Formulaciones que contienen amiodarona y sulfoalquil éter de ciclodextrina.

Una formulación liquida transparente diluible con agua, que comprende amiodarona y una sulfoalquil eter ciclodextrina (SAE-CD),

en la que la relación molar de SAE-CD a amiodarona es mayor que o igual a 1, 1 +- 0, 01, y la formulación liquida es diluible con agua a temperatura ambiente sin que se produzca precipitación de amiodarona o con una precipitación de amiodarona menor o igual al 3%, y sin necesidad de agente tensioactivo, disolvente organico, jab6n o detergente, y en la que la SAE-CD es un compuesto o una mezcla de compuestos de Fórmula 1

Fórmula 1

en la que: n es 5 ó 6;

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son cada uno de ellos independientemente -0-ó un grupo -0- (alquileno C2 -C6) -S03, en donde al menos uno de los grupos R1 y R2 es independientemente un grupo -0- (alquileno C2 -C6) -S03-;

y S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 y S9 son cada uno de ellos independientemente un catión aceptable farmaceuticamente.

Formulaciones que contienen amiodarona y sulfoalquil eter de ciclodextrina CAMPO DE LA INVENCION

La presente invención se refiere a formulaciones antiarritmicas mejoradas, y en particular a una formulación parente5 ral que contiene amiodarona y un sulfoalquil eter de ciclodextrina, y a su uso en el tratamiento de trastornos cardiacos.

FUNDAMENTO DE LA INVENCION

Los farmacos antiarritmicos se dividen normalmente en cuatro clases de acuerdo con su modo de acción electrofisiológica (Edvardsson, Current Therapeutic Research, Vol. 28. Suplemento No. 1, paginas 113S - 118S (julio 1980) ;

Keefe et al, Drugs, Vol. 22, paginas 363 a 400 (1981) ; Vaughn-Williams, "Classification of Anti-Arritmic Drugs en Symposium of Cardiac Arrhythmias", paginas 449 a 472 (Sandoe et al, (eds.) A. B. Astra, Soederlaije, Sweden (1970) ) . Los farmacos antiarritmicos se clasifican de la forma siguiente: Clase I - efecto anestesico local; Clase II - bloqueo beta-receptor; Clase III - prolongación de la duración del potencial de acción; y Clase IV - antagonista del calcio.

Aunque generalmente se considera un farmaco antiarritmico de Clase III, la amiodarona posee caracteristicas electrofisiológicas de las cuatro clases de Vaughn-Williams: bloquea los canales del sodio a frecuencias de ritmo rapido (Clase I) ; ejerce una acción antisimpatica no competitiva (Clase II) ; prolonga la duración del potencial de acción cardiaca (Clase III) ; y muestra efectos cronotr6picos negativos en tejidos nodulares. La amiodarona posee una eficacia mantenida contra las taquicardiarritmias ventricular y supraventricular. La amiodarona muestra tambien una acción vasodilatadora, que puede hacer disminuir el esfuerzo cardiaco y en consecuencia reducir el consumo miocardico de oxigeno, y por ello puede usarse para tratar la hipertensión.

La amiodarona esta aprobada para el tratamiento de taquiarritmias ventriculares potencialmente letales. La amiodarona es tambien util en el tratamiento de arritmias ventriculares y muchas arritmias supraventriculares que incluyen fibrilación atrial y taquiarritmias re-entrantes que implican rutas accesorias. Dado que la amiodarona muestra unas acusadas variaciones interindividuales en su respuesta, es esencial una estrecha vigilancia del individuo para ajustar la cantidad de farmaco suministrado. Los efectos adversos mas importantes que son consecuencia del tratamiento son la hipotensión, asistolia/parada cardiaca/disociación electromecanica (electromechanical dissociation: EMD) , choque cardiogenico, insuficiencia cardiaca congestiva, bradicardia, anomalias de la función hepatica, VT, y bloqueo AV (prospecto de producto de Wyet-Ayerst C0RDAR0NE® Intravenoso) .

