Formulaciones farmacéuticas que comprenden clopidogrel.

Un método para fabricar un granulado fundido que es una dispersión en estado sólido de un fármaco,

en un portador farmacéuticamente aceptable, que comprende como un compuesto farmacéuticamente activo clopidogrel besilato o clopidogrel clorhidrato, en donde

(i) el portador farmacéuticamente aceptable se mezcla con el compuesto farmacéuticamente activo para formar una mezcla íntima,

(ii) a continuación, la mezcla obtenida se calienta a o cerca de la temperatura del punto de fusión del portador farmacéuticamente aceptable, pero por debajo del punto de fusión del compuesto farmacéuticamente activo, formando así una fusión, y

(iii) a continuación, la fusión obtenida se enfría rápidamente, mediante la adición de dióxido de carbono sólido o aire licuado a la dispersión para proveer una masa congelada, la cual inmediatamente después se rompe aparte en muchas partículas pequeñas.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/008070.

Solicitante: ACINO PHARMA AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: BIRSWEG 2 4253 LIESBERG SUIZA.

Inventor/es: SCHEER,MATHIAS, REY,Hélène, FISCHER,Marc.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/60 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Acido salicílico; Sus derivados.
  • A61K9/16 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Aglomerados; Granulados; Microbolitas.
  • A61K9/20 A61K 9/00 […] › Píldoras, pastillas o comprimidos.

PDF original: ES-2384740_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Formulaciones farmacéuticas que comprenden clopidogrel La presente invención se relaciona con ciertas formulaciones farmacéuticas que comprenden clopidogrel o una sal de este farmacéuticamente aceptable, con los procesos para su fabricación y su uso en un método para tratar animales de sangre caliente, incluyendo preferiblemente mamíferos y especialmente humanos.

Antecedentes de la invención El clopidogrel es el metil (+) - (S) -alfa- (2-clorofenil) -4, 5, 6, 7-tetrahidrotieno[3, 2-c]piridina-5-acetato (= enantiómero-d) de la siguiente fórmula:

Se comercializa en la forma de su bisulfato por Sanofi bajo la marca comercial PLAVIX® (INN: clopidogrel bisulfato) , inter alia como un fármaco antiplaquetario.

La forma racémica del clopidogrel de la fórmula en la cual el C* es un átomo de carbono asimétrico en ambas la configuración (R) - y la (S) -, y sus sales 15 farmacéuticamente aceptables se describen en US 4, 529, 596 y EP 099 802.

El enantiómero dextrógiro (= enantiómero-d) del metil alfa-5- (4, 5, 6, 7-tetrahidro (3, 2-c) tieno-piridil) - (2- clorofenil) acetato y algunas de sus sales farmacéuticamente aceptables, como especialmente su bisulfato, se describen en US 4, 847, 265 y EP 0 281 459.

De acuerdo con US 4, 847, 265 muchas sales de clopidogrel tienen el inconveniente de ser higroscópicas y difíciles de manipular a una escala industrial, y se probó que su purificación es difícil. EP 1 310 245 menciona que el estearato de magnesio no se debería utilizar como un lubricante junto con clopidogrel puesto que por lo general existe una interacción entre el clopidogrel bisulfato y el estearato de magnesio que causa la degradación y la inestabilidad de los comprimidos de clopidogrel que contienen estearato de magnesio.

WO 2004/072085 A revela la preparación de formas cristalinas estables de sales de clopidogrel del ácido sulfónico, por ejemplo clopidogrel besilato. También muestra que las preparaciones que tienen clopidogrel se adsorben en excipientes sólidos.

EP 1 900 358 A, la cual es una técnica previa bajo el Artículo 54 (3) EPC, revela granulados fundidos de clopidogrel. Otros granulados fundidos de clopidogrel se revelan en FR 2 792 836 A, JP 2002-234832 A y EP 1 161 956 A.

