Formulaciones farmacéuticas que contienen ligandos de receptores de dopamina.

Una formulación farmacéutica sólida en dosificación por vía oral que comprende trans-1{4-[2-[4-(2,

3-diclorofenil)- piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3,3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un agente tamponante o un excipiente seleccionado de almidón pregelatinizado e hidrogenofosfato de calcio anhidro, y en la que la formulación comprende menos de aproximadamente el 1 % p/p de trans-4-[2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1- il]-etil]-ciclohexil-amina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Formulaciones farmacéuticas que contienen ligandos de receptores de dopamina Campo de la invención La presente invención se refiere a formulaciones de liberación inmediata estables y biodisponibles que comprenden ligandos de receptores de dopamina. También se describen procedimientos de tratamiento de diversos trastornos mediante la administración de las formulaciones.

Antecedentes de la invención Las composiciones o preparaciones para fármacos sólidos para administración vía oral tienen diversos perfiles de liberación, tales como un perfil de liberación inmediata al cual hacen referencia las directrices de la FDA ("Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms", publicado 8/1997, sección IV-A) , o un perfil de liberación prolongada al cual hacen referencia las directrices de la FDA ("Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations", Food and Drug Administration, CDER, septiembre 1997, página 17) . En las directrices de ensayo de disoluciones para perfiles de liberación inmediata, los materiales que se disuelven al menos el 80 % durante los primeros 30 a 60 minutos en disolución se consideran perfiles de liberación inmediata. Por tanto, las formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata permiten la liberación de la mayoría de o de todo el principio activo durante un corto periodo de tiempo, tal como 60 minutos o menos, y hacen posible la rápida absorción del fármaco.

Las ventajas adicionales de las formulaciones de liberación inmediata incluyen mayor flexibilidad en cuanto a la administración del fármaco permitiendo que el fármaco objetivo se administre bien como múltiples formulaciones de menor fuerza o bien como una formulación de mayor fuerza.

Las directrices de la agencia estadounidense del medicamento (Food and Drug Administration) (véase, por ejemplo, directrices Q3B de la ICH, revisión 2, julio de 2006) proporcionan límites respecto a la cantidad de producto (s) de degradación que puede estar presente en las formulaciones farmacéuticas.

Dosis diaria máxima Umbral de productos de degradación

< 10 mg 1, 0 % o 50 μg TDI, el menor valor de ambos

10 mg -100 mg 0, 5 % o 200 μg TDI, el menor valor de ambos

> 100 mg -2 g 0, 2 % o 3 mg TDI, el menor valor de ambos

TDI: Ingesta diaria total

Si la cantidad de productos de degradación supera los umbrales anteriores, pueden ser necesarios estudios de seguridad y toxicidad adicionales según las directrices. Para evitar la necesidad de ensayos adicionales, es importante, por tanto, desarrollar formas farmacéuticas que sean estables durante periodos de tiempo prolongados y que contengan cantidades de producto (s) de degradación dentro de los límites especificados en las directrices de la FDA.

Hay necesidad de formas farmacéuticas estables que contengan estos compuestos que cumplan las directrices de la FDA en cuanto a productos de degradación. Los solicitantes han desarrollado ahora formulaciones de liberación inmediata biodisponibles y estables que contienen derivados de (tio) -carbamoil-ciclohexano. Estas formulaciones se desvelan en el presente documento.

Sumario de la invención En una realización, la presente invención se refiere a cariprazina (trans-1{4-[2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil]ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea) y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, por ejemplo, clorhidrato de cariprazina, que se pueden formular como formas farmacéuticas sólida para administración vía oral de liberación inmediata en las cuales las formas farmacéuticas tienen perfiles de estabilidad ventajosos y en las que las formas farmacéuticas, preferiblemente, liberan el fármaco rápido y están biodisponibles.

En otra realización, se describen formulaciones sólidas para administración vía oral estables y biodisponibles que comprenden cariprazina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma en las cuales la cantidad de producto de degradación de la hidrólisis es inferior a aproximadamente el 1 % p/p.

En otra realización adicional, se describen formulaciones sólidas para administración vía oral estables y biodisponibles que comprenden clorhidrato de cariprazina en las cuales la cantidad de producto de degradación de la hidrólisis es inferior a aproximadamente el 1 % p/p.

