Formulaciones que comprenden compuestos relacionados con la jorumicina, renieramicina, safracina o saframicina y un disacárido para el tratamiento de enfermedades proliferativas.

Una composición farmacéutica que comprende un disacárido y un compuesto de fórmula general (I) :

en la que R1 está seleccionado del grupo que consiste en -CH2-N (Ra) 2 y -CH2-ORa-, en las que cada Ra está seleccionada independientemente del grupo que consiste en H, alquilo-CO-, -haloalquilo-CO, cicloalquilalquilo-CO-, haloalquilo-O-CO-, arilalquilo-CO-, arilalquenilo-CO-, -heteroarilo-CO, alquenilo-CO-, alquilo, alquenilo y acil aminoácido, o los dos grupos Ra, junto con el átomo de N del -CH2-N (Ra) 2 forman un grupo heterocíclico; R2 está seleccionado de entre alquilo-CO-, -cicloalquilo-CO-y haloalquilo-CO-; y R3 es OH o CN; o su sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable, y en la que los diversos grupos pueden estar sustituidos o no sustituidos en una o más posiciones disponibles por uno o más grupos adecuados tales como R'OR', ≥O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', N (R') 2, ≥N-R', NHCOR', N (COR') 2, NHSO2R', CN, halógeno, C (≥O) R', CO2R', O (C≥O) R', en la que cada uno de los grupos R' o los grupos R' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, OH, NO2, NH2, SH, CN, halógeno, ≥O, C (≥O) H, C (≥O) alquilo, CO2H, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido y donde tales grupos están a su vez sustituidos, los sustituyentes se eligen de entre R'OR', ≥O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', N (R') 2, ≥N-R', NHCOR', N (COR') 2, NHSO2R', CN, halógeno, C (≥O) R', CO2R', O (C≥O) R', en las que los grupos R' o cada uno de los grupos R' se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, OH, NO2, NH2, SH, CN, halógeno, -O , C (-O) H, C (≥O) alquilo, CO2H, alquilo C1-C12 no sustituido, alquenilo C2-C12 no sustituido, alquinilo C2-C12 no sustituido y arilo no sustituido.

Formulaciones que comprenden compuestos relacionados con la jorumicina, renieramicina, safracina o saframicina y un disacárido para el tratamiento de enfermedades proliferativas La presente invención se refiere a formulaciones. Más concretamente, se refiere a composiciones y formulaciones de compuestos relacionados con la jorumicina, la renieramicina, safracina y saframicina, tales como los compuestos PM00104 y PM00121.

Antecedentes de la invención La jorumicina es un compuesto natural aislado de la piel y de la mucosa del nudibranquio del Pacífico Jorunna funebris (Fontana A., et al., Tetrahedron (2000) , 56, 7305-8) . Además, la familia de las renieramicinas se desvela como aislada de esponjas y tunicados (James M.F. et al J. Am. Chem. Soc. (1982) , 104, 265-269; Oku N., et al. Journal Natural Products (2003) , 66, 1136-9) . En Manzanares I., et al. Curr. Med. Chem. Anti-Cancer Agents (2001) , 1, 257-276 se divulgan compuestos de safracina y saframicina, así como en los documentos WO 00/18233 y WO 01/87894.

Debido a la descripción detallada proporcionada en tales referencias y en las citas en las mismas, las caracterizaciones estructurales de tales compuestos no se dan nuevamente de manera explícita en el presente documento; cualquier experto en esta tecnología será capaz de obtener tal información directamente de las fuentes citadas en el presente documento y en fuentes relacionadas. En el presente documento, se hará referencia específicamente a por lo menos dos de tales compuestos, PM00104 y PM00121 para ilustrar las características de la presente invención.

PM00104 y PM00121 son alcaloides sintéticos relacionados con la jorumicina y las ranieramicinas, y también con los compuestos de safracina y saframicina. Presentan las siguientes estructuras químicas:

En el documento WO 01/87894 se reivindica una composición farmacéutica que comprende PM00104 o PM00121 junto con un portador farmacéuticamente aceptable.

PM00104 ha demostrado una actividad in vitro significativa frente a líneas celulares tumorales sólidas y no sólidas, así como una actividad in vivo significativa en varias líneas celulares humanas xenotransplantadas en ratones, tales como de mama y de próstata. Los puntos de vista preliminares sobre el mecanismo de acción de PM00104 sugerían cambios del ciclo celular, inhibición de la transcripción y de las propiedades de unión al ADN. Además, actualmente se encuentran en curso estudios clínicos de fase I con PM00104. Para detalles adicionales de los datos de actividad de PM00104 Y PM00121 véase el documento WO 01/87894.

