FORMULACIONES FARMACÉUTICAS QUE CONTIENEN IRBESARTÁN.

Una composición farmacéutica que comprende irbesartán, caracterizada porque incluye maltosa

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E07380332.

Solicitante: LABORATORIOS LESVI, S.L..

Nacionalidad solicitante: España.

Provincia: BARCELONA.

Inventor/es: DIEZ MARTIN,IGNACIO, UBEDA PEREZ,CARMEN, GONZALEZ PEREZ,MARINO.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 28 de Noviembre de 2007.

Fecha Concesión Europea: 21 de Julio de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/415 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,2-Diazoles.
  • A61K9/20H4B

Clasificación PCT:

  • A61K31/415 A61K 31/00 […] › 1,2-Diazoles.
  • A61K9/20 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Píldoras, pastillas o comprimidos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.


Fragmento de la descripción:

CAMPO DE LA INVENCIÓN

5 La presente invención se refiere a nuevas composiciones y formulaciones farmacéuticas para la administración por vía oral de irbesartán, una de sus sales farmacéuticamente aceptables o sus polimorfos, combinados opcionalmente con un diurético, y a un procedimiento para la fabricación de dicha composición.

10 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Irbesartán es un compuesto farmacéuticamente activo antagonista de angiotensina II selectivo oral, útil para el tratamiento de la hipertensión y el fallo cardíaco. El nombre químico del irbesartán es 2-n-butil-4-espirociclopentano-1-[((2'tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-2-imidazolin-5-ona, con el número de registro CAS 138402-11-6 y la fórmula estructural I.

**(Ver fórmula)**

I

La síntesis de irbesartán se describe en los documentos EP0454511B1, EP0708103B1 y EP1853591, entre otras patentes y 20 solicitudes de patente.

Irbesartán se comercializa en solitario como Aprovel en

cantidades de 75, 150 y 300 mg o como Coaprovel en combinación con hidroclorotiazida (HCTZ, con la fórmula estructural II), en cantidades de 150/12,5 mg y 300/25 mg:

H

N H2N

Cl

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

NH

**(Ver fórmula)**

S

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

S

O

O O

**(Ver fórmula)**

O

25 II En el documento EP0708103 se describen dos formas polimórficas de irbesartán, las formas polimórficas A y B. En la técnica se describen diferentes formulaciones de irbesartán.

El documento EP0747050A describe formulaciones farmacéuticas que contienen el 20-70% de irbesartán y un poloxámero como tensioactivo para mejorar la disolución. Se prepararon gránulos de irbesartán, diluyente, aglutinante, disgregante y tensioactivo por medio del proceso de granulación húmeda usando agua.

El documento EP1089994A describe composiciones farmacéuticas que contienen irbesartán en un hábito cristalino específico preparado según el documento EP0747050.

El documento EP1750862A describe composiciones farmacéuticas que contienen más del 70% de irbesartán y un tensioactivo. El irbesartán se granula con una disolución del aglutinante y se granula adicionalmente con más aglutinante y el tensioactivo.

El documento EP1806130A describe formulaciones de irbesartán•HCl sin tensioactivos que contienen un disgregante y un alcohol de azúcar como diluyente, el irbesartán se granula con muchos ingredientes, incluyendo manitol, usando alcohol al 96%.

El documento EP1670461 describe formulaciones de irbesartán que contienen un poloxámero (tensioactivo). El irbesartán se granula con el tensioactivo usando alcohol al 96%.

El documento EP1275391 describe composiciones farmacéuticas de irbesartán y un diurético. El irbesartán y el diurético se granulan con parte del diluyente, parte del disgregante y el aglutinante usando un proceso de granulación húmeda con agua.

El documento WO2007099555 describe formulaciones de irbesartán con lactosa y sin tensioactivos.

Como se expone en el documento EP0747050B1, el irbesartán muestra ciertas propiedades físicas que suponen un reto para la preparación de una formulación adecuada que contenga la cantidad requerida del fármaco (75-300 mg) en un comprimido pequeño fácil de tragar. El irbesartán es un material esponjoso de baja densidad y, por tanto, es difícil de manejar para preparar comprimidos reproducibles. A fin de obtener una buena biodisponibilidad se desea obtener comprimidos de irbesartán que se disgreguen totalmente en menos de 30 minutos.