En realizaciones adicionales, se describen formulaciones sólidas para administración vía oral que contienen de aproximadamente 0, 05 mg a aproximadamente 15 mg de cariprazina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma en las cuales la administración de una única dosis de la formulación proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende (i) una Cmax media inferior a aproximadamente 26, 3 ng/ml, (ii) una AUC0-∞ media superior a aproximadamente 10 ng·h/ml y (iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 o más horas.

En otra realización más, se describe una formulación farmacéutica oral sólida que comprende:

(a) entre aproximadamente el 0, 5 % y aproximadamente el 15 % de clorhidrato de trans-1{4-[2-[4- (2, 3diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea,

(b) entre aproximadamente el 0, 1 % y aproximadamente el 20 % de carbonato de sodio,

(c) entre el 0 % y aproximadamente el 10 % de talco,

(d) entre el 0 % y aproximadamente el 5 % de dióxido de silicio coloidal,

(e) entre el 0 % y aproximadamente el 15 % de glicolato de almidón de sodio,

(f) entre aproximadamente el 5 % y aproximadamente el 95 % de celulosa microcristalina, y

(g) entre aproximadamente el 0, 1 % y aproximadamente el 3 % de estearato de magnesio.

En realizaciones adicionales, se describen formulaciones sólidas para administración vía oral que comprenden clorhidrato de cariprazina en las cuales la formulación libera una tasa de principio activo superior a aproximadamente el 80 % dentro de aproximadamente los primeros 60 minutos tras la administración de la formulación a un paciente que lo necesite.

En otras realizaciones adicionales, se describen procedimientos de tratamiento de dolencias que requieren la modulación de un receptor de dopamina que comprenden la administración a un paciente que lo necesite de una cantidad eficaz de una formulación sólida para administración vía oral que comprende cariprazina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, en las cuales la cantidad de producto de degradación de la hidrólisis es inferior a aproximadamente el 1 % p/p.

Descripción detallada de la invención Una realización de la presente invención comprende trans-1{4-[2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}3, 3-dimetil-urea o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un agente tamponante o excipiente seleccionado de almidón pregelatinizado e hidrogenofosfato de calcio anhidro, en la que la formulación sólida para administración vía oral comprende menos de aproximadamente el 1 % p/p de trans-4-[2-[4- (2, 3-diclorofenil) piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La publicación de patente estadounidense nº 2006/0229297 desvela derivados de (tio) -carbamoil-ciclohexano como antagonistas de los receptores D3/D2 de dopamina. Se desvelan compuestos representados por la fórmula estructural (I) :

NN

() n NH R1

Cl Cl

N

X

R2 (I) en la que R1 y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo o aroílo,

o R1 y R2 forman un anillo heterocíclico con el átomo de nitrógeno adyacente; X es O o S; n es 1 o 2; y/o isómeros geométricos y/o estereoisómeros y/o diastereómeros y/o sales y/o hidratos y/o solvatos del mismo.

Los compuestos de fórmula (I) son antagonistas de los receptores D3/D2 de dopamina muy potentes y activos vía oral, que se unen con significativamente mayor potencia a los receptores D3 que a los D2. Se ha descubierto que los compuestos de fórmula (I) son hidrolíticamente inestables. Por ejemplo, en el clorhidrato de trans-1{4-[2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea (clorhidrato de cariprazina) se

produce una ruptura hidrolítica del enlace amida para formar trans-4-[2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil]ciclohexil-amina diclorhidrato (De-BOC) . Los solicitantes han descubierto que, en los compuestos de fórmula (I) , se produce una degradación hidrolítica cuando se formulan con excipientes comúnmente usados (por ejemplo, celulosa microcristalina que contenga un 5 % de agua) . La formación de un producto de degradación tal como el De-BOC en una formulación farmacéutica es perjudicial para su actividad. Además, si la cantidad de producto... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica sólida en dosificación por vía oral que comprende trans-1{4-[2-[4- (2, 3-diclorofenil) piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un agente tamponante o un excipiente seleccionado de almidón pregelatinizado e hidrogenofosfato de calcio anhidro, y en la que la formulación comprende menos de aproximadamente el 1 % p/p de trans-4-[2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1il]-etil]-ciclohexil-amina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

2. La formulación de la reivindicación 1, que comprende de aproximadamente 0, 5 a aproximadamente 15 mg de trans-1{4-[2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que la formulación proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende:

(i) una Cmax media inferior a aproximadamente 26, 3 ng/ml,

(ii) un AUC0-∞ media superior a aproximadamente 10 ng·h/ml y

(iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 o más horas.