Segun se ha publicado, la amiodarona muestra caracteristicas de disposición complejas despues de la administración intravenosa de una dosis terapeutica individual. Las concentraciones en suero maximas despues de infusiones intravenosas individuales de 5 mg/kg en 15 minutos en sujetos sanos estan en el intervalo entre 5 y 41 mg/L. Las concentraciones pico o maximas en el suero despues de infusiones de 10 minutos de 150 mg de C0RDAR0N® i. v. en pacientes con fibrilación ventricular (VF) o taquicardia ventricular (VT) hemodinamicamente estable se encuen

tran en el intervalo entre 7 y 26 mg/L. Debido a la rapida distribución, las concentraciones en suero declinan a valores del 10% del maximo dentro de los 30 a 45 minutos despues del final de la infusión.

La amiodarona HCl (hidrocloruro de (2-butil-3-benzofuranil) [4-[2- (dietilamino) etoxi]-3, 5-diyodofenil]metanona C25H29I2 N03·HCl) es un polvo cristalino de un color entre blanco y ligeramente amarillo, y es muy poco soluble en agua (0, 2 a 0, 5 mg/ml) . Hay varios valores de pKa publicados para la amiodarona: 5, 6 (Andreasen et al., 1981) , 7, 4 (Canada et

al., 1981) , y 6, 56 (Bonati et al., 1984) . La amiodarona lleva una carga positiva a valores de pH por debajo de su pKa. El amiodarona HCl tiene la siguiente estructura quimica:

Segun se ha publicado, la solubilidad del hidrocloruro de amiodarona en agua depende mucho de la temperatura. La solubilidad esta en el intervalo entre 0, 3 y 0, 5 mg/ml a una temperatura de 20º C, hasta aproximadamente 7 mg/ml a 45 50º C. A aproximadamente 60º C, la solubilidad aumenta a mas de 100 mg/ml. A concentraciones de aproximadamente 50 mg/ml, se ha publicado que la amiodarona forma estructuras coloidales de aproximadamente 100 nm de diametro y micelas que contienen aproximadamente 150 unidades monómeras y que tienen un peso molecular por encima de 100.000.

Debido a su baja solubilidad intrinseca en el agua, la amiodarona es dificil de formular en una formulación parenteral basada en agua que sea suficientemente concentrada y estable y presente en un medio que tiene un pH aceptable fisiológicamente. La formulación de amiodarona comercializada en la actualidad (C0RDAR0NE® Intravenoso; C0RDAR0NE I.V.®) contiene 50 mg/ml de amiodarona HCl, 20, 2 mg/mL de alcohol bencilico y 100 mg/mL de polisorbato 80 (TWEEN® 80; un agente tensioactivo no iónico, emulsionante, dispersante y/o estabilizante) en agua. La formulación C0RDAR0NE I.V.® esta envasada en recipientes de un solo uso.

Sin embargo, se sabe que el polisorbato 80 y el alcohol bencilico causan efectos secundarios no deseados. Por ejemplo, segun se ha publicado, el polisorbato 80, bien sea solo o en combinación con alcohol bencilico, actua como potente depresor cardiaco y causa hipotensión y cancer. Ademas, la administración parenteral de alcohol bencilico, segun se ha publicado, ha sido asociada con hem6lisis, muerte y otros diversos efectos secundarios.

Aparte de los efectos secundarios no deseados, hay otros problemas adicionales que estan asociados con la administración parenteral de un farmaco en un vehiculo basado en agente tensioactivo. Por ejemplo, cuando el farmaco se diluye en el torrente sanguineo, ocurren dos cambios fisicos: 1) el pH y la tonicidad de la formulación se aproximan a los de la sangre; y 2) las concentraciones de agente tensioactivo y farmaco disminuyen proporcionalmente entre si. En ambos casos la composición original de la formulación se altera, y puede resultar una solución fisicamente inestable. Especificamente, si el farmaco en esta composición diluida esta presente a una concentración que es mayor que su solubilidad, se forma una solución sobresaturada con posibilidades de precipitar (Ward, G. H y S.

