Formulaciones farmacéuticas de estatinas transportadas utilizando el transporte mediado por portadores y uso de las mismas.

Formulación de liberación modificada que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos una estatina transportada utilizando el transporte mediado por portador,

de gran peso molecular, que tiene un peso molecular superior a 475 kDa, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y el potenciador de la permeabilidad a través de membrana, caprato de sodio, en la que la formulación muestra la siguiente velocidad de liberación de estatina in vitro:

2 horas: menos o igual al 40%;

4 horas: entre el 20% y el 80%; y

6 horas: más del 70%.

Formulaciones farmacéuticas de estatinas transportadas utilizando el transporte mediado por portadores y uso de las mismas.

[1] La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas y a su uso. En particular, se refiere a formulaciones de estatinas y usos de las mismas, que son absorbidas a través del intestino y posteriormente en el hígado a través de mecanismos de transporte mediado por portador, y también tienen mala permeabilidad de la membrana debido a su gran tamaño molecular. Las propiedades de transporte de estas estatinas, así como otras características físicas, limitan su biodisponibilidad hepática. Las formulaciones de estatinas de la presente invención abordan los problemas asociados con estas características, y dan lugar a un aumento de la biodisponibilidad hepática.

[2] Las estatinas son una clase de compuestos que inhiben competitivamente la 3-hidroxi-3-metiIgIutariI- coenzima A (HMG-CoA) reductasa, que cataliza la conversión de HMG-CoA a mevalonato, una etapa temprana limitante de la velocidad en la biosíntesis del colesterol (Igel et al. (22) J. Clin. Pharmacol. 42: 835). Las estatinas disminuyen los niveles de lípidos en sangre mediante la reducción de la biosíntesis del colesterol en el hígado. Por consiguiente, las estatinas son conocidas por su capacidad para ayudar a reducir los niveles de colesterol total y colesterol de lipoproteínas de baja densidad, que es de importancia primordial en la prevención de la enfermedad cardíaca coronaria. Id. Debido a los posibles efectos no deseados en los tejidos no hepáticos, la disponibilidad sistémica de las estatinas se considera indeseable. Además, para aumentar el nivel de inhibición de la HMG-CoA reductasa es deseable maximizar la biodisponibilidad hepática.

[3] Ciertas estatinas poseen propiedades que limitan su biodisponibilidad hepática, disminuyendo así su efecto terapéutico y aumentando potencialmente su exposición sistémica. La incapacidad de atravesar las membranas biológicas por difusión, por ejemplo, es una de dichas propiedades. Después de la ingestión, las estatinas se absorben a través del intestino en la vena porta hepática y se distribuyen en el hígado, que es el sitio principal de acción y el sitio principal de la síntesis de colesterol. Los compuestos de estatina que son hidrófilos, lipófobos, y/o tienen altos pesos moleculares muestran a menudo poca permeabilidad por difusión a través de membranas biológicas in vivo. Por consiguiente, el transporte a través de membranas biológicas es sólo posible a través de un mecanismo de transporte mediado por portadores que habitualmente requiere energía, a menudo suministrada por la hidrólisis de ATP.

[4] Una ruta particular de la captación de estatina implica la absorción a través del intestino delgado por un mecanismo de transporte mediado por portadores, seguido por la absorción en los hepatocitos, también a través de un mecanismo de transporte mediado por portadores. El acceso al sitio de acción de los fármacos que son dependientes de dichos mecanismos mediados por portadores depende, en gran medida, de la capacidad del mecanismo de transporte a través de la membrana. En el intestino, si una estatina está presente en una cantidad que supera la capacidad del mecanismo de transporte, se excreta el fármaco en exceso. En la vena porta hepática, si una estatina está presente en una cantidad que satura la tasa de transferencia a través de la membrana, el exceso está disponible para la exposición sistémica y la distribución en los tejidos no hepáticos, y puede detectarse en la sangre.

