Formulaciones farmacéuticas que contienen metilnaltrexona.

Una preparación farmacéutica que comprende una solución de metilnaltrexona o una sal de esta,

en donde la preparación comprende un pH por debajo de 4.25.

Formulaciones farmacéuticas que contienen metilnaltrexona Campo de la invención

Esta invención se relaciona con preparaciones farmacéuticas de metilnaltrexona, formulación de metilnaltrexonas, estuches de metilnaltrexona, métodos de preparar las mismas.

Antecedentes de la invención

Los derivados antagonistas opioides con amina cuaternaria han mostrado tener utilidad en un número de contextos. Ellos son considerados para actuar sólo periféricamente, y, por lo tanto, encuentran utilidad particular en reducir los efectos secundarios de los opiodes sin reducir el efecto analgésico de los opiodes. Tales efectos secundarios incluyen náuseas, emesis, disforia, prurito, retención urinaria, hipomotilidad intestinal, estreñimiento, hipomotilidad gástrica, vaciamiento gástrico demorado e inmunosupresión. La utilidad de éstos antagonistas opioides que actúan periféricamente no está limitada a reducir los efectos secundarios que surgen a partir del tratamiento analgésico con opioides. En su lugar, éstos derivados además tienen utilidad en circunstancias donde los opioides endógenos solos (ó en conjunto con un tratamiento con opioides exógenos) causan condiciones indeseables tales como íleo y otras tales condiciones que incluyen, pero sin limitarse a, aquellos mencionados anteriormente.

La metilnaltrexona es un derivado antagonista opioide con amina cuaternaria, descubierta en la mitad de los años '70. La metilnaltrexona y algunos de sus usos se describen en las patentes de Estados Unidos 4,176,186, 4,719,215, 4,861,781,5,102,887, 5,972,954, y 6,274,591. Las formulaciones estables de metilnaltrexona, sin embargo, no han existido hasta ahora. Aparentemente se asumió que la metilnaltrexona tenía una estructura inherentemente estable. La estabilidad de una composición farmacéutica en solución, no obstante, no es necesariamente predecible tanto sobre el tiempo cuando es almacenada a temperatura ambiente o cuando es esterilizada en autoclave.

Naloxona es un antagonista opioide que actúa tanto central como periféricamente. Esta difiere estructuralmente de la metilnaltrexona y se esperaría que tenga una estabilidad diferente en solución. Una formulación de naloxona presumiblemente estable se describe en la patente de los Estados Unidos núm. 5,866,154.

Sorprendentemente se ha descubierto que la metilnaltrexona es inusualmente inestable. Se ha descubierto además que la metilnaltrexona tiene ciertos productos de degradación diferentes de los de la naloxona. Se ha descubierto además que se requieren ciertos parámetros y condiciones críticos para las formulaciones estables de la metilnaltrexona.

Breve descripción de la invención

La presente invención proporciona una preparación farmacéutica que comprende una solución de metilnaltrexona o sal de esta, en donde la preparación comprende un pH por debajo de 4.25.

En un aspecto, la invención proporciona una composición o preparación que es una solución de metilnaltrexona o una sal de esta, en donde la preparación después de esterilizarse en autoclave tiene una concentración de los productos de degradación de la metilnaltrexona que no excede el 2% de la metilnaltrexona o sal de esta en la preparación. Preferentemente, la concentración de tales productos de degradación no excede.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, o incluso 0.125% de la metilnaltrexona o sal de esta en la preparación. La composición o preparación puede contener uno de, cualquier combinación de, o todos de un agente quelante, un agente tampón, un antioxidante, un agente crioprotector, un agente de ¡sotonicidad y un opioide. El agente quelante preferido es edetato disódico o un derivado de este. El edetato disódico preferentemente está a una concentración en el intervalo de entre 0.001 y 100 mg/ml, con mayor preferencia 0.05 a 25.0 mg/ml, y aún con mayor preferencia, 0.1 a 2.5 mg/ml. Un agente tampón preferido es el tampón de citrato. El tampón de citrato típicamente está en una concentración en el intervalo de 0.001 a 100.0 mM, preferentemente de 0.1 a 10 mM, y con mayor preferencia, 0.1 a 5.0 mM. Un agente crioprotector preferido es manitol.

