Formulaciones de aerosol que comprenden fumarato de formoterol dihidratado, un propelente, etanol y opcionalmente un esteroide, en las que el fumarato de formoterol dihidratado tiene un contenido de agua del 4,8-4,28% en peso.

Formulación farmacéutica de aerosol para su uso en un inhalador de dosis medida

(MDI) que comprende fumarato de formoterol dihidratado en suspensión, un propelente y etanol, en la que el fumarato de formoterol dihidratado tiene un contenido de agua de aproximadamente el 4,8 al 4,28% en peso

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2004/003481.

Solicitante: JAGOTEC AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: Eptingerstrasse 61 4132 Muttenz SUIZA.

Inventor/es: MUELLER-WALZ,RUDI.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/56 (Compuestos que contienen el sistema cíclico del ciclopenta[a]hidrofenantreno; Sus derivados, p. ej. esteroides)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/165 (teniendo ciclos aromáticos, p. ej. colchicina, atenolol, progabide)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/12 (Aerosoles; Espumas)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/10 (Dispersiones; Emulsiones)

PDF original: ES-2472268_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Formulaciones de aerosol que comprenden fumarato de formoterol dihidratado, un propelente, etanol y opcionalmente un esteroide, en las que el fumarato de formoterol dihidratado tiene un contenido de agua del 4, 84, 28% en peso La presente invenciïn se refiere a formulaciones de aerosol que comprenden fumarato de formoterol dihidratado en suspensiïn, formulaciones que pueden dispensarse desde un dispositivo de inhalador de dosis medida con una buena uniformidad de dosis administrada y alta fracciïn de partïculas finas. En particular, la invenciïn se refiere a tales formulaciones que comprenden adicionalmente un esteroide en suspensiïn. La invenciïn tambiïn se refiere a un mïtodo para producir tales formulaciones.

Las formulaciones de inhalador de dosis medida (MDI) se conocen bien en la tïcnica. Consisten normalmente en suspensiones o disoluciones de un sustancia activa en un propelente o mezcla de propelentes, y contienen otros componentes opcionales tales como disolventes y tensioactivos y conservantes. Las formulaciones de MDI se almacenan en envases presurizados adecuados que se equipan con una vïlvula para permitir que una sustancia activa se dispense a demanda. Al igual que todos los productos terminados, estïn sujetas a revisiïn normativa en cuanto a su seguridad y eficacia antes de que puedan comercializarse para su uso en seres humanos. Sin embargo, a diferencia de productos orales o inyectables, que contienen normalmente una sola forma farmacïutica, una formulaciïn de aerosol para su uso en un MDI puede contener dosis mïltiples, por ejemplo decenas o incluso centenas de dosis en un solo envase, y cada uno de ïstos debe administrarse con una dosis administrada uniforme y uniformidad de tamaïo de partïcula fiable. Ademïs, las formulaciones de MDI deben poder administrar dosis uniformemente incluso tras periodos de almacenamiento prolongados, por ejemplo de 2 a 3 aïos, en condiciones rigurosas de temperatura y humedad con el fin de simular todas las maneras de condiciones de uso de los pacientes.

El fumarato de formoterol dihidratado ha demostrado ser un material particularmente recalcitrante de formular. Cuando se formula como partïculas suspendidas en formulaciones de aerosol, las partïculas son propensas a la aglomeraciïn y a formar sedimentos que no son fïcilmente redispersables. Ademïs, las partïculas se adhieren a menudo a la superficie interna tanto de recipientes como de vïlvulas. Como resultado, tales formulaciones presentan a menudo una dosificaciïn irregular.

El documento US 6.054.488 aborda formulaciones que contienen fumarato de formoterol como ïnica sustancia activa en formulaciones de aerosol en suspensiïn en MDI. Esta referencia describe dificultades en la formulaciïn de formoterol, en particular el problema de deposiciïn de las partïculas suspendidas en recipientes y vïlvulas que conduce a una escasa reproducibilidad de dosis. A menudo, es necesario aïadir agentes tensioactivos u otros adyuvantes a tales formulaciones para contrarrestar estos problemas. Sin embargo, debido a que la mayorïa de propelentes aceptables son malos disolventes para estos tensioactivos y otros adyuvantes, es necesario usar codisolventes polares para ayudar en su disoluciïn. Se han empleado diversos codisolventes polares, pero el etanol es un codisolvente particularmente ïtil a este respecto. Sin embargo, tal como se establece en el documento US 6.054.488, formulaciones que contienen un HFA y etanol son sumamente sensibles a la cantidad de etanol empleada. En particular, se conoce que el etanol puede afectar a la densidad de los propelentes, lo que a su vez puede alterar la capacidad del principio activo que debe suspenderse. Esto puede crear complicaciones, si se desean formular sustancias activas adicionales en suspensiïn, porque un nivel de etanol apropiado para formoterol puede no ser un nivel apropiado para suspender los otros agentes activos.