3. La formulación de la reivindicación 2, en la que la formulación comprende aproximadamente 0, 5 mg de trans-1{4[2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende:

(i) una Cmax media inferior a aproximadamente 0, 9 ng/ml,

(ii) un AUC0-∞ media superior a aproximadamente 10 ng·h/ml y

(iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 o más horas.

4. La formulación de la reivindicación 2, en la que la formulación comprende aproximadamente 1 mg de trans-1{4-[2[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende:

(i) una Cmax media inferior a aproximadamente 1, 8 ng/ml,

(ii) un AUC0-∞ media superior a aproximadamente 20 ng·h/ml y

(iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 o más horas.

5. La formulación de la reivindicación 2, en la que la formulación comprende aproximadamente 1, 5 mg de trans-1{4[2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende:

(i) una Cmax media inferior a aproximadamente 2, 7 ng/ml,

(ii) un AUC0-∞ media superior a aproximadamente 30 ng·h/ml y

(iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 o más horas.

6. La formulación de la reivindicación 2, en la que la formulación comprende aproximadamente 2 mg de trans-1{4-[2[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende:

(i) una Cmax media inferior a aproximadamente 3, 5 ng/ml,

(ii) un AUC0-∞ media superior a aproximadamente 40 ng·h/ml y

(iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 o más horas.

7. La formulación de la reivindicación 2, en la que la formulación comprende aproximadamente 2, 5 mg de trans-1{4[2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende:

(i) una Cmax media inferior a aproximadamente 4, 4 ng/ml,

(ii) un AUC0-∞ media superior a aproximadamente 50 ng·h/ml y

(iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 o más horas.

8. La formulación de la reivindicación 2, en la que la formulación comprende aproximadamente 3 mg de trans-1{4-[2[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende:

(i) una Cmax media inferior a aproximadamente 5, 3 ng/ml,

(ii) un AUC0-∞ media superior a aproximadamente 60 ng·h/ml y

(iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 o más horas.

9. La formulación de la reivindicación 2, en la que la formulación comprende aproximadamente 6 mg de trans-1{4-[2[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende:

(i) una Cmax media inferior a aproximadamente 10, 5 ng/ml,

(ii) un AUC0-∞ media superior a aproximadamente 120 ng·h/ml y

(iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 o más horas.

10. La formulación de la reivindicación 2, en la que la formulación comprende aproximadamente 9 mg de trans-1{4[2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende:

(i) una Cmax media inferior a aproximadamente 15, 8 ng/ml,

(ii) un AUC0-∞ media superior a aproximadamente 180 ng·h/ml y

(iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 o más horas.

11. La formulación de la reivindicación 2, en la que la formulación comprende aproximadamente 12, 5 mg de trans1{4-[2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y proporciona un perfil en plasma in vivo que comprende:

(i) una Cmax media inferior a aproximadamente 21, 9 ng/ml,

(ii) un AUC0-∞ media superior a aproximadamente 250 ng·h/ml y

(iii) un Tmax medio de aproximadamente 3 o más horas.

12. La formulación según cualquiera de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la formulación comprende clorhidrato de trans-1{4-[2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea.

13. La formulación según cualquiera de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que comprende:

(a) entre aproximadamente el 0, 5 % y aproximadamente el 15 % de clorhidrato de trans-1{4-[2-[4- (2, 3diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea,

(b) entre aproximadamente el 0, 1 % y aproximadamente el 20 % de carbonato de sodio,

(c) entre el 0 % y aproximadamente el 10 % de talco,

(d) entre el 0 % y aproximadamente el 5 % de dióxido de silicio coloidal,

(e) entre el 0 % y aproximadamente el 15 % de glicolato de almidón de sodio,

(f) entre aproximadamente el 5 % y aproximadamente el 95 % de celulosa microcristalina y

(g) entre aproximadamente el 0, 1 % y aproximadamente el 3 % de estearato de magnesio.

14. La formulación según cualquiera de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la formulación libera trans1{4-[2-[4- (2, 3-diclorofenil) -piperazin-1-il]-etil]-ciclohexil}-3, 3-dimetil-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a una tasa superior a aproximadamente el 80 % dentro de aproximadamente los primeros 60 minutos tras la administración de la formulación a un paciente que lo necesite.

15. La formulación según cualquiera de la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para su uso en un procedimiento de tratamiento de esquizofrenia, trastorno bipolar o manía aguda.