm, inferior a aproximadamente 600 nm, inferior a aproximadamente 500 nm, inferior a aproximadamente 400 nm, inferior a aproximadamente 300 nm, inferior a aproximadamente 250 nm, inferior a aproximadamente 200 nm, inferior a aproximadamente 100 nm, inferior a aproximadamente 75 nm e inferior a aproximadamente 50 nm.

4. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la composición se formula:

(a) para una administración seleccionada del grupo que consiste en administración oral, pulmonar, rectal, colónica, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, ocular, óptica, local, bucal, nasal y tópica; (b) en una forma farmacéutica seleccionada del grupo que consiste en dispersiones líquidas, geles, aerosoles, pomadas, cremas, formulaciones liofilizadas, comprimidos y cápsulas; (c) en una forma farmacéutica seleccionada del grupo que consiste en formulaciones de liberación controlada, formulaciones de disolución rápida, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación en pulsos y mezclas de formulaciones de liberación inmediata y de formulaciones de liberación controlada; o (d) cualquier combinación de (a), (b) y (c).

5. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que además comprende uno o más excipientes, portadores o combinaciones de los mismos farmacéuticamente aceptables.

6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde:

(a) el mesilato de imatinib, o una sal del mismo, se encuentra en una cantidad que se selecciona del grupo que consiste en de aproximadamente un 99.5% a aproximadamente un 0.001%, de aproximadamente un 95% a aproximadamente un 0.1% y de aproximadamente un 90% a aproximadamente un 0.5%, en peso, respecto al peso seco total combinado de mesilato de imatinib, o una sal del mismo, y al menos un estabilizante de superficie, sin incluir otros excipientes; (b) el estabilizante de superficie está presente en una cantidad que se selecciona del grupo que consiste en de aproximadamente un 0.5% a aproximadamente un 99.999% en peso, de aproximadamente un 5.0% a aproximadamente un 99.9% en peso y de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 99.5% en peso, respecto al peso seco total combinado de mesilato de imatinib, o una sal del mismo, y al menos un estabilizante de superficie, sin incluir otros excipientes; o (c) una combinación del mismo.

7. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que además comprende al menos un estabilizante de superficie primario y al menos un estabilizante de superficie secundario.

8. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el estabilizante de superficie se selecciona del grupo que consiste en un estabilizante de superficie aniónico, un estabilizante de superficie catiónico, un estabilizante de superficie no iónico, un estabilizante de superficie zwitterionico y un estabilizante de superficie iónico.

9. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde el estabilizante de superficie se selecciona del grupo que consiste en cloruro de cetilpiridinio, gelatina, caseína, fosfatidas, dextrano, glicerol, goma de acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol de cetoestearilo, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitán, éteres alquílicos de polioxietileno, derivados de polioxietileno de aceite de ricino, ésteres de polioxietileno y ácidos grasos de sorbitán, polietilenglicoles, bromuro de dodeciltrimetilamonio, estearatos de polioxietileno, dióxido de sílice coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, hidroxipropilcelulosas, hipromelosa, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hipromelosa, celulosa no cristalina, silicato de magnesio y aluminio, trietanolamina, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído, poloxámeros; poloxaminas, un fosfolípido cargado, dioctilsulfosuccinato, ésteres dialquílicos del ácido sulfosuccínico de sodio, laurilsulfato de sodio, sulfonato de poliéter de alquilarilo, mezclas de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa, p-isononilfenoxipoli-(glicidol), decanoil-N-metilglucamida; n-decil ß-D-glucopiranósido; n-decil ß-D-maltopiranósido; n-dodecil ß-D-glucopiranósido; n-dodecil ß-D-maltósido; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil-ß-D-glucopiranósido; n-heptil ß-D-tioglucósido; n-hexil ß-D-glucopiranósido; nonanoil-N-metilglucamida; n-noil ß-D-glucopiranósido; octanoil-N-metilglucamida; n-octil-ß-D-glucopiranósido; octil ß-D-tioglucopiranósido; lisozima, PEG-fosfolípido, PEG-colesterol, derivado de PEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, copolímeros aleatorios de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, un polímero catiónico, un biopolímero catiónico, un polisacárido catiónico, un celulósico catiónico, un alginato catiónico, un compuesto catiónico no polimérico, fosfolípidos catiónicos, lípidos catiónicos, bromuro de polimetilmetacrilato de trimetilamonio, compuestos sulfonio, dimetil sulfato de polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetilmetacrilato, bromuro de hexadeciltrimetilamonio, compuestos fosfonio, compuestos de amonio cuaternario, bromuro de bencil-di(2-cloroetil)etilamonio, cloruro de trimetil amonio de coco, bromuro de trimetil amonio de coco, cloruro de metil dihidroxietil amonio de coco, bromuro de metil dihidroxietil amonio de coco, cloruro de decil trietil amonio, cloruro de decil dimetil hidroxietil amonio, bromuro cloruro de decil dimetil hidroxietil amonio, cloruro de C12-15 dimetil hidroxietil amonio, bromuro cloruro de C12-15 dimetil hidroxietil amonio, cloruro de dimetil hidroxietil amonio de coco, bromuro de dimetil hidroxietil amonio de coco, metilsulfato de miristil trimetil amonio, cloruro de lauril dimetil bencil amonio, bromuro de lauril dimetil bencil amonio, cloruro de lauril dimetil (etenoxi)4 amonio, bromuro de lauril dimetil (etenoxi)4 amonio, cloruro de N-alquil (C12-18)dimetilbenzil amonio, cloruro de N-alquil (C14-18)dimetil-bencil amonio, monohidrato del cloruro de N-tetradecilidmetilbencil amonio, cloruro de dimetil didecil amonio, cloruro de N-alquil y (C12-14) dimetil 1-naftilmetil amonio, haluro de trimetilamonio, sales de alquil-trimetilamonio, sales de dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauril trimetil amonio, sal etoxilada de alquilamidoalquildialquilamonio, sal etoxilada de trialquil amonio, cloruro de dialquilbenceno dialquilamonio, cloruro de N-didecildimetil amonio, N-tetradecildimetilbencil amonio, cloruro monohidratado, cloruro de N-alquil(C12-14) dimetil 1-naftilmetil amonio, cloruro de dodecildimetilbencil amonio, cloruro de dialquil bencenoalquil amonio, cloruro de lauril trimetil amonio, cloruro de alquilbencil metil amonio, bromuro de alquil bencil dimetil amonio, bromuros de C12 trimetil amonio, bromuros de C15 trimetil amonio, bromuros de C17 trimetil amonio, cloruro de dodecilbencil trietil amonio, cloruro de polidialildimetilamonio, cloruros de dimetil amonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de tricetil metil amonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metil trioctilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de bencil trimetilamonio, ésteres de colina, cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio, bromuro de cetilpiridinio, cloruro de cetilpiridinio, sales de haluro de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, sales de alquil piridinio; aminas, sales de amina, óxidos de amina, sales de imidazolinio, acrilamidas cuaternarias protonadas, polímeros cuaternarios metilados, y guar catiónico.

10. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde la composición es bioadhesiva.

11. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde la composición no produce niveles de absorción significativamente diferentes cuando se administra en condiciones de alimentación en comparación con condiciones de ayuno.

12. La composición que comprende mesilato de imatinib, o una sal del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde al administrarse a un humano la composición no produce niveles de absorción significativamente diferentes cuando se administra en condiciones de alimentación en comparación con condiciones de ayuno.

13. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde la administración de la composición a un sujeto en ayuno es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto alimentado.

14. La composición estable en forma de nanopartículas de mesilato de imatinib, o una sal del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende:

(a) partículas de mesilato de imatinib, o de una sal del mismo, que tiene un tamaño de partícula medio efectivo inferior a aproximadamente 2000 nm; y (b) al menos un estabilizante de superficie,

donde al administrarse a un mamífero la composición produce resultados terapéuticos a una dosis que es inferior a la de la forma farmacéutica que no está en forma de nanopartículas del mismo mesilato de imatinib, o una sal del mismo.

15. La composición de mesilato de imatinib, o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende mesilato de imatinib o una sal del mismo donde la composición tiene:

(a) una Cmax para el mesilato de imatinib, o una sal del mismo, cuando se ensaya en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración que es mayor que la Cmax de una formulación que no se encuentra en forma de nanopartículas del mismo mesilato de imatinib, o una sal del mismo, administrada en la misma dosis; (b) una AUC para el mesilato de imatinib, o una sal del mismo, cuando se ensaya en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración que es mayor que la AUC de una formulación que no se encuentra en forma de nanopartículas del mismo mesilato de imatinib, o una sal del mismo, administrada en la misma dosis; (c) una Tmax para el mesilato de imatinib, o una sal del mismo, cuando se ensaya en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, que es menor que la Tmax de una formulación que no se encuentra en forma de nanopartículas del mismo mesilato de imatinib, o una sal del mismo, administrada en la misma dosis; o (d) cualquier combinación de (a), (b) y (c).

16. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que además comprende uno o más principios activos útiles para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica, tumores gastrointestinales estromales y enfermedades relacionadas.

17. La composición de la reivindicación 16, donde el principio activo se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercaladores, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de respuesta biológica, antihormonas y antiandrógenos.

18. Una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para uso en terapia.

19. Una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para uso en el tratamiento de leucemia mieloide crónica, tumores gastrointestinales estromales o enfermedades relacionadas.

20. Uso de una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica, tumores gastrointestinales estromales o enfermedades relacionadas.

21. Un procedimiento de preparación del mesilato de imatinib, o una sal del mismo, que comprende poner en contacto partículas de mesilato de imatinib, o una sal del mismo, con al menos un estabilizante de superficie durante un tiempo y unas condiciones suficientes para proporcionar una composición de mesilato de imatinib en forma de nanopartículas con un tamaño de partícula medio efectivo inferior a aproximadamente 2000 nm.

22. El procedimiento de la reivindicación 21, donde poner en contacto comprende molido, molido en húmedo, homogeneización, congelación, emulsión de matriz, precipitación o combinaciones de los mismos.


 

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