Formulación de liberación sostenida que comprende octreótida y dos o más polímeros de poliláctida-co-glicólido.

Una composición farmacéutica de liberación sostenida en forma de micropartículas que comprenden como ingrediente activo octreótida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dos o más polímeros de polilactida-co-glicólida (PLGA) diferentes,

donde los PLGA tienen una relación de monómero lactida:glicólida de 100:0 a 40:60, en donde la viscosidad inherente de los PLGA está por debajo de 0.9 dl/g en cloroformo, en donde las micropartículas tienen un diámetro entre 10 μm y 90 μm y en donde las micropartículas se mezclan adicionalmente, revestidas o recubiertas con un agente antiaglomerante, en donde los PLGA están presentes como mezcla de polímeros, en donde dichas micropartículas son de una composición sencilla.

Formulación de liberación sostenida que comprende octreótida y dos o más polímeros de poliláctida-co-glicólido La presente invención se relaciona con formulaciones de liberación sostenida en la forma de micropartículas que comprenden octreótida como ingrediente activo o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dos o más diferentes polímeros de polilactida-co-glicólido (PLGA) . Los PLGA están presentes como mezcla de polímero y las micropartículas son de una composición sencilla.

Estas composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención están indicadas para la terapia de mantenimiento a largo plazo inter alias en pacientes con acromegalia, y el tratamiento de diarrea grave y enrojecimiento asociados con tumores carcinoides malignos y tumores de péptidos intestinales vasoactivos (tumores vipoma) .

La WO 2004/112752 divulga un método de preparación de una formulación mixta de micropartículas de liberación sostenida con diversas composiciones mediante un proceso continuo en una etapa.

Fármacos peptídicos son usualmente administrados sistémicamente, por ejemplo, de forma parenteral. Sin embargo, la administración parenteral puede ser dolorosa y causar molestias especialmente para administraciones diarias repetidas. Con el fin de minimizar el número de inyecciones a un paciente, la sustancia de fármaco debe administrarse como una formulación de depósito. Un inconveniente común con formulaciones de depósito inyectables es la fluctuación en los niveles de plasma tales como altos niveles de pico junto con los niveles de plasma cercanos a cero durante todo el período de liberación.

La presente invención divulga una formulación de liberación sostenida que comprende como ingrediente activo (sustancia de fármaco) octreótida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La octreótida (US 4, 395, 403) es un análogo de somatostatina que tiene la siguiente fórmula:

** (Ver fórmula) **

El ingrediente activo puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable de la octreótida, tal como una sal de adición ácida con, por ejemplo ácido inorgánico, ácido polimérico o ácido orgánico, por ejemplo con ácido clorhídrico, ácido acético, ácido láctico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido aspártico, ácido benzoico, ácido succínico o ácido pamoico (embónico) . Sales de adición ácida pueden existir como sales mono-o divalentes, por ejemplo, dependiendo de si se adicionan 1 o 2 equivalentes de ácido. Se prefiere la monosal de pamoato de octreótida.

La distribución del tamaño de partícula de la sustancia de fármaco influye en el perfil de liberación del fármaco desde la forma de depósito. La sustancia fármaco que se utiliza para preparar la formulación de depósito es cristalina o en la forma de un polvo amorfo. Se prefiere un polvo amorfo que tiene una partícula de un tamaño de aproximadamente 0.1 micrones a aproximadamente 15 micrones (99% > 0.1 micrones, 99% < 15 micrones) , preferiblemente de 1 a menos de aproximadamente 10 micrones (90% > 1 micrones, 90% < 10 micrones) . La sustancia fármaco sufre preferencialmente un proceso de micronización para presentar la distribución del tamaño de partícula requerido.

La presente invención provee además una composición farmacéutica de liberación sostenida (depósito) que comprende como ingrediente activo la octreótida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma incorporada en mezclas de poli (lactida-co-glicólido) s (PLGAs) , en forma de micropartículas. Los PLGA están presentes como mezcla de polímero y las micropartículas son de una composición sencilla.

La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención permite una liberación sostenida del ingrediente activo durante un período de más de tres meses, a preferencialmente entre tres y seis meses. Durante la liberación del ingrediente activo los niveles de plasma de octreótida están dentro del rango terapéutico. Se entiende que la dosis exacta de octreótida dependerá de un número de factores, incluyendo la condición a ser tratada, la severidad de la condición a ser tratada, el peso del sujeto y la duración de la terapia.

Sorprendentemente las fluctuaciones en los niveles de plasma se pueden reducir significativamente mediante el uso de una combinación adecuada de 2 o más PLGA diferentes en la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención.

La sustancia fármaco se incorpora en una matriz de polímero biodegradable que consiste de 2 o más diferentes polímeros de polilactida-co-glicólida (PLGA) . Los PLGA tienen una lactida: relación de monómero glicólida de 100:0 a 40:60, preferiblemente 90:10 a 40:60, más preferiblemente 85:15 a 65:35. Un PLGA que tiene una lactida: relación

de monómero glicólida de 100:0, es decir, que no contiene monómero de glicólido, es una polilactida (PLA) la cual también se incluye en la definición de PLGA de acuerdo con la presente invención.

Los PLGA de acuerdo con la presente invención tienen un peso molecular (Mw) en el rango de 1, 000 a 500, 000 Da, preferiblemente de 5, 000 a 100, 000 Da. La arquitectura de los polímeros puede ser de polímero lineal, ramificado o hiperramificado, ramificado en forma de un peine, ramificado en forma de dendrímero, en forma de T o en forma de estrella de los bloques de construcción anteriores. En una realización preferida de la presente invención, al menos dos PLGA en la composición farmacéutica son lineales.