La composición o preparación tiene un pH que no excede 4.25. Con mayor preferencia, el pH está en el intervalo de 2.0 a 4.0, 3.0 a 4.0, con la máxima preferencia, de 3.0 a 3.5.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona una composición o preparación, que incluye una solución de metilnaltrexona o una sal de esta, en donde la preparación después del almacenamiento a aproximadamente la temperatura ambiente por seis meses tiene una concentración de los productos de degradación de la metilnaltrexona que no excede el 2% de la metilnaltrexona en la preparación. La concentración de los productos de degradación de la metilnaltrexona preferentemente no excede el 1.5%, 1.0%, 0.5%, 0.25%, e incluso 0.125% de la metilnaltrexona en la preparación. La composición o preparación puede contener uno de, cualquier combinación de, o todos de un agente

quelante, un agente tampón, un antioxidante, un agente crioprotector, un agente de isotonicidad y un opioide. Las concentraciones y el agente quelante preferidos son como los descritos anteriormente. Las concentraciones y el agente tampón preferidos son como los descritos anteriormente. La composición o preparación tiene un pH que no excede 4.25. Los intervalos y pH preferidos son como los descritos anteriormente.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona una composición o preparación estable. La composición o preparación es una solución de metilnaltrexona o una sal de esta en donde el pH está por debajo de 4.25. Preferentemente, el pH está entre 2.75 y 4.25, con mayor preferencia, entre 3.0 y 4.0, con la máxima preferencia, entre 3.0 y 3.5. De acuerdo con procedimientos convencionales, el pH puede ajustarse con un ácido. Los ejemplos de ácidos útiles para este propósito incluyen ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, y ácido fosfórico. La composición o preparación estable puede incluir además cualquiera de, cualquier combinación de, o todos de un agente quelante, un agente tampón, un agente de isotonicidad, un antioxidante, un agente criogénico, y un opioide.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona una composición o preparación estable. La composición o preparación es una solución de metilnaltrexona o sal de esta, en donde la solución comprende además un agente quelante en una cantidad suficiente para inhibir la degradación de la metilnaltrexona o sal de esta, de manera que la cantidad es tal que la composición o preparación después de esterilizarse en autoclave tiene una concentración de los productos de degradación de la metilnaltrexona que no excede el 0.5%, 0.25% o incluso 0.125% de la metilnaltrexona o sal de esta en la composición o preparación. La composición o preparación puede incluir además cualquiera de, cualquier combinación de, o todos de un agente tampón, un agente de isotonicidad, un antioxidante y un opioide. Los agentes quelantes, agentes tampón y pH preferidos son como los descritos anteriormente.

De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona una composición o preparación. La composición o preparación es una solución de metilnaltrexona o sal de esta en al menos un agente inhibidor de la degradación de la metilnaltrexona. El agente puede ser cualquiera de, cualquier combinación de, o todos de un agente quelante, un agente tampón, y un antioxidante, siempre que la solución tenga un pH en el intervalo de 2.0 a 6.0. El agente inhibidor de la degradación está presente en una cantidad suficiente para hacer estable la composición o preparación, en donde la composición o preparación se procesa bajo al menos una técnica de esterilización, y en donde la composición o preparación está sustancialmente libre de los productos de degradación de la metilnaltrexona. La composición o preparación puede ser estable para el almacenamiento por al menos seis meses, al menos doce meses, o al menos veinticuatro meses, a aproximadamente la temperatura ambiente. Preferentemente, la composición o preparación es estable después de esterilizarse en autoclave. La composición o preparación puede incluir además uno o ambos de un agente de isotonicidad y un opioide. Preferentemente, el pH de la solución está entre 2.75 y 4.25, con mayor preferencia, entre 3.0 y 4.0, con la máxima preferencia, entre 3.0 y 3.5.

En cualquiera de los aspectos anteriores de la invención, la composición o preparación puede ser una composición farmacéutica.

En cualquiera de los aspectos anteriores de la invención, la metilnaltrexona puede estar presente en una cantidad terapéuticamente efectiva. En algunas modalidades,... [Seguir leyendo]

1. Una preparación farmacéutica que comprende una solución de metilnaltrexona o una sal de esta, en donde la preparación comprende un pH por debajo de 4.25.

2. La preparación farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el pH está en el intervalo de 2.0 a 4.0.

3. La preparación farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el pH está en el intervalo de 3.0 a 4.0.

4. La preparación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la concentración de metilnaltrexona

o sal de esta está en el intervalo de 0.01 a 100 mg/ml.

5. La preparación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la solución se proporciona en un frasco con un septo o una jeringa.

6. La preparación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que además comprende un conservante.

7. La preparación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, que además comprende un agente de isotonicidad.

8. La preparación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la preparación es adecuada para la administración parenteral.

9. La preparación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para usar en el tratamiento de un efecto secundario asociado con el tratamiento con opioides cuando se administran a un sujeto humano.

10. La preparación farmacéutica de la reivindicación 9, en donde el efecto secundario es estreñimiento.