H. Yalkowsky en J. Parenter Sci. Technol. Vol. 47; 4: 161 -5 (1993) ) .

Hay varias patentes y publicaciones cientificas que describen preparados parenterales de amiodarona que, segun se ha publicado, tienen unos efectos secundarios reducidos en comparación con la formulación comercializada en la actualidad. La patente de EE.UU. nO 5.234.949 de Ehrenpreis et al. describe una solución parenteral de amiodarona (25 -75 mg/ml) en una solución tampón de acetato libre de agente tensioactivo que tiene un pH por debajo de 4 y mas preferentemente en el intervalo de 3, 5 a 3, 8. Ehrenpreis et al. describen que la concentración y la elección del agente de tamponamiento son criticas para la estabilidad fisica con el fin de reducir la precipitación o la formación de gel. Las soluciones que contienen amiodarona en concentraciones de 15 a 50 mg/ml en tampón de acetato con un pH entre 3, 2 y 3, 8 no pueden ser diluidas en glucosa -solución salina mas alla de 1 mg/ml sin que se formen soluciones muy opalescentes o incluso lechosas.

La patente de EE.UU. nO 6.143.778 de Gautier et al. describe una formulación parenteral que contiene amiodarona, una solución tampón y un agente tensioactivo hidrófilo no iónico. El agente tensioactivo hidrófilo se necesita con el fin de evitar el problema antes mencionado asociado con la dilución de una solución tamponada que contiene hidrocloruro de amiodarona. Segun se ha publicado, se han preparado soluciones que contienen 1, 5 a 8, 0% en peso de amiodarona en presencia de agente tensioactivo. Segun se ha publicado, se han preparado soluciones que contienen de 30 a 50 mg de amiodarona/mL de solución a pH 2, 4 -3, 8, en presencia de tampones tales como acetato (0, 1

- 0, 3 M) , fosfato (0, 1 -0, 15 M) , o glicina (0, 2 M) , en los que la fuerza iónica se mantuvo entre 0, 08 y 0, 3 M. A fuerzas iónicas mas altas, se ha referido la formación de soluciones turbias. Segun se ha publicado, el citrato no era adecuado a ninguna concentración. Los agentes tensioactivos adecuados, segun se ha publicado, incluian compuestos hidrófilos no iónicos con valores del balance HLB en el... [Seguir leyendo]

1. Una formulación liquida transparente diluible con agua, que comprende amiodarona y una sulfoalquil eter ciclodextrina (SAE-CD) , en la que la relación molar de SAE-CD a amiodarona es mayor que o igual a 1, 1 ± 0, 01, y la formulación liquida es diluible con agua a temperatura ambiente sin que se produzca precipitación de amiodarona o con una precipitación de amiodarona menor o igual al 3%, y sin necesidad de agente tensioactivo, disolvente organico, jab6n o detergente, y en la que la SAE-CD es un compuesto o una mezcla de compuestos de F6rmula 1

F6rmula 1

en la que: n es 5 o 6;

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son cada uno de ellos independientemente -0-o un grupo -0- (alquileno C2 -C6) -S03, en donde al menos uno de los grupos R1 y R2 es independientemente un grupo -0- (alquileno C2 -C6) -S03-; y S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 y S9 son cada uno de ellos independientemente un catión aceptable farmaceuticamente.

2. La formulación segun la reivindicación 1º, en la que la concentración de amiodarona esta en el intervalo de menor que o igual a 3 mg/ml, la concentración de SAE-CD es menor que o igual a 0, 9% en peso, y el pH del liquido se aproxima a o es menor que el pKa de la amiodarona.

3. La formulación segun la reivindicación 1º, en la que la concentración de amiodarona es mayor que o igual a 34 mg/mL, la concentración de SAE-CD es mayor que o igual a 55 mM, y el pH del liquido es próximo a o es menor que el pKa de la amiodarona.

4. La formulación segun la reivindicación 1º, en la que el compuesto de F6rmula 1 tiene un grado de sustitución promedio de 4 o 7.

