FORMULACIÓN DE LIBERACIÓN PROLONGADA DE 3-AMINO-8-(1-PIPERAZINIL)-2H-1-BENZOPIRAN-2-ONA.

Una formulación de liberación prolongada que comprende: a) una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,

1 a máximo aproximadamente 2,5 mg de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-1-benzopiran-2ºna o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un hidrato de dicha sal farmacéuticamente aceptable de la misma, b1) una hidroxipropilmetilcelulosa o b2) una mezcla de dos o más hidroxipropilmetilcelulosa o b3) un excipiente de almidón comprendido entre 20 y 80% -en peso basado en sustancia seca- de amilosa de cadena larga, con un grado de polimerización de al menos 100, una solubilidad en agua fría de a lo sumo 25% en peso y una superficie específica de al menos 1 m2/g. liberando dicha formulación de liberación prolongada a lo sumo 40% de la sustancia activa en 45 minutos

La presente invención se refiere a formulaciones de liberación prolongada del compuesto 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-1-benzopiran-2-ona o formas farmacéuticamente aceptables de la misma. La invención se refiere además a la preparación de estas formulaciones de liberación prolongada y su uso en la prevención o el tratamiento de trastornos, tales como trastornos del SNC y dolor.

La 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-1-benzopiran-2-ona se describe en la patente europea EP 0650964 (Ejemplo 8) y es un agonista selectivo del receptor 5-HT1A y antagonista del receptor 5-HT1D, que se puede usar en el tratamiento de trastornos del SNC tales como ansiedad y depresión. El compuesto tiene la siguiente estructura:

**(Ver fórmula)**

Durante el desarrollo adicional de dicho compuesto en las indicaciones mencionadas, parece que el compuesto cuando se administra como formulación de liberación inmediata tiene la seria desventaja de la alta frecuencia de serias nauseas y vómitos en el intervalo de administración clínico deseado.

Es el objeto de la presente invención proporcionar una solución a este problema, ya que la frecuencia encontrada para las nauseas y los vómitos era prohibitiva para más desarrollo de una formulación oral del compuesto.

Este objeto se puede conseguir, de acuerdo con la presente invención mediante una formulación de liberación prolongada de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-1benzopiran-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En el marco de la presente invención y en línea con la Farmacopea Europea, una formulación de liberación prolongada (denominada alternativamente como una formulación de liberación prolongada) se define como una forma farmacéutica de liberación modificada de la que la liberación de la sustancia activa y su posterior absorción son prolongadas en comparación con una forma farmacéutica (liberación inmediata) no modificada convencional administrada por la misma ruta. Una formulación de liberación modificada se define como una formulación en la que la velocidad y/o el lugar de liberación de la sustancia activa es diferente de los de una formulación de liberación inmediata administrada por la misma ruta. En una formulación de liberación inmediata más del 75% de la sustancia activa se libera en 45 minutos. En una formulación de liberación prolongada oral de acuerdo con la presente invención a lo sumo el 40% de la sustancia activa se libera en 45 minutos.

Diversos agonistas del receptor 5-HT1A es decir, buspirona y gepirona, presentan baja eficacia clínica y efectos secundarios relativos al metabolismo rápido, que conduce a la formación de 1-2(2-pirimidinil)piperazina (1-PP). Este problema se puede resolver de acuerdo con la patente internacional WO 98/42344 por el uso de una forma farmacéutica de dispersión rápida que proporciona absorción pregástrica. Otras soluciones son la administración concurrente de un antagonista de los receptores autosómicos 5-HT1A como pindolol (patente de EE.UU. 6.312.717) o el uso de una formulación de liberación prolongada (patente de EE.UU. 5.478.572).

Debido al hecho de que la 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-1-benzopiran-2-ona se origina de una clase de estructura totalmente diferente, los efectos secundarios de este compuesto no están relacionados con una metabolización rápida y/o la formación de una gran cantidad de un metabolito principal.

La patente internacional WO 96/09815 describe el uso de un excipiente de almidón especial indicado generalmente como “amilosa de cadena larga” para la preparación de formulaciones de liberación controlada de fármacos e indica que se pueden usar formulaciones de liberación controlada para reducir efectos secundarios y realizar una dosis de fármacos baja en general. No hay indicios, sin embargo, de que se pueda usar una formulación de liberación controlada para la reducción de nauseas y vómitos y aumentar la dosis.