Por todas estas razones, todavía existe en la técnica la necesidad de desarrollar composiciones farmacéuticas de pequeño tamaño que incorporen irbesartán y procedimientos adecuados para escala industrial para la preparación de dichas composiciones con

una estabilidad física mejorada que permita un tiempo de disgregación y propiedades de biodisponibilidad deseables. Además, se necesita que estas nuevas formulaciones permitan preparar estos comprimidos fácilmente y a escala industrial.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Sorprendentemente, los autores de la presente invención han encontrado que una composición que comprende irbesartán como ingrediente activo y maltosa como diluyente permite obtener formulaciones farmacéuticas orales homogéneas, tales como comprimidos, también con una buena fluidez. En particular, los mejores resultados se obtienen cuando el irbesartán se granula primeramente con un aglutinante y un disgregante y después se mezcla con maltosa y otros excipientes. El uso de maltosa mejora los resultados en comparación con los obtenidos con lactosa como diluyente, dado que las formulaciones con lactosa resultan en una mala fluidez y formulaciones no homogéneas y además a partir de éstas no fue posible preparar comprimidos.

Por consiguiente, en un primer aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende irbesartán, caracterizada porque incluye maltosa.

En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica oral que comprende la composición farmacéutica como se ha definido anteriormente.

En una realización particular, la formulación farmacéutica oral comprende:

a. gránulos que comprenden irbesartán, un aglutinante y un disgregante; y

b. una mezcla de maltosa, un disgregante, un deslizante, un lubricante y, opcionalmente, un diluyente adicional.

En otra realización particular la formulación farmacéutica comprende además un diurético dentro de los gránulos y/o fuera de los gránulos.

Un tercer aspecto de la presente invención es un procedimiento para preparar una formulación farmacéutica oral como se ha definido anteriormente, con mayor preferencia un comprimido, que comprende el mezclado y la granulación del irbesartán, el disgregante y, opcionalmente, el aglutinante con agua o una disolución acuosa del aglutinante para obtener los

gránulos.

En una realización particular el proceso comprende además: a) el mezclado de los gránulos obtenidos previamente con la maltosa, el deslizante, el disgregante y, opcionalmente, el diluyente adicional y el diurético; b) el mezclado de la mezcla obtenida en la etapa a) con el lubricante; c) la compresión de la mezcla resultante obtenida en la etapa b) para preparar un comprimido; y d) opcionalmente, el recubrimiento del comprimido.

En otra realización particular el proceso comprende además el mezclado y la granulación con el diurético. En este caso el proceso comprende además: a) el mezclado de los gránulos obtenidos previamente con la maltosa, el deslizante, el disgregante y, opcionalmente, el diluyente adicional; b) el mezclado de la mezcla obtenida en la etapa a) con el lubricante; c) la compresión de la mezcla resultante obtenida en la etapa b) para preparar un comprimido; y d) opcionalmente, el recubrimiento del comprimido.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

En la presente invención la maltosa se considera como se define en el formulario nacional de los EEUU n° 25.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende irbesartán como ingrediente activo y maltosa como diluyente. Esta composición permite obtener composiciones farmacéuticas orales, preferentemente comprimidos.

En una realización particular de la invención, la formulación farmacéutica oral se caracteriza porque comprende:

a) gránulos que comprenden irbesartán, un aglutinante y un disgregante;

b) una mezcla de maltosa, un disgregante, un deslizante, un lubricante y, opcionalmente, un diluyente adicional.

En una realización particular, la formulación farmacéutica comprende además un diurético dentro de los gránulos y/o fuera de los gránulos.

Con mayor preferencia, los gránulos comprenden del 67 al 97,5% en peso de irbesartán; del 2 al 12% en peso de un aglutinante; del 0,5 al 6% en peso de un disgregante; y del 0 al 15% en peso de un diurético, siendo dichos porcentajes respecto al peso total de los gránulos.

En otra realización preferida la formulación...

 


Reivindicaciones:

1. Una composición farmacéutica que comprende irbesartán, caracterizada porque incluye maltosa.

2. Una formulación farmacéutica oral que comprende una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 1.

3. La formulación según la reivindicación 2 que comprende:

a. gránulos que comprenden irbesartán, un aglutinante y un disgregante; y

b. una mezcla de maltosa, un disgregante, un deslizante, un lubricante y, opcionalmente, un diluyente adicional.

