Formulaciones farmacéuticas que contienen derivados de ácido lipoico.

Una formulación farmacéutica que comprende:

(a) al menos un derivado de ácido lipoico de fórmula (I);

(b) al menos un agente de par iónico que es:

(i) trietanolamina, polietilenimina, dietanolamina, monoetanolamina, ácido mefenámico, trometamina o combinaciones de las mismas;

(ii) lisina, dietilamina o etilendiamina; o

(iii) una amina terciaria; y

(c) un diluyente farmacéuticamente aceptable;

donde el derivado de ácido lipoico y el agente de par iónico forman un par iónico, y la fórmula (I) está representada por:**Fórmula**

Formulaciones farmacéuticas que contienen derivados de ácido lipoico Antecedentes de la invención Campo de la Invención La presente invención está dirigida a formulaciones farmacéuticas que contienen derivados de ácido lipoico o sales de los mismos que matan selectivamente células tumorales alterando el metabolismo de la célula cancerosa y las rutas de transducción de señal ligadas al efecto Warburg, así como a métodos para tratar a un sujeto con dichas formulaciones farmacéuticas.

Técnica anterior relacionada Todas las células de mamífero requieren de energía para vivir y desarrollarse. Las células obtienen dicha energía metabolizando moléculas de alimentos a través de un metabolismo oxidativo. La amplia mayoría de las células normales utilizan una única ruta metabólica para metabolizar su alimento. La primera etapa de esta ruta metabólica es la degradación parcial de moléculas de glucosa a piruvato en un proceso conocido como glicólisis que produce dos unidades de ATP. La glicólisis puede producirse incluso en condiciones hipóxicas. El piruvato sigue degradándose en la mitocondria en un proceso conocido como ciclo del ácido tricarboxílico (TCA, del inglés “tricarboxylic acid”) para producir treinta y seis unidades de ATP por molécula de glucosa, agua y dióxido de carbono. El ciclo TCA requiere de oxígeno. Durante los periodos de niveles reducidos de oxígeno, las células normales se adaptan a través de una variedad de mecanismos y vuelven a su metabolismo normal según se van restaurando los niveles de oxígeno. Un punto común crítico entre la glicólisis y el ciclo TCA es una enzima conocida como piruvato deshidrogenasa (“PDH”) . La PDH es parte de un complejo multi-subunidad mayor (denominado a partir de este punto “PDC”) . La PDH, en conjunción con otras enzimas del complejo PDC, produce acetil CoA, que canaliza de manera eficaz el piruvato producido en la glicólisis hacia el ciclo TCA.

La mayoría de los cánceres presentan una profunda perturbación en el metabolismo energético. Uno de los cambios fundamentales es la adopción del Efecto Warburg, en el que la glicólisis pasa a ser la fuente principal de ATP. Se produce un déficit de ATP al reducirse la generación de ATP vía TCA. En otras palabras, las células cancerosas se comportan como si fueran hipóxicas incluso cuando no lo son. Este cambio en el metabolismo energético representa una de las consecuencias más robustas y bien documentadas de la transformación maligna y ha sido relacionado con otros cambios que producen crecimiento tumoral y metástasis. Debido a los niveles reducidos de ATP disponible como consecuencia de que la glicólisis se desliga profundamente del ciclo TCA, las células cancerosas aumentan su captación de glucosa y su conversión en piruvato en un intento de compensar el déficit energético. Se deben gestionar tanto el exceso de piruvato como de otros subproductos metabólicos de la bioquímica de Warburg. Se sabe que una serie de dichos metabolitos son citotóxicos, p.ej., el acetaldehído. El PDC en el cáncer, junto otras enzimas relacionadas, desempeña una función principal en el control y/o la destoxificación del exceso de piruvato y metabolitos. Por ejemplo, la unión de dos moléculas de acetilo para formar el compuesto neutro acetoína. Esta generación de acetoína está catalizada por una forma de PDC específica de tumor. Se ha sugerido que el ácido lipoico actúa como cofactor con el PDC y la lipoamida relacionada usando enzimas para destoxificar dichos metabolitos tóxicos. El hecho de que el ácido lipoico sea fabricado por células sanas y cancerosas o de que sea un nutriente esencial es algo debatido en bibliografía, y podrían ser ambos. Se han identificado los genes requeridos para producir ácido lipoico en células de mamífero. Se desconoce si las bombas de mitocondrias o los mecanismos de captación están presentes en células sanas o cancerosas o si son diferentes en tejidos diversos. Aunque el ciclo TCA todavía funciona en células cancerosas, el ciclo TCA de las células tumorales es un ciclo variante que depende de la glutamina como fuente de energía primaria. La inhibición o la desactivación de PDC específico de tumor, y de enzimas relacionadas que puedan destoxificar metabolitos, puede promover la apoptosis o necrosis y la muerte celular.