[5] Otra propiedad que puede afectar a la biodisponibilidad hepática es la estabilidad en un medio ácido. Por ejemplo, algunos de los compuestos de estatina, tales como pravastatina, son inestables en un medio ácido. Triscari et al. (1995) J. Clin. Pharmacol. 35: 142. Si se administran por vía oral, estas estatinas pueden experimentar una conversión no enzimática en el estómago a metabolitos relativamente inactivos. Id. Para evitar este problema, se utiliza habitualmente una capa protectora para retrasar la liberación de la estatina hasta que ha pasado del medio ácido del estómago al intestino delgado. Para estatinas estables en ácido, no se requiere un recubrimiento protector, pero se puede utilizar como un mecanismo de control adicional en una formulación de liberación modificada. Por lo tanto, existe una mayor flexibilidad en la consecución de un aumento de la biodisponibilidad hepática a través de una formulación de liberación modificada cuando se utilizan estatinas estables en ácido.

[6] Una propiedad adicional que puede limitar la biodisponibilidad hepática de las estatinas es la solubilidad en agua. Algunos fármacos de estatinas son poco solubles en agua. Las estatinas que no son solubles en agua a menudo tienen perfiles de disolución pobres, dando lugar a una biodisponibilidad reducida cuando se administran in vivo. La falta de buenas propiedades de solubilidad en agua de estos fármacos crea dificultades de formulación que necesitan ser tratadas para mejorar su eficacia.

[7] Una propiedad adicional que puede limitar la biodisponibilidad hepática de ciertas estatinas es la permeabilidad de la membrana por difusión. La dificultad de un fármaco en la difusión a través de membranas biológicas tiene un impacto significativo en la absorción del fármaco. Una permeabilidad de membrana escasa puede ser debida a varios factores, incluyendo el tamaño molecular y la carga de la molécula, así como su naturaleza hidrófoba/hidrófila. Por ejemplo, varias estatinas presentan una permeabilidad de la membrana por difusión escasa o insignificante debido a su gran tamaño molecular, y por lo tanto se basan efectivamente en la liberación en los sitios de los mecanismos de transporte mediado por portadores para lograr la absorción a través de

membranas biológicas. En algunos casos, la permeabilidad de la membrana limitada da lugar a una biodisponibilidad hepática variable o Incompleta. Además, incluso para las estatinas que escasamente son permeables a través de la membrana por difusión que tienen una biodisponibilidad oral aceptable, la velocidad de absorción es lenta y puede afectar el tiempo de aparición de la acción.

[8] Además, algunas estatinas muestran una velocidad y extensión de la absorción en el tracto gastrointestinal superior aceptables, pero sólo si el fármaco se libera en la región óptima del tracto gastrointestinal. Para esta categoría de las estatinas, mientras que puede haber un beneficio terapéutico al alterar el curso del tiempo de la absorción del fármaco y la exposición sistémica tras la administración oral, la aplicación de la tecnología de liberación controlada convencional no alcanzará el grado requerido de absorción debido a que se ha evitado el sitio natural de la absorción.

[9] Por lo tanto, las estatinas que presentan una o más de estas propiedades, que limitan su biodisponibilidad hepática y también pueden aumentar su exposición sistémica, existe la necesidad en la técnica de nuevas formulaciones que permitan una absorción más óptima en el Intestino y en el hígado. En particular, existe la necesidad de formulaciones de estatinas transportadas utilizando el transporte mediado por portadores, estables en ácido, que proporcionan velocidades de liberación que maxlmlzan la absorción en el intestino y en el hígado. También existe la necesidad de formulaciones de liberación modificada que mejoran la biodisponibilidad hepática de las estatinas poco solubles en agua mediante la mejora de su solubilidad, y que mejoran la biodisponibilidad hepática de estatinas de gran peso molecular mediante la mejora de su permeabilidad. Dichas formulaciones de liberación modificada ayudarían a maxlmizar la absorción de estatinas en el intestino y el hígado, y de este modo limitar la exposición sistémica y los efectos secundarios asociados.