Un ejemplo de un polímero en estrella es un éster de un poliol que contiene al menos 3 grupos hidroxi que se convierten en cadenas poli (lactida-co-glicólida) . El poliol es preferiblemente un sacárido, más preferiblemente glucosa.

La viscosidad inherente (IV) de los PLGA de acuerdo con la presente invención está por debajo de 0.9 dl/g en cloroformo, preferencialmente por debajo de 0.8 dl/g en cloroformo. Las viscosidades inherentes se pueden medir mediante los métodos convencionales de medición del tiempo de flujo, tal como se describe por ejemplo en "Pharmacopoée Européenne", 1997, páginas 17-18 (método de tubo capilar) . A menos que se establezca otra cosa, estas viscosidades han sido medidas en cloroformo a una concentración de 0.5% a 25º C o en hexaisofluoropropanol a una concentración de 0.5% a 30º C.

Grupos terminales de los PLGA de acuerdo con la presente invención pueden ser, pero no se limitan a hidroxi, carboxilo, éster o similares.

El contenido de la sustancia fármaco de la formulación de depósito (la carga) está en un rango de 1% a 30%, se prefiere 10% a 25%, se prefiere más de 15% a 20%. La carga se define como la relación en peso de sustancia de fármaco como base libre a la masa total de la formulación de PLGA.

Los polímeros adecuados son conocidos comúnmente, pero no se limitan a aquellos disponibles comercialmente como RESOMER® por Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Ingelheim, Alemania, LACTEL® by Absorbable Polymers International (API) Pelham, AL, EEUU/ DURECT Corp., Cupertino, CA, EEUU, MEDISORB®

por Alkermes, Inc., Cambridge, MA, EEUU, PURASORB® por PURAC biochem BV, Gorinchem, Los Países Bajos. Ejemplos de polímeros adecuados se listan en la Tabla 1

Tabla 1 Ejemplos de polímeros adecuados

No Nombre del producto Polímero Viscosidad inherente [dL/g] Proveedor productor

D, L-POLIMI/ D-GLUCOSA Poli (D, L-lactida-co-glicólida) Ramificado en estrella 50:50 /D-Glucosa 0.29 -0.35 Novartis

Resomer® R 202 H Grupo terminal de ácido carboxílico libre de Poli (D, Llactida) 0.16-0.24 1) Boehringer

Resomer® R 202 S Poli (D, L-lactida) lineal 0.16 -0.24 1) Boehringer

Resomer® R 203 S Poli (D, L-lactida) lineal 0.25 -0.35 1) Boehringer

(continuación)

No Nombre del producto Polímero Viscosidad inherente [dL/g] Proveedor productor

Resomer® RG 752 H Grupo terminal de ácido carboxílico libre 75:25 de Poli (D, L-lactida-co-glicólido) Lineal 0.14 -0.22 1) Boehringer

5a Resomer® RG 752 S 75:25 de Poli (D, L-lactida-coglicólido) lineal 0.16 -0.24 1) Boehringer

Resomer® CR RG 75:25 o Resomer® RG Tipo 75:25 S / Resomer ® RG 753 S 75:25 de Poli (D, L-lactida-coglicólido) lineal 0.32 -0.44 1) Boehringer

Lactel® 100D020A Grupo terminal de ácido carboxílico libre de Poli (D, Llactida) lineal 0.15-0.25 2) API/Durect

Lactel® 100D040A Grupo terminal de ácido carboxílico libre de Poli (D, Llactida) lineal 0.26 -0.54 2) API/Durect

Lactel® 100D040 Poli (D, L-lactida) lineal 0.26 -0.54 2) API/Durect

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1. Una composición farmacéutica de liberación sostenida en forma de micropartículas que comprenden como ingrediente activo octreótida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y dos o más polímeros de polilactida-co-glicólida (PLGA) diferentes, donde los PLGA tienen una relación de monómero lactida:glicólida de 100:0 a 40:60, en donde la viscosidad inherente de los PLGA está por debajo de 0.9 dl/g en cloroformo, en donde las micropartículas tienen un diámetro entre 10 μm y 90 μm y en donde las micropartículas se mezclan adicionalmente, revestidas o recubiertas con un agente antiaglomerante, en donde los PLGA están presentes como mezcla de polímeros, en donde dichas micropartículas son de una composición sencilla.

2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el agente antiaglomerante es manitol.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 en donde al menos dos PLGA son lineales.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende la sal de pamoato de octreótida.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 esterilizada mediante irradiación gamma.

6. Un proceso de manufacturación de micropartículas de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende

(i) preparación de una fase orgánica interna que comprende (ia) Disolución del polímero o polímeros en un solvente orgánico adecuado o mezcla de solventes; (ib) disolución/suspensión/emulsificación de la sustancia fármaco en la solución de polímero obtenida en la etapa (ia) ; 20 (ii) preparación de una fase acuosa externa que contiene estabilizadores;

(iii) mezclar la fase orgánica interna con la fase acuosa externa para formar una emulsión; y (iv) endurecer las micropartículas por evaporación del solvente o extracción del solvente, lavar las micropartículas, secado de las micropartículas y tamizar las micropartículas a través de 140 μm.

7. Un kit de administración que comprende la composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en un vial, junto con un vehículo basado en agua en una ampolla, vial o jeringa precargada o como micropartículas y vehículo separados en una jeringa de doble cámara.