A pesar del amplio trabajo de caracterización sobre cambios altamente conservados entre los diferentes tipos de tumores y sus metabolismos, los cambios siguen siendo aprovechados con éxito como dianas para quimioterapia de cáncer. Puesto que el cáncer sigue siendo la segunda causa de muerte entre los estadounidenses, existe una necesidad urgente de nuevas estrategias para el control de la enfermedad. Se ha sugerido que el ácido lipoico, debido a sus propiedades de potencial redox, puede ser útil en el tratamiento de varias enfermedades que afectan a la función mitocondrial, tales como la diabetes, la enfermedad de Alzheimer y el cáncer. Dichos informes muestran que se debe mantener la disponibilidad del cambio redox entre SH y S-S para alcanzar el efecto deseado.

Las Patentes de EE.UU. nº 6.331.559 y 6.951.887 describen una nueva clase de agentes terapéuticos que atacan y matan selectivamente células tumorales y otros tipos determinados de células enfermas. Dichas patentes describen además composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de un derivado de ácido lipoico según su invención, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, dichas patentes no proporcionan una guía específica en relación a la selección de vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados. Como han descubierto ahora los presentes inventores, la formulación farmacéutica de los derivados de ácido lipoico ha demostrado ser fundamental para que dichos agentes sean eficaces.

El documento WO 00/24734 A1 describe una clase de agentes terapéuticos que atacan y matan selectivamente células tumorales y, más específicamente, composiciones que comprenden derivados de ácido lipoico que envenenan el complejo de piruvato deshidrogenasa en células tumorales.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

En la presente memoria se describe una formulación farmacéutica que comprende (a) al menos un derivado de ácido lipoico, o una sal del mismo, y (b) al menos un agente de par iónico y opcionalmente (c) un diluyente farmacéuticamente aceptable. También se describe en la presente memoria un derivado de ácido lipoico de la fórmula (I) :

donde R1 y R2 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en acilo definido como R3C (O) -, alquilo definido como CnH2n+1, alquenilo definido como CmH2m-1, alquinilo definido como CmH2m-3, arilo, heteroarilo, sulfuro de alquilo definido como CH3 (CH2) n-S-, imidoilo definido como R3C (=NH) -, hemiacetal definido como R4CH (OH) -S-, e hidrógeno siempre que al menos uno de R1 y R2 no sea hidrógeno; donde R1 y R2 tal como se han definido antes pueden estar sustituidos o sin sustituir; donde R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, heteroarilo o heterociclilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido o sin sustituir; donde R4 es CCl3 ó COOH; y donde x es 0-16, n es 0-10 y m es 2-10. Opcionalmente, R1 y R2 son ambos un grupo bencilo, es decir, ambos R1 y R2 son de forma independiente -CH2C6H5. Alternativamente, el derivado de ácido lipoico tiene la fórmula (II) :

donde M es un quelato de metal, -[C (R1) (R2) ]z-u otro complejo de metal; donde R1 y R2 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en acilo definido como R3C (O) -, alquilo definido como CnH2n+1, alquenilo definido como CmH2m-1, alquinilo definido como CmH2m-3, arilo, heteroarilo, sulfuro de alquilo definido como CH3 (CH2) n-S-, imidoilo definido como R3C (=NH) -, hemiacetal definido como R4CH (OH) -S-e hidrógeno; donde R1 y R2 tal como se han definido antes pueden estar sustituidos o sin sustituir; donde R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, heteroarilo o heterociclilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido o sin sustituir; donde R4 es CCl3 ó COOH; y donde x es 0-16, n es 0-10 y m es 2-10.