Descripción de la invención

Sorprendentemente, ahora se ha encontrado como el inconveniente mencionado anteriormente se puede vencer. De acuerdo con la presente invención el clopidogrel y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden estabilizar en formulaciones farmacéuticas que comprenden granulados fundidos.

Por lo tanto, la presente invención provee un método de fabricación de un granulado fundido, que es una dispersión en estado sólido de un fármaco en un portador farmacéuticamente aceptable, que comprende como un compuesto farmacéuticamente activo clopidogrel besilato o clopidogrel clorhidrato, en donde

(i) el portador farmacéuticamente aceptable se mezcla con el compuesto farmacéuticamente activo para formar una mezcla íntima,

(ii) a continuación, la mezcla obtenida se calienta a o cerca de la temperatura del punto de fusión del portador farmacéuticamente aceptable, pero por debajo del punto de fusión del compuesto farmacéuticamente activo, formando así una fusión, y

(iii) a continuación, la fusión obtenida se enfría rápidamente mediante la adición de dióxido de carbono sólido o aire licuado a la dispersión para proveer una masa congelada, la cual inmediatamente después se rompe aparte en muchas partículas pequeñas.

Como se muestra en la Descripción Detallada de los Experimentos a continuación, el efecto estabilizante de las formulaciones de granulado fundido es tan pronunciado que permite también utilizar las sales de adición de ácido de clopidogrel farmacéuticamente aceptables, que se han descrito en US 4, 847, 265 como no apropiadas, por ejemplo la sal con ácido bencenosulfónico, i.e. el besilato. Aún más sorprendentemente, el efecto estabilizante de las formulaciones del granulado fundido, especialmente se pronuncia para lotes de la sal de clopidogrel de mala calidad. Esto es especialmente valioso para las sales de las que resulta ser difícil su purificación. Por ejemplo, como se desprende en este documento de la Tabla 2, en el Ejemplo 10, el clopidogrel clorhidrato contiene después del almacenamiento durante 30 días a 40°C y 75% de hume dad relativa, casi dos veces más de impurezas que el clopidogrel clorhidrato estabilizado en los granulados fundidos de la presente invención. Por consiguiente, de modo sorprendente, la formación de los granulados fundidos de la presente invención reduce notablemente la degradación de clopidogrel y sus sales en almacenamiento.

Las sales de adición de ácido de clopidogrel, las cuales se pueden estabilizar de acuerdo con la presente invención son aquellas con ácido clorhídrico, y ácido bencenosulfónico.

El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en este documento se refiere a las sales que se conocen por ser no-tóxicas y comúnmente se utilizan en la literatura farmacéutica. De tal manera, tales sales farmacéuticamente aceptables incluyen acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, naftaleno-2benzoato, bromuro, isobutirato, fenilbutirato, beta hidroxibutirato, cloruro, cinamato, citrato, formato, fumarato, glicolato, heptanoato, lactato, maleato, hidroximaleato, malonato, nitrato, oxalato, ftalato, fosfato, monohidrogenfosfato, dihidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato, propionato, fenilpropionato, salicilato, succinato, sulfato, bisulfato (hidrogensulfato) , pirosulfato, sulfito, bisulfito, sulfonato, p-bromofenilsulfonato, clorobencenosulfonato, etanosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, metanosulfonato (mesilato) , naftaleno-1- sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, p-toluenosulfonato (tosilato) , xilenosulfonato, tartrato, y similares. Las sales preferidas son el clorhidrato (cloruro) y el bencenosulfonato (besilato) .

Estas sales se preparan de una manera estándar, por ejemplo mediante la acción del correspondiente ácido en base de clopidogrel en solución en un solvente del cual precipitan espontáneamente o después de la adición de un nosolvente de la sal.

El término "granulados fundidos" como se utiliza en este documento define una dispersión en estado sólido del ingrediente activo, i.e. clopidogrel o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, i.e. el "fármaco", en un portador inerte o farmacéuticamente aceptable o matriz preparada por un método de fusión (fusión) . La dispersión del ingrediente activo en un portador o diluente sólido mediante la mezcla mecánica tradicional no se incluye dentro de la definición de este término.

