Formulaciones farmacéuticas de doble capa que contienen agonistas y antagonistas opioides.

Formulaciones de liberación inmediata en forma de comprimidos de doble capa que contienen un agonista opioide y un antagonista opioide

, en las que dichos principios activos se mantienen separados entre sí, cada uno de ellos en una de dichas dos capas y en los que la cantidad de antagonista opioide es 500-4000 veces inferior a la del agonista opioide.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/054463.

Solicitante: MOLTENI L. E C. DEI FRATELLI ALITTI SOCIETA' DI ESERCIZIO S.P.A.

Inventor/es: ANGELI, ROBERTO, RAFFAELI,WILLIAM, RIGAMONTI,MARIA ADELE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/485 (Derivados del morfinano, p. ej. morfina, codeína)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/20 (Píldoras, pastillas o comprimidos)

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Fragmento de la descripción:

Formulaciones farmacéuticas de doble capa que contienen agonistas y antagonistas opioides Campo de la invención [0001] La presente invención se refiere a comprimidos orales sólidos de liberación inmediata que contienen un agonista opioide y un antagonista opioide, y en particular a formulaciones en las que dichos principios activos están contenidos cada uno en dos capas separadas.

Estado de la técnica

Es de conocimiento general que los fármacos a base de opioides se usan de forma generalizada para controlar síndromes dolorosos, en particular cuando el dolor no se puede controlar con tratamientos menos potentes (como en el caso de dolor postoperatorio o dolor crónico oncológico y no oncológico) .

Por otra parte, la bibliografía documenta de forma amplia los numerosos e incluso graves efectos secundarios relacionados con el uso de estos fármacos, por ejemplo, somnolencia, náuseas, vómitos, estreñimiento, confusión, prurito, dolor de cabeza, retención urinaria, reacciones disfóricas, depresión respiratoria y mioclono. Estos efectos secundarios influyen en el tratamiento con opioides, a veces induciendo incluso a su suspensión debido a una mala tolerabilidad, o afectando negativamente a la calidad de vida del paciente, en particular cuando son necesarios tratamientos a largo plazo. Como consecuencia, dada la importancia del uso de opioides para controlar el dolor, obviamente se han realizado estudios exhaustivos en un esfuerzo por superar los inconvenientes anteriormente mencionados.

Por ejemplo, se ha considerado el uso de un antiemético tal como metoclopramida para combatir las náuseas y vómitos.

Como alternativa, se ha considerado la administración de antagonistas opioides simultáneamente con agonistas opioides, por ejemplo, en el documento USP 5580876 o WO 96/02251. La solicitud de patente italiana MI2001A000907 informa acerca del uso de dosis muy bajas de naltrexona en pacientes tratados con opioides para atenuar efectos secundarios no deseados.

Los documentos DE 4325465 A1, WO 2004/037260 A1 y WO 03/013538 A1 desvelan composiciones farmacéuticas que comprenden un comprimido de doble capa en los que una capa incluye un agonista opioide y una segunda capa comprende un antagonista opioide.

El documento WO 97/33566 A2 se refiere a una composición farmacéutica que comprende un comprimido bicapa en el que una capa incluye un agonista opioide tal como hidrocodona y una segunda capa comprende un antagonista opioide y, en el que los principios activos se mantienen separados entre sí.

La solicitud de patente EP 1.935.421 describe una formulación de liberación controlada que contiene un agonista opioide y un antagonista opioide, mezclados juntos, y combinados con compuestos que modifican la liberación de los dos fármacos; la cantidad de antagonista en dichas formulaciones oscila entre 100 y 1000 veces 45 menos que la del agonista.

Por último, el documento WO 2005/107726 describe una composición que contiene agonistas y antagonistas opioides mezclados juntos para el tratamiento de dolor de espalda de origen artrítico.

En vista del estado de la técnica descrito anteriormente, es evidente que el problema de controlar farmacológicamente los efectos secundarios de los opioides, mientras obviamente se mantiene su eficacia analgésica, aún se ha de superar por completo y por tanto son necesarias diferentes formulaciones, capaces de abordar los inconvenientes que aún existen en las formulaciones conocidas en la actualidad, en las que un agonista opioide y un antagonista opioide se administran al paciente de forma simultánea.

Sumario de la invención [0011] Se describen formulaciones orales sólidas de liberación inmediata que se encuentran en forma de comprimidos que contienen un agonista opioide y un antagonista opioide, en las que los dos principios activos se mantienen en capas separadas.

Descripción detallada de la invención [0012] La presente invención permite la administración a pacientes de formulaciones que contienen un agonista y 65 un antagonista opioides capaces de minimizar los efectos secundarios relacionados con la administración de opioides. El objeto de la presente invención por tanto son formulaciones farmacéuticas para la administración por vía

oral en forma de comprimidos que comprenden como principios activos tanto un agonista opioide como un antagonista opioide, en las que dichos principios activos están contenidos en dos capas separadas.