En un primer aspecto, la invención está dirigida a una formulación farmacéutica según la reivindicación 1.

Las realizaciones adicionalmente preferidas de esta invención incluyen aquellas en las que el derivado de ácido lipoico está presente en una cantidad terapéuticamente efectiva. Las realizaciones aún más preferidas de esta invención incluyen aquellas en las que el agente de par iónico se selecciona del grupo que consiste en trietanolamina, polietilenimina, monoetanolamina, dietanolamina, ácido mefanámico, trometamina y combinaciones de... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica que comprende:

(a) al menos un derivado de ácido lipoico de fórmula (I) ;

(b) al menos un agente de par iónico que es:

(i) trietanolamina, polietilenimina, dietanolamina, monoetanolamina, ácido mefenámico, trometamina o combinaciones de las mismas;

(ii) lisina, dietilamina o etilendiamina; o

(iii) una amina terciaria; y

(c) un diluyente farmacéuticamente aceptable;

donde el derivado de ácido lipoico y el agente de par iónico forman un par iónico, y la fórmula (I) está representada por:

2. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el al menos un derivado de ácido lipoico está presente en una cantidad terapéuticamente efectiva.

3. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el al menos un derivado de ácido lipoico está presente en una cantidad que proporcione entre aproximadamente 0, 001 mg/m2 y aproximadamente 10 g/m2 de al menos un derivado de ácido lipoico.

4. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el al menos un agente de par iónico se selecciona del grupo que consiste en trietanolamina, polietilenimina, dietanolamina, monoetanolamina, ácido mefenámico, trometamina y combinaciones de las mismas.

5. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el al menos un agente de par iónico es trietanolamina.

6. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el al menos un agente de par iónico y el al menos un derivado de ácido lipoico están presentes en una proporción que oscila entre aproximadamente 1000:1 y aproximadamente 1:1000.

7. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el diluyente se selecciona del grupo que consiste en salino, una disolución de azúcar, un alcohol, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida y combinaciones de los mismos.

8. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el diluyente es una disolución de dextrosa.

9. La formulación farmacéutica de la reivindicación 8, en la que la disolución de dextrosa contiene una cantidad de dextrosa que oscila entre aproximadamente 2, 5% y aproximadamente 10% en peso.

10. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el par iónico es una sal.

11. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el al menos un agente de par iónico es trietanolamina y el diluyente es una disolución de dextrosa que contiene aproximadamente un 5% en peso de dextrosa.

12. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el al menos un agente de par iónico es dietanolamina.

13. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el al menos un agente de par iónico es monoetanolamina.

14. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el al menos un agente de par iónico es dietilamina.

15. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para uso en el tratamiento o la prevención de cáncer.

16. La formulación farmacéutica de la reivindicación 15, en la que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en carcinoma, sarcoma, mieloma, linfoma, leucemia y tipos mixtos de los mismos.

17. Un par iónico que consiste en:

(a) al menos un derivado de ácido lipoico de fórmula (I) ; y

(b) al menos un agente de par iónico seleccionado del grupo que consiste en trietanolamina, polietilenimina, dietanolamina, monoetanolamina, ácido mefenámico, trometamina y combinaciones de los mismos; donde la fórmula (I) está representada por:

18. El par iónico de la reivindicación 17, en el que el al menos un agente de par iónico y el al menos un derivado de

ácido lipoico están presentes en una proporción que oscila entre aproximadamente 1000:1 y aproximadamente 1:1000.

19. El par iónico de la reivindicación 17, donde el par iónico es una sal.

20. El par iónico de la reivindicación 18, donde el al menos un agente de par iónico es trietanolamina.

21. El par iónico de la reivindicación 17, donde el al menos un agente de par iónico es dietanolamina. 15 22. El par iónico de la reivindicación 17, donde el al menos un agente de par iónico es monoetanolamina.

23. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, donde el al menos un agente de par iónico es etilendiamina.