El documento EP1152753 (‘753) da a conocer formulaciones inhalables que contienen una combinaciïn de formoterol y el esteroide fluticasona. Sin embargo, este documento simplemente enseïa la conveniencia de una combinaciïn fija de las sustancias activas en todas las maneras de formulaciones inhalables por vïa oral o por vïa nasal, desde nebulizadores pasando por formulaciones en polvo seco hasta formulaciones de aerosol que contienen los agentes activos en suspensiïn o en disoluciïn. No se mencionan las dificultades en la formulaciïn de fumarato de formoterol y por consiguiente no hay enseïanza tïcnica en cuanto a cïmo debe formularse este fïrmaco en combinaciïn con un esteroide en una formulaciïn de MDI como suspensiïn de aerosol, para producir un producto que pueda administrarse con una dosis administrada uniforme y una alta fracciïn de partïculas finas. El documento ‘753 establece que el etanol puede emplearse en cantidades de “hasta el 30% en peso”. Sin embargo, teniendo en cuenta la enseïanza del documento US 6.054.488, la descripciïn de este intervalo no proporciona enseïanza tïcnica de niveles factibles de etanol. De hecho, de los 216 ejemplos proporcionados, sïlo un ejemplo se refiere a una formulaciïn de MDI y usa el 2, 5% en peso de etanol.

Es llamativo que a pesar de la descripciïn del documento EP1152753, y a pesar de las ventajas claramente expresadas en la tïcnica de una combinaciïn fija en forma o bien de polvo seco o bien de aerosol, y a pesar del hecho de que los mïdicos han prescrito conjuntamente estas sustancias activas durante varios aïos antes de la fecha de prioridad de este documento, en este momento, el solicitante no es consciente de ninguna formulaciïn de MDI comercial que contenga fumarato de formoterol dihidratado en combinaciïn con propionato de fluticasona.

Sigue existiendo la necesidad de proporcionar medios para estabilizar formulaciones en suspensiïn que contienen fumarato de formoterol dihidratado, particularmente tales formulaciones que contienen adicionalmente un esteroide en suspensiïn.

El solicitante ha encontrado ahora medios alternativos para estabilizar formulaciones de aerosol en suspensiïn que contienen fumarato de formoterol dihidratado, de modo que es posible formular formulaciones de aerosol sumamente estables que contengan esta sustancia activa, incluso en combinaciïn con un esteroide en suspensiïn, sin la necesidad de ajustar los niveles de etanol fuera de aquïllos eficaces para estabilizar una formulaciïn en suspensiïn de formoterol como ïnico agente activo. Esto se consigue llevando a cabo una etapa de secado en el fumarato de formoterol dihidratado, presentïndolo de este modo en una forma con un contenido de agua particularmente bajo, antes de mezclarlo con otros componentes para formar la formulaciïn.

Por consiguiente, la invenciïn proporciona en un primer aspecto una formulaciïn farmacïutica de aerosol para su uso en un inhalador de dosis medida (MDI) que comprende fumarato de formoterol dihidratado en suspensiïn, un propelente y etanol, en la que se proporciona el fumarato de formoterol dihidratado como partïculas suspendidas que tienen un contenido de agua de aproximadamente el 4, 8 al 4, 28%, mïs particularmente del 4, 50 al 4, 28% en peso.

La presente invenciïn representa una simplificaciïn considerable en la formulaciïn de fumarato de formoterol dihidratado, y permite su combinaciïn en suspensiïn con varios esteroides. El solicitante ha mostrado que tales formulaciones pueden suministrar las sustancias activas con buena uniformidad de dosis administrada y alta fracciïn de partïculas finas.

La invenciïn proporciona en un segundo aspecto una formulaciïn farmacïutica de aerosol para su uso en un inhalador de dosis medida (MDI) que comprende fumarato de formoterol dihidratado en suspensiïn y un esteroide en suspensiïn, un propelente y etanol,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Formulaciïn farmacïutica de aerosol para su uso en un inhalador de dosis medida (MDI) que comprende fumarato de formoterol dihidratado en suspensiïn, un propelente y etanol, en la que el fumarato de formoterol dihidratado tiene un contenido de agua de aproximadamente el 4, 8 al 4, 28% en peso.