El hecho de que los dos principios activos se encuentren en dos capas separadas dentro de la misma 5 formulación farmacéutica sorprendentemente ha demostrado ser capaz de resolver el problema de los efectos secundarios debido al uso de opioides.

La administración simultánea de los dos principios activos (con el antagonista en una dosificación mínima) sorprendentemente da lugar a una absorción más rápida del antagonista, que va a bloquear los receptores excitatorios responsables del comienzo de los efectos secundarios del agonista opioide antes de que se pueda unir a los receptores inhibitorios y así ejerce su efecto de supresión del dolor.

De acuerdo con la invención, el término agonistas opioides se usa para indicar un grupo de sustancias que exhiben las propiedades del opio, o propiedades similares a la morfina. Los opioides son sustancias opiáceas que se encuentran en el opio y en sus derivados semisintéticos. Posibles ejemplos de agonistas opioides de acuerdo con la invención incluyen: oxicodona, hidromorfona, morfina, codeína, buprenorfina, fentanilo, metadona.

El término antagonistas opioides se usa para indicar sustancias que ocupan los receptores opioides sin activarlos y que son capaces de debilitar la respuesta de los receptores agonistas opioides.

Posibles ejemplos de antagonistas opioides de acuerdo con la invención incluyen: naltrexona, naloxona.

De acuerdo con una realización preferida de la invención, la cantidad de antagonista opioide incluida en una formulación se encuentra en el intervalo de 500 a 4000 veces menos que la cantidad del agonista opioide.

En particular, de acuerdo con una realización preferida de la invención, una formulación contiene 0, 005 mg de antagonista opioide y una cantidad de agonista en el intervalo de 2, 5-20, 0 mg.

Ambas capas que contienen los dos principios activos comprenden una mezcla que contiene los excipientes habituales usados en el sector farmacológico, tales como diluyentes (por ejemplo, lactosa) , agentes antiapelmazantes (por ejemplo, almidón de maíz, croscarmelosa sódica) , modificadores de liberación (por ejemplo, Cutina® HR, Macrogol 6000) , agentes de deslizamiento (por ejemplo, sílice coloidal) , lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio) , y también se puede añadir cualquier agente colorante permitido en aplicaciones farmacéuticas.

Las características ventajosas de las formulaciones de acuerdo con la invención se han mejorado adicionalmente al seleccionar excipientes específicos entre las numerosas opciones disponibles usadas de forma rutinaria en formulaciones orales sólidas.

Para la preparación de la capa que contiene el agonista opioide se prefieren los siguientes: lactosa SD, almidón de maíz pregelatinizado, pigmento, Macrogol 6000, Cutina® HR, y opcionalmente también sílice coloidal y estearato de magnesio.

Más preferentemente, los componentes anteriormente mencionados están contenidos en los siguientes 45 porcentajes en peso, calculados sobre el peso total de los componentes de la capa en cuestión: lactosa SD 40-60 %, almidón de maíz pregelatinizado 10-20 %, pigmento 0, 5-2 %, Macrogol 6000 10-20 %, Cutina® HR 5-20 %, sílice coloidal 0-2 %, estearato de magnesio 0-2 %. Se prefieren los siguientes... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Formulaciones de liberación inmediata en forma de comprimidos de doble capa que contienen un agonista opioide y un antagonista opioide, en las que dichos principios activos se mantienen separados entre sí, cada uno de ellos en una de dichas dos capas y en los que la cantidad de antagonista opioide e.

50. 4000 veces inferior a la del agonista opioide.

2. Formulaciones de acuerdo con la reivindicación 1 en las que dichos agonistas opioides se seleccionan entre:

oxicodona, hidromorfona, morfina, codeína, buprenorfina, metadona. 10

3. Formulaciones de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, en las que dichos antagonistas opioides se seleccionan entre: naltrexona y naloxona

4. Formulaciones de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, en las que la capa que contiene el agonista comprende:

lactosa SD, almidón de maíz pregelatinizado, pigmento, Macrogol 6000, Cutina® HR, sílice coloidal y estearato de magnesio.

5. Formulaciones de acuerdo con la reivindicación 4, en las que dichos componentes de la capa que contiene el agonista opioide están presentes en los siguientes porcentajes en peso, calculados sobre el peso total de los componentes de la capa anteriormente mencionada: lactosa S.

4. 60 %, almidón de maíz pregelatinizado 10-20 %, pigmento 0, 5-2 %, Macrogol 6000 10-20 %, Cutina® HR 5-20 %, sílice coloidal 0-2 %, estearato de magnesio 0-2 %.