[1] Entre los ejemplos de estatinas transportadas utilizando el transporte mediado por portadores específicos que muestran las propiedades de estabilidad en ácido, baja solubilidad en agua, y gran peso molecular mencionadas anteriormente se incluyen atorvastatina y rosuvastatlna. La atorvastatlna es un miembro de la clase de fármacos de estatina y es un pirrol pentasustituido totalmente sintético que es estable en medios ácidos. Debido a su gran tamaño molecular (PM 129 como la sal de biscalclo; PM 557 como el ácido libre), la atorvastatina muestra una permeabilidad a través de la membrana escasa, a pesar de su carácter llpófilo. La atorvastatina también es poco soluble en agua, particularmente en medios ácidos. Por ejemplo, tal como se define en la Farmacopea de los EE.UU. (22), la atorvastatina se considera "muy ligeramente soluble."

1. Formulación de liberación modificada que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos una estatina transportada utilizando el transporte mediado por portador, de gran peso molecular, que tiene un peso molecular superior a 475 kDa, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y el potenciador de la 5 permeabilidad a través de membrana, caprato de sodio, en la que la formulación muestra la siguiente velocidad de liberación de estatina in vitro:

horas: menos o igual al 40%;

horas: entre el 20% y el 80%; y 6 horas: más del 70%. 10

2. Formulación, según la reivindicación 1, en la que la estatina es atorvastatina.

3. Formulación, según la reivindicación 1, en la que la estatina es rosuvastatina.

4. Método in vitro de formulación de al menos una estatina transportada utilizando el transporte mediado por portador, de gran peso molecular, que tiene un peso molecular superior a 475 kDa, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para incrementar la biodisponibilidad hepática de dicha estatina, comprendiendo el método formular dicha estatina en una formulación farmacéuticamente aceptable que comprende el potenciador de la permeabilidad a través de membrana, caprato de sodio; en el que la formulación muestra la siguiente velocidad de 20 liberación de estatina in vitro:

horas: menos o igual al 40%;

horas: entre el 20% y el 80%; y 6 horas: más del 70%.

5. Uso de al menos una estatina transportada utilizando el transporte mediado por portador, de gran peso molecular, que tiene un peso molecular superior a 475 kDa, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una formulación farmacéutica, para la fabricación de un medicamento para incrementar la biodisponibilidad hepática de dicha estatina transportada utilizando el transporte mediado por portador, de gran peso molecular; en el que la formulación comprende el potenciador de la permeabilidad a través de membrana, caprato de sodio, y en el que la 30 formulación muestra la siguiente velocidad de liberación de estatina in vitro:

horas: menos o igual al 40%;

horas: entre el 20% y el 80%; y 6 horas: más del 70%.

6. Uso, según la reivindicación 5, en el que la formulación libera más del 80% de su contenido en estatina durante un periodo de 1 hora a 8 horas.

7. Uso, según la reivindicación 5, en el que la administración consigue una biodisponibildiad sistémica relativa de la estatina en comparación con una dosis igual de eficaz de una formulación de liberación convencional, de menos del 40 90%.

8. Uso, según la reivindicación 7, en el que la administración consigue una biodisponibildiad sistémica relativa de la estatina en comparación con una dosis igual de eficaz de una formulación de liberación convencional, de menos del 80%. 45

9. Uso de al menos una estatina transportada utilizando el transporte mediado por portador, de gran peso molecular, que tiene un peso molecular superior a 475 kDa, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una formulación farmacéutica, para la fabricación de un medicamento para tratar la hipercolesterolemia, en el que la formulación comprende el potenciador de la permeabilidad a través de membrana, caprato de sodio, y en el que, en 50 uso, la formulación libera dicha al menos una estatina transportada utilizando el transporte mediado por portadores, de gran peso molecular, durante un periodo superior a 2 horas.

10. Uso, según la reivindicación 9, en el que la formulación muestra la siguiente velocidad de liberación de estatina in vitro: 55

horas: menos o igual al 40%;

horas: entre el 20% y el 80%; y 6 horas: más del 70%.

11. Método in vitro, según la reivindicación 4, o uso, según cualquiera de las reivindicaciones 5-10, en el que la 60 estatina es atorvastatina.

12. Método in vitro, según la reivindicación 4, o uso, según cualquiera de las reivindicaciones 5-10, en el que la estatina es rosuvastatina.