4. La formulación según la reivindicación 3 que comprende además un diurético dentro de los gránulos y/o fuera de los gránulos.

5. La formulación según las reivindicaciones 3 ó 4, en la que

los gránulos comprenden:

- 67-97,5% en peso de irbesartán;

- 2-12% en peso de un aglutinante;

- 0,5-6% en peso de un disgregante; y

- 0-15% de un diurético;

respecto al peso total de los gránulos.

6. La formulación según cualquiera de las reivindicaciones 3 a

5, caracterizada por la siguiente composición cuantitativa total:

- 20-87% en peso de irbesartán;

- 10-25% en peso de maltosa;

- 1-10% en peso de un aglutinante;

- 1-9% en peso de un disgregante;

- 0-15% en peso de un diluyente adicional;

- 0,1-3% en peso de un deslizante;

- 0,5-3% en peso de un lubricante;

- 0-15% en peso de un diurético;

respecto al peso total de la formulación.

7. La formulación según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en la que el diluyente adicional se selecciona entre uno o más de la lista compuesta por celulosa microcristalina, polvo de celulosa, hidrogenofosfato de calcio dihidratado, almidón, maltosa y un equivalente funcional, excluyendo lactosa monohidratada y lactosa anhidra; más particularmente el diluyente es celulosa microcristalina.

8. La formulación según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, en la que el aglutinante se selecciona entre uno o más de la lista compuesta por povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa LH-21, almidón y un equivalente funcional.

9. La formulación según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, en la que el disgregante se selecciona entre uno o más de la lista compuesta por croscarmelosa de sodio, crospovidona, carboximetil-celulosa de sodio, carboximetilalmidón de sodio y un equivalente funcional.

10. La formulación según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9 en la que el deslizante se selecciona entre uno o más de la lista compuesta por sílice coloidal anhidro, trisilicato de magnesio, talco y un equivalente funcional.

11. La formulación según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10, en la que el lubricante se selecciona entre uno o más de la lista compuesta por estearato de magnesio, ácido esteárico, dibehenato de glicerol, talco y un equivalente funcional.

12. La formulación según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 11, en la que el diurético es hidroclorotiazida.

13. La formulación según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 12, en la que el irbesartán es la forma polimórfica A de irbesartán.

14. La formulación según cualquiera de las reivindicaciones 3 a

13, en la que los gránulos comprenden parte de la maltosa o parte del diluyente adicional.

15. La formulación según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 14, que se halla en forma de comprimido.

16. La formulación según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 15, en la que dicha formulación además se recubre.

17. Un procedimiento para preparar una formulación farmacéutica oral como se define en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 16, que comprende el mezclado y la granulación del irbesartán, el disgregante y, opcionalmente, parte del aglutinante con agua o una disolución acuosa del aglutinante.

18. El procedimiento según la reivindicación 17, en el que el 010% en peso del aglutinante se mezcla con el irbesartán y el 90100% en peso del aglutinante se usa en la disolución acuosa de aglutinante.

19. El procedimiento según la reivindicación 18, en el que todo el aglutinante está presente en la disolución acuosa de aglutinante.

20. El procedimiento según las reivindicaciones 17 a 19, en el que el irbesartán se granula además con parte de la maltosa o parte del diluyente adicional.

21. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20 que comprende además:

a. el mezclado de los gránulos obtenidos como se define en cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20 con la maltosa, el deslizante, el disgregante y, opcionalmente, con el diluyente adicional y el diurético opcional;

b. el mezclado de la mezcla obtenida en la etapa a) con el lubricante;

c. la compresión de la mezcla resultante obtenida en la etapa b) para preparar un comprimido; y

d. opcionalmente, el recubrimiento del comprimido.

22. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 17

a 20 que comprende además el mezclado y la granulación con un 5 diurético.

23. El procedimiento según la reivindicación 22 que comprende además:

a. el mezclado de los gránulos obtenidos como se define en la reivindicación 22 con la maltosa, el deslizante, el disgregante y, opcionalmente, el diluyente adicional;

b. el mezclado de la mezcla obtenida en la etapa a) con el lubricante;

c. la compresión de la mezcla resultante obtenida en la 15 etapa b) para preparar un comprimido; y

d. opcionalmente, el recubrimiento del comprimido.


 

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