PM00104 Y PM00121, así como los compuestos relacionados, son entidades químicas complejas, como ponen de manifiesto sus características estructurales. Además, muestran solubilidad acuosa limitada, y su estabilidad, particularmente en las formulaciones y las formas biocompatibles, resulta difícil de predecir y lograr. Estas características desafían las destrezas técnicas habituales y las metodologías convencionales en esta tecnología, especialmente cuando se trata de la preparación de formulaciones de estos compuestos que deben ser utilizados fácilmente para fines médicos. Tales usos dependen preferentemente de formulaciones cuyas características incluyen uno o más de los siguientes: biocompatibilidad, estabilidad en condiciones ambientales, o en condiciones lo más cercanas posible a las condiciones ambientales, con una vida útil lo más larga posible, y fácilmente reconstituibles para formar soluciones reconstituidas que sean tan estables en condiciones ambientales o cercanas a las ambientales, durante el mayor tiempo posible.

En vista del potencial de estos compuestos como agentes antitumorales, existe la necesidad de proporcionar una formulación que pueda resolver los problemas que las formulaciones y las metodologías de fabricación convencionales no abordan o no resuelven por completo. Estos problemas incluyen el problema de la estabilidad de estos compuestos. Las formas de realización de PM00104, PM00121 y las formulaciones de compuestos relacionados deben presentar preferentemente propiedades de secado por congelación favorables, deben ser preferentemente susceptibles de una fácil reconstitución, y deben presentar preferentemente propiedades de dilución, tales como tras la dilución con el fluido de infusión, al tiempo que presentan muchas de las características deseables de las formulaciones para uso médico que se han mencionado en el presente documento. Como se ha indicado anteriormente, las formas de realización de estas formulaciones deben ser estables durante el almacenamiento a largo plazo. Además, la formulación y su metodología de fabricación deben satisfacer las normas de biocompatibilidad y por lo tanto deben permitir el uso eficaz de un vehículo de formulación que no sea tóxico, por lo menos en la concentración utilizada para la infusión.

Akers M.J. proporciona, en el Journal of Pharmaceutical Sciences, 91, 2002, 2283-2300, una revisión general de las interacciones fármaco-excipiente en las formulaciones parenterales. Esta referencia proporciona, entre otras, una sección acerca de sustancias de carga y lioprotectores, que incluye este tema en el contexto de la liofilización.

Se prevé que las metodologías y las formulaciones desarrolladas en el contexto de la presente invención sean aplicables a otros compuestos relacionados, además de PM00104 y PM00121.

La invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un disacárido y un compuesto de fórmula general (I) :

en la que R1 está seleccionada del grupo que consiste en -CH2-N (Ra) 2 y CH2-ORa-, en las que cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo-CO-, haloalquilo-CO-, cicloalquilalquilo-CO-, haloalquilo-O-CO-, arilalquilo-CO-, arilalquenilo-CO-, heteroarilo-CO-, alquenilo-CO-, alquilo, alquenilo y acil aminoácido, o los dos grupos Ra junto con el átomo de N de -CH2-N (Ra) 2 forman un grupo heterocíclico; R2 se selecciona de entre alquilo-CO-, cicloalquilo-CO- y haloalquilo-CO-; y R3 es OH o CN; o su sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable, y en el que los diversos grupos pueden estar sustituidos o no sustituidos en una o más posiciones disponibles por uno o más grupos adecuados tales como R'OR', =O , SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', N (R') 2, =N-R', NHCOR', N (COR') 2, NHSO2R', CN, halógeno, C (=O) R', CO2R', O (C=O) R', en el que cada uno de los grupos R' o los grupos R' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, OH, NO2, NH2, SH, CN, halógeno, =O, C (=O) H, C (=O) alquilo, CO2H, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido y donde tales grupos están a su vez sustituidos, los sustituyentes se seleccionan de entre R'OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', N (R') 2, =N-R', NHCOR', N (COR') 2, NHSO2R', CN, halógeno, C (=O) R', CO2R', O (C=O) R', en el que cada uno de los grupos R' o los grupos R' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, OH, NO2, NH2, SH , CN, halógeno, =O, C (=O) H, C (=O) alquilo, CO2H, alquilo C1-C12 no sustituido, alquenilo C2-C12 no sustituido, alquinilo C2-C12 no sustituido y arilo no sustituido.

De esta manera, la presente invención proporciona formulaciones estables de compuestos como se ha descrito anteriormente, y procedimientos para producir tales formulaciones. Es un objeto de la presente invención proporcionar una nueva formulación estable de compuestos como se ha descrito anteriormente. En concreto, se necesita una formulación con gran estabilidad durante el almacenamiento. Además, existe una especial necesidad de evitar la formación de impurezas.