2. Formulaciïn farmacïutica de aerosol segïn la reivindicaciïn 1, que comprende fumarato de formoterol dihidratado en suspensiïn, un esteroide en suspensiïn, un propelente y etanol, en la que el fumarato de formoterol dihidratado tiene un contenido de agua de aproximadamente el 4, 8 al 4, 28% en peso.

3. Formulaciïn farmacïutica en suspensiïn de aerosol segïn la reivindicaciïn 1 o la reivindicaciïn 2, que comprende fumarato de formoterol dihidratado en suspensiïn, un esteroide en suspensiïn, un propelente y etanol, en la que el fumarato de formoterol dihidratado tiene un contenido de agua de aproximadamente el 4, 8 al 4, 28% en peso, y en la que la formulaciïn puede dispensarse desde un MDI para proporcionar una dosis administrada de fumarato de formoterol dihidratado que tiene una varianza no mayor de +/- 25% de la dosis administrada media cuando la formulaciïn se almacena a 40ïC y el 75% de humedad relativa durante hasta 6 meses.

4. Formulaciïn farmacïutica en suspensiïn de aerosol segïn cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende fumarato de formoterol dihidratado en suspensiïn, un esteroide en suspensiïn, un propelente y etanol, en la que el fumarato de formoterol dihidratado tiene un contenido de agua de aproximadamente el 4, 8 al 4, 28% en peso, en la que la formulaciïn puede dispensarse desde un MDI para proporcionar una dosis administrada de fumarato de formoterol dihidratado con una fracciïn de partïculas finas del 30 al 70%.

5. Formulaciïn farmacïutica en suspensiïn de aerosol segïn cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende fumarato de formoterol dihidratado en suspensiïn, un esteroide en suspensiïn, un propelente y etanol, en la que el fumarato de formoterol dihidratado tiene un contenido de agua de aproximadamente el 4, 8 al 4, 28% en peso y se proporciona como partïculas suspendidas en el propelente y disolvente, y en la que la formulaciïn puede dispensarse desde un MDI para proporcionar una dosis administrada del esteroide que tiene una varianza de no mïs de +/- 25% de la dosis administrada media cuando la formulaciïn se almacena a 40ïC y el 75% de humedad relativa durante hasta 6 meses.

6. Formulaciïn farmacïutica en suspensiïn de aerosol segïn cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende fumarato de formoterol dihidratado en suspensiïn, un esteroide en suspensiïn, un propelente y etanol, en la que el fumarato de formoterol dihidratado tiene un contenido de agua de aproximadamente el 4, 8 al 4, 28% en peso, y en la que la formulaciïn puede dispensarse desde un MDI para proporcionar una dosis administrada de esteroide que contiene una fracciïn de partïculas finas del 30% al 70%.

7. Formulaciïn segïn cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en la que el esteroide se selecciona del grupo que consiste en budesonida, ciclesonida, mometasona, fluticasona, beclometasona, flunisolida, loteprednol, triamcinolona, amilorida, rofleponida y una sal o derivado farmacïuticamente aceptable de estos compuestos activos, seleccionados de furoato de mometasona, propionato de fluticasona, dipropionato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, acetïnido de triamcinolona y acetato de flunisolida.

8. Formulaciïn segïn la reivindicaciïn 7, en la que el esteroide es propionato de fluticasona.

9. Formulaciïn segïn la reivindicaciïn 8, en la que el propionato de fluticasona estï presente en una cantidad del 0, 05 al 2% en peso de la formulaciïn.

10. Formulaciïn segïn cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el fumarato de formoterol dihidratado estï presente en una cantidad del 0, 001 al 0, 1% en peso de la formulaciïn.

11. Formulaciïn segïn cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene una cromona seleccionada del grupo que consiste en una sal farmacïuticamente aceptable de ïcido cromoglicïnico, nedocromilo y mezclas de los mismos.

12. Formulaciïn segïn la reivindicaciïn 11, en la que la cromona estï presente en la formulaciïn en una cantidad del 0, 001 al 1%.