5. La formulación segun la reivindicación 1º, que comprende ademas un agente de solubilización, un antioxidante, un agente de tamponamiento, un agente acidulante, un agente de potenciación de la complejación, solución salina, dextrosa, coadyuvante de liofilización, agente de volumen, agentes de estabilización, electr6lito, otro agente terapeutico, un agente de alcalinización, un agente antimicrobiano, un agente fungicida o una combinación de los mismos.

6. La formulación segun la reivindicación 5º, en la que el agente de tamponamiento es un acido organico o inorganico, una base organica o inorganica, o una sal de los mismos.

7. La formulación segun la reivindicación 6º, en la que el agente de tamponamiento se elige entre el grupo que consiste en acido acetico, acido citrico, acido fosfórico, acido b6rico, o una sal de los mismos.

8. La formulación segun la reivindicación 5º, en la que la fuerza iónica total de las especies cargadas en solución, excluyendo la amiodarona y la SAE-CD, es menor que 0, 5 M.

9. La formulación segun la reivindicación 1º, en la que la formulación tiene una tensión superficial mayor que 5·10-4 dinas/cm cuando la concentración de amiodarona es menor que o igual a 10 mg/mL.

10. La formulación segun la reivindicación 1º, en la que la formulación tiene una tonicidad entre 280 a 500 m0sm cuando la concentración de amiodarona es menor que o igual a 10 mg/mL.

11. La formulación segun la reivindicación 1º, en la que la concentración de amiodarona esta en el intervalo de menor que o igual a 3 mg/mL; la concentración de SAE-CD es menor que o igual a 4, 5 mM; y el pH del liquido es próximo a o es menor que el pKa de la amiodarona.

12. La formulación segun la reivindicación 11º, en la que el compuesto de F6rmula 1 tiene un grado de sustitución promedio de 4 o 7.

13. La formulación segun la reivindicación 11º, en la que la fuerza iónica total de las especies cargadas en solución, excluyendo la amiodarona y la SAE-CD, es menor que 0, 5 M.

14. La formulación segun la reivindicación 11º, en la que la formulación tiene una tensión superficial mayor que 5·104 N/cm y una tonicidad entre 280 y 500 m0sm.

15. La formulación segun la reivindicación 1º, en la que la SAE-CD es SBE7--CD, en la que la amiodarona esta presente en una cantidad mayor que 2 mg/mL, y en la que la formulación liquida puede ser diluida con agua a una temperatura entre 20º C y 30º C para formar una formulación liquida diluida transparente.

16. La formulación segun la reivindicación 1º, en la que la SAE-CD es SBE7--CD, en la que la SBE7--CD

esta presente en una cantidad de al menos 0, 3% en peso, y la amiodarona esta presente en una cantidad de 1 - 2 10 mg/mL, y en la que la formulación es una formulación liquida esteril transparente, lista para inyectar.

17. La formulación segun la reivindicación 1º, que comprende un liquido acuoso aceptable farmaceuticamente, en la que la SAE-CD es SBE7--CD, en la que la amiodarona esta presente en una cantidad mayor que 2 mg/mL; y la formulación liquida puede ser diluida con agua a una temperatura entre 20º C y 30º C para formar una formulación liquida diluida transparente.

18. La formulación liquida segun la reivindicación 1º, que comprende agua, en la que la concentración de amiodarona es mayor que o igual a 50 mM, y el pH del medio liquido es próximo o es menor que el pKa de la amiodarona.

19. La formulación segun la reivindicación 18º, en la que la concentración de SAE-CD es mayor que o igual a 55 mM.

20. La formulación segun la reivindicación 19º, en la que el compuesto de F6rmula 1 tiene un grado de sustitución promedio de 4 o 7.

21. La formulación liquida transparente segun cualquiera de las reivindicaciones 1º, 11º, 15º, 16º y 17º, en la que la formulación liquida transparente comprende ademas una sal o agente de tamponamiento presente a una concentración menor que 0, 5 M.