Sumario de la invención De acuerdo con la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un disacárido y un compuesto de fórmula general (I) :

en la que R1 está seleccionada del grupo que consiste en -CH2-N (Ra) 2 y -CH2-ORa, en las que cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo-CO-, haloalquilo-CO-, cicloalquilalquilo-CO-, haloalquilo-O-CO-, arilalquilo-CO-, arilalquenilo-CO-, heteroarilo-CO-, alquenilo-CO-, alquilo, alquenilo y acil aminoácido, o los dos grupos Ra junto con el átomo de N de -CH2-N (Ra) 2 forman un grupo heterocíclico; R2 se selecciona de entre alquilo-CO-, cicloalquilo-CO y haloalquilo-CO-; y R3 es OH o CN; o su sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable, y en el que los diversos grupos pueden estar sustituidos o no sustituidos en una o más posiciones... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende un disacárido y un compuesto de fórmula general (I) :

en la que R1 está seleccionado del grupo que consiste en -CH2-N (Ra) 2 y -CH2-ORa-, en las que cada Ra está seleccionada independientemente del grupo que consiste en H, alquilo-CO-, -haloalquilo-CO, cicloalquilalquilo-CO-, haloalquilo-O-CO-, arilalquilo-CO-, arilalquenilo-CO-, -heteroarilo-CO, alquenilo-CO-, alquilo, alquenilo y acil aminoácido, o los dos grupos Ra, junto con el átomo de N del -CH2-N (Ra) 2 forman un grupo heterocíclico; R2 está seleccionado de entre alquilo-CO-, -cicloalquilo-CO-y haloalquilo-CO-; y R3 es OH o CN; o su sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable, y en la que los diversos grupos pueden estar sustituidos o no sustituidos en una o más posiciones disponibles por uno o más grupos adecuados tales como R'OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', N (R') 2, =N-R', NHCOR', N (COR') 2, NHSO2R', CN, halógeno, C (=O) R', CO2R', O (C=O) R', en la que cada uno de los grupos R' o los grupos R' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, OH, NO2, NH2, SH, CN, halógeno, =O, C (=O) H, C (=O) alquilo, CO2H, alquilo C1-C12 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C12 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C12 sustituido o no sustituido y arilo sustituido o no sustituido y donde tales grupos están a su vez sustituidos, los sustituyentes se eligen de entre R'OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', N (R') 2, =N-R', NHCOR', N (COR') 2, NHSO2R', CN, halógeno, C (=O) R', CO2R', O (C=O) R', en las que los grupos R' o cada uno de los grupos R' se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, OH, NO2, NH2, SH, CN, halógeno, -O , C (-O) H, C (=O) alquilo, CO2H, alquilo C1-C12 no sustituido, alquenilo C2-C12 no sustituido, alquinilo C2-C12 no sustituido y arilo no sustituido.

2. Una composición según la reivindicación 1, en la que dicho compuesto se selecciona de entre PM00104 y PM00121.

3. Una composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que dicho disacárido se selecciona del grupo que consiste en lactosa, trehalosa, sacarosa, y mezclas de las mismas.

4. Una composición según la reivindicación 3, en la que dicho disacárido es sacarosa.

5. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la relación (p/p) entre el compuesto y el disacárido es de 1:80 a 1:1.500.

6. Una composición según la reivindicación 5, en la que la relación (p/p) entre el compuesto y el disacárido es de

1:100 a 1:400.

7. Una composición según la reivindicación 6, en la que la relación (p/p) entre el compuesto y el disacárido es aproximadamente 1:200.

8. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente un agente tampón.

9. Una composición según la reivindicación 8, en la que dicho agente tampón es un tampón fosfato.

10. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente un agente tensioactivo.

11. Una composición según la reivindicación 10, en la que el agente tensioactivo es un monooleato de polioxietilensorbitán.

12. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición está en forma de una formulación liofilizada.

13. Una composición según la reivindicación 12, en la que la formulación liofilizada está en un vial e incluye una cantidad de PM00104 o PM00121.

14. Una composición según la reivindicación 13, en la que dicha cantidad de PM00104 es aproximadamente 2, 5 mg.

15. Una composición según la reivindicación 14, en la que dicho vial contiene una formulación que comprende: aproximadamente 2, 5 mg de PM00104, aproximadamente 500 mg de sacarosa, y aproximadamente 34 mg de fosfato, en la que dichos 34 mg de fosfato se calculan como dihidrogenofosfato de potasio.

16. Un procedimiento para producir un vial que contiene una formulación liofilizada de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, que comprende secar por congelación una solución a granel que 10 comprende el compuesto y un disacárido.

17. Un procedimiento según la reivindicación 16, en el que el compuesto es PM00104.

18. Un procedimiento para reducir la formación de impurezas en una formulación de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, que comprende secar por congelación una solución a granel que comprende el compuesto y un disacárido.

19. Un procedimiento según la reivindicación 18, en el que el compuesto es PM00104.

20. Un procedimiento para preparar una solución para infusión intravenosa, que comprende: proporcionar un vial que comprende un compuesto liofilizado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 y un disacárido, añadiendo agua para formar una solución reconstituida, y diluyendo dicha solución reconstituida con un sistema acuoso.

21. Un procedimiento según la reivindicación 20, en el que el compuesto es PM00104.

22. El uso de una solución preparada según la reivindicación 20 ó 21 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer, en el que la solución se administra por infusión intravenosa.

23. Una solución preparada según la reivindicación 20 ó 21 para su uso en el tratamiento del cáncer, en la que la solución se administra por infusión intravenosa.