6. Formulaciones de acuerdo con la reivindicación 1-5, en las que la capa que contiene el antagonista opioide comprende: lactosa Granulac 200, almidón de maíz, croscarmelosa sódica, polivinilpirrolidona K30, sílice coloidal y 25 estearato de magnesio.

7. Formulaciones de acuerdo con la reivindicación 6, en las que dichos componentes de la capa que contiene el antagonista opioide están presentes en los siguientes porcentajes en peso, calculados sobre el peso total de los componentes de la capa anteriormente mencionada: lactosa Granulac 20.

3. 80 %, almidón de maíz 5-10 %, croscarmelosa sódica 5-10 %, polivinilpirrolidona K30 2-5 %, sílice coloidal anhidra 0-2 %, estearato de magnesio 02 %.

8. Formulaciones de acuerdo con las reivindicaciones 1-7, en las que los comprimidos están recubiertos con película. 35

9. Formulaciones de acuerdo con las reivindicaciones 1-8 que consisten en:

(a) Capa que contiene el antagonista opioide Componentes Cantidad (mg) HCl de oxicodona 2, 5 Lactosa SD 105, 0 almidón de maíz pregelatinizado 32, 0 Mezcla PB 24837 de pigmento rosa 1, 50 Macrogol 6000 28, 0 Cutina® HR 21, 75 sílice coloidal 1, 0 estearato de magnesio 0, 75 capa total 192, 5 Capa que contiene el antagonista opioide Componentes Cantidad (mg) HCl de naltrexona 0, 005 Lactosa Granulac 200 64, 0 almidón de maíz 7, 0 croscarmelosa sódica 5, 49 polivinilpirrolidona K30 2, 5 sílice coloidal anhidra 0, 5 estearato de magnesio 0, 5 capa total 80, 0 recubrimiento HPMC Methocel E5 4, 5 citrato de trietilo 0, 5 recubrimiento total 5, 0

(b)

Componentes Cantidad (mg)

Capa que contiene el agonista opioide

HCl de oxicodona 5, 0

Lactosa SD 105, 0

almidón de maíz pregelatinizado, 32, 0

Mezcla PB 24837 de pigmento rosa 1, 50

Macrogol 6000 28, 0

Cutina® HR 21, 75

sílice coloidal 1, 0

estearato de magnesio 0, 75

capa total 195, 0

Capa que contiene el antagonista opioide

Componentes Cantidad (mg)

HCl de naltrexona 0, 005

Lactosa Granulac 200 64, 0

almidón de maíz 7, 0

croscarmelosa sódica 5, 49

polivinilpirrolidona K30 2, 5

sílice coloidal anhidra 0, 5

estearato de magnesio 0, 5

capa total 80, 0

recubrimiento

HPMC Methocel E5 4, 5

citrato de trietilo 0, 5

recubrimiento total 5, 0

(c)

Capa que contiene el agonista opioide

Componentes Cantidad (mg)

HCl de oxicodona 10, 0

Lactosa SD 105, 0

almidón de maíz pregelatinizado 32, 0

Mezcla PB 24837 de pigmento rosa 1, 50

Macrogol 6000 28, 0

Cutina® HR 21, 75

sílice coloidal 1, 0

estearato de magnesio 0, 75

capa total 200, 0

Capa que contiene el antagonista opioide

Componentes Cantidad (mg)

HCl de naltrexona 0, 005

Lactosa Granulac 200 64, 0

almidón de maíz 7, 0

croscarmelosa sódica 5, 49

polivinilpirrolidona K30 2, 5

sílice coloidal anhidra 0, 5

estearato de magnesio 0, 5

capa total 80, 0

recubrimiento

HPMC Methocel E5 4, 5

citrato de trietilo 0, 5

recubrimiento total 5, 0

(d)

Capa que contiene el agonista opioide

Componentes Cantidad (mg)

HCl de oxicodona 20, 0

Lactosa SD 105, 0

almidón de maíz pregelatinizado 32, 0

Mezcla PB 24837 de pigmento rosa 1, 50

Macrogol 6000 28, 0

Cutina® HR 21, 75

sílice coloidal 1, 0

estearato de magnesio 0, 75

capa total 210, 0

Capa que contiene el antagonista opioide

Componentes Cantidad (mg)

HCl de naltrexona 0, 005

Lactosa Granulac 200 64, 0

almidón de maíz 7, 0

croscarmelosa sódica 5, 49

polivinilpirrolidona K30 2, 5

sílice coloidal anhidra 0, 5

estearato de magnesio 0, 5

capa total 80, 0

Recubrimiento

HPMC Methocel E5 4, 5

citrato de trietilo 0, 5

recubrimiento total 5, 0