13. Formulaciïn segïn cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el propelente se selecciona del grupo que consiste en fluoroclorocarburos tales como tricloromonofluorometano (F11) , diclorodifluorometano (F12) , monoclorotrifluorometano (F13) , dicloromonofluorometano (F21) ,

monoclorodifluorometano (F22) , monocloromonofluorometano (F31) , 1, 1, 2-tricloro-1, 2, 2-trifluoroetano (F113) , 1, 2-dicloro-1, 1, 2, 2-tetrafluoroetano (F114) , 1-cloro- 1, 1, 2, 2, 2-pentafluoroetano (F115) ; 2, 2-dicloro1, 1, 1-trifluoroetano (F123) , 1, 2-dicloro-1, 1, 2-trifluoroetano (F123a) , 2-cloro-1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (F124) , 2-cloro-1, 1, 2, 2-tetrafluoroetano (F124a) , 1, 2-dicloro-1, 1-difluoroetano (F132b) , 1-cloro-1, 2, 2-trifluoroetano (F133) , 2-cloro-1, 1, 1-trifluoroetano (F133a) , 1, 1-dicloro-1-fluoroetano (F141b) y 1-cloro-1, 1-difluoroetano (F142b) , alcanos tales como propano, butano e isobutano, alcanos fluorados tales como octafluoropropano (F218) y en particular hidrofluoroalcanos tales como difluorometano (HFA 32) , pentafluoroetano (HFA 125) , 1, 1, 2, 2-tetrafluoroetano (HFA 134) , 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (HFA 134a) , 1, 1, 2-trifluoroetano (HFA 143) , 1, 1, 1-trifluoroetano (HFA 143a) , difluoroetano (HFA 152a) y 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3- heptafluoropropano (HFA 227) .

14. Formulaciïn segïn la reivindicaciïn 13, en la que el propelente es un hidrofluoroalcano de fïrmula general:

CxHyFz (I)

en la que x es el nïmero 1, 2 ï 3, y y z son cada uno un nïmero entero >== 1 e y + z = 2x + 2.

15. Formulaciïn segïn la reivindicaciïn 13 o la reivindicaciïn 14, en la que el propelente es HFA 134a, HFA 227 o una mezcla de los mismos.

16. Formulaciïn segïn cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el propelente se emplea en una cantidad mayor del 90% en peso.

17. Formulaciïn segïn cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el etanol estï presente en una cantidad de menos del 2, 5% en peso.

18. Formulaciïn segïn cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende un tensioactivo seleccionado del grupo que consiste en ïcido oleico, lecitina, trioleato de sorbitano, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio, monolaurato de polioxietileno (20) -sorbitano, monoestearato de polioxietileno (20) sorbitano, monooleato de polioxietileno (20) -sorbitano, copolïmeros de bloque de polioxipropileno/polioxietileno, copolïmeros de bloque de polioxipropileno/polioxietileno/etilendiamina y aceite de ricino etoxilado.

19. Formulaciïn segïn la reivindicaciïn 18, en la que el tensioactivo estï presente en una cantidad del 0, 0001 al 1% en peso.

20. Formulaciïn farmacïutica de aerosol segïn la reivindicaciïn 1, en la que el contenido de humedad de la formulaciïn estï en el intervalo de desde 50 ppm hasta 800 ppm.

21. Vial que contiene una formulaciïn segïn cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

22. Vial segïn la reivindicaciïn 21, en la forma de un envase no recubierto de aluminio.

23. Vial segïn la reivindicaciïn 21 o la reivindicaciïn 22, adaptado para colocarse en un inhalador de dosis medida, y que puede administrar una dosificaciïn de fumarato de formoterol dihidratado de aproximadamente 3 a 15 microgramos.

24. Vial segïn una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, adaptado para colocarse en un inhalador de dosis medida, y que puede administrar una dosificaciïn de un esteroide de aproximadamente 10 a 1000 microgramos por inhalaciïn.

25. Vial segïn la reivindicaciïn 24, adaptado para colocarse en un inhalador de dosis medida, y que puede administrar una dosificaciïn de propionato de fluticasona de aproximadamente 50 a 500 microgramos por inhalaciïn.

26. Acondicionamiento que comprende un vial segïn la reivindicaciïn 21 o la reivindicaciïn 22, que contiene una formulaciïn segïn cualquiera de las reivindicaciones anteriores, y una etiqueta que contiene una declaraciïn de dosificaciïn, en el que la dosis administrada media de las sustancias activas no es mïs de +/- 15% de la dosificaciïn contenida establecida en la etiqueta.

27. Inhalador de dosis medida que contiene un vial segïn cualquiera de las reivindicaciones 21 a 25.

28. Mïtodo para producir una formulaciïn farmacïutica de aerosol o un vial segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, que comprende la etapa de secar el fumarato de formoterol dihidratado hasta un contenido de agua del 4, 8 al 4, 28%.