El término "excipientes farmacéuticamente aceptables" como se utiliza en este documento define los excipientes que se pueden adicionar a la fusión o después a la dispersión en estado sólido del fármaco en el portador farmacéuticamente aceptable, i.e. al granulado fundido, por ejemplo para compresión.

Como se utiliza en este documento, el término "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere preferiblemente a glicoles de polietileno (PEGs) apropiados como se define en este documento a continuación. Otros portadores que se pueden utilizar de acuerdo con la presente invención incluyen por ejemplo Compritol 888 ATO. Compritol [marca comercial] se designa en The National Formular y (NF) como gliceril behenato, y de acuerdo con the International

Nomenclature of Cosmetic Ingredients [INCI] como Tribehenin. Que se obtiene por ejemplo de la compañía Gattefossé. El Compritol es una mezcla de ésteres de glicerol con ácidos grasos C16-C22, principalmente con ácido graso C22, i.e. ácido behénico.

Los glicoles de polietileno, también llamados macrogols, se fabrican mediante polimerización del óxido de etileno con ya sea agua, monoetileno glicol o dietileno glicol bajo catálisis alcalina. Después de que se alcanza el peso molecular deseado (de acuerdo con mediciones de viscosidad) , la reacción se termina por neutralización del catalizador con un ácido. El resultado son moléculas de la estructura HO-[CH2-CH2-O]n-H en donde n es el número de unidades de óxido de etileno.

Como una abreviatura de los glicoles de polietileno el término "PEG" se utiliza en combinación con un valor numérico que, dentro de la industria farmacéutica,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un método para fabricar un granulado fundido que es una dispersión en estado sólido de un fármaco, en un portador farmacéuticamente aceptable, que comprende como un compuesto farmacéuticamente activo clopidogrel besilato o clopidogrel clorhidrato, en donde

(i) el portador farmacéuticamente aceptable se mezcla con el compuesto farmacéuticamente activo para formar una mezcla íntima,

(ii) a continuación, la mezcla obtenida se calienta a o cerca de la temperatura del punto de fusión del portador farmacéuticamente aceptable, pero por debajo del punto de fusión del compuesto farmacéuticamente activo, formando así una fusión, y

(iii) a continuación, la fusión obtenida se enfría rápidamente, mediante la adición de dióxido de carbono sólido o aire licuado a la dispersión para proveer una masa congelada, la cual inmediatamente después se rompe aparte en muchas partículas pequeñas.

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la masa congelada se muele para producir un polvo.

3. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde las partículas obtenidas se tamizan a la media del tamaño de grano deseado.

4. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el granulado fundido comprende un polietileno glicol que tiene un peso molecular promedio de 1500 a 35000, como el portador farmacéuticamente aceptable.

5. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el granulado fundido comprende un polietileno glicol que tiene un peso molecular promedio de 4000 a 10000, como el portador farmacéuticamente aceptable.

6. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el granulado fundido contiene de 10 a 90 % en peso de clopidogrel o una sal de este farmacéuticamente aceptable.

7. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el granulado fundido contiene de 10 a 90 % en peso de una sal farmacéuticamente aceptable de clopidogrel y (100 menos x) % en peso de un polietileno glicol que tiene un peso molecular promedio de 2000 a 30000, en donde x es el contenido de la sal de clopidogrel farmacéuticamente aceptable, expresado como % en peso.

8. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dichos granulados fundidos comprenden excipientes farmacéuticamente aceptables, que se mezclan con el portador farmacéuticamente aceptable y el compuesto farmacéuticamente activo para formar dicha mezcla íntima, y/o se adicionan a dicha fusión, y/o después a la dispersión en estado sólido del fármaco.

9. El método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde los excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que comprenden diluentes, agentes de carga, ligantes, desintegrantes, colorantes, agentes saborizantes, lubricantes y conservantes.

 

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