Se sabe que la 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-1-benzopiran-2-ona es útil en el tratamiento y/o la prevención de la ansiedad, depresión, dolor y trastornos del movimiento y se puede administrar en diferentes formas de sales. Es eficaz por un amplio intervalo de administración. El término “cantidad terapéuticamente eficaz” en el marco de la presente invención se refiere a una cantidad capaz de disminuir los síntomas adversos de una enfermedad particular. La dosis preferida está en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 mg al día. En el tratamiento de seres humanos adultos se prefiere un intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2,5 mg en dosis solas o divididas. La dosis particular de compuesto administrada de acuerdo con la presente invención se determinará, sin embargo, por las circunstancias particulares que rodeen al caso, incluyendo el peso, la edad, la importancia de los síntomas y la respuesta individual del paciente y también dependerá de la ruta de administración. Por lo tanto, no se desea que el intervalo de administración ya mencionado limite el alcance de la presente invención en absoluto.

La 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-1-benzopiran-2-ona se puede administrar en diferentes formas. La presente invención se refiere a una formulación de liberación prolongada oral. Como se ilustra en el Ejemplo 8, el uso de una formulación de liberación prolongada oral reduce la frecuencia de nauseas y vómitos en comparación con una formulación de liberación inmediata. Se pueden preparar formulaciones de liberación prolongada orales de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas prolongadas.

En una realización, las formulaciones pueden ser comprimidos que pueden contener el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes gelificantes como se describió anteriormente, agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón, goma arábiga, gelatina), lubricantes (por ejemplo, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio (Pruv®), behenato de glicerol (Compritol®), talco), antiapelmazantes (por ejemplo, dióxido de silicio coloidal (Aerosil®)) y diluyentes inertes (por ejemplo, fosfato de calcio, fosfato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y etilcelulosa), colorantes, antioxidantes, agentes saborizantes, agentes edulcorantes y conservantes. En más realizaciones las formulaciones de liberación prolongada pueden ser también cápsulas de gelatina blanda o de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con materiales auxiliares produciendo un perfil de liberación prolongada o se pulveriza en un núcleo seguido por recubrimiento con un material que cause liberación prolongada. Los materiales auxiliares adicionales pueden ser un medio oleoso tal como parafina líquida, aceite de cacahuete o aceite de oliva o grasas sólidas o ceras (por ejemplo, aceite de ricino hidrogenado o triglicéridos) un diluyente sólido inerte tal como caolín, carbonato de calcio o fosfato de calcio.

Los éteres de celulosa son bien conocidos en la técnica y están disponibles como polímeros hidrófilos e hidrófobos en grados farmacéuticos y con diferentes pesos moleculares medios conduciendo a diferentes viscosidades de una disolución de estos éteres de celulosa. Para los fines de esta solicitud de patente, se pueden caracterizar polímeros hidrófilos por sus viscosidades en una disolución acuosa al 2% p/p como viscosidad baja (menos de aproximadamente 1.000 mPas), viscosidad media (aproximadamente 1.000 mPas a aproximadamente 10.000 mPas) y viscosidad alta (mayor que aproximadamente 10.000 mPas).

Están disponibles polímeros de hidroxipropilmetilcelulosa hidrófilos (los HPMC) que se pueden usar en la presente invención, en diferentes grados de viscosidad de Dow Chemical Co., bajo la marca comercial Methocel® y de Shin Etsu bajo la marca comercial Metolose®.

Ejemplos de polímeros de baja viscosidad son Methocel E5®, Methocel E15LV®, Methocel E50LV®, Methocel K100LV® y Methocel F50LV®, cuyas disoluciones acuosas al 2% a 25ºC tienen viscosidades de 5 mPas, 15 mPas, 50 mPas, 100 mPas y 50 mPas, respectivamente.

Ejemplos de los HPMC de viscosidad media son Methocel E4M® y Methocel K4M, cuyas disoluciones acuosas al 2% a 25ºC presentan viscosidades de 4.000 mPas.

Ejemplos de los HPMC de viscosidad alta son Methocel K15M® y Methocel K100M®, cuyas disoluciones acuosas al 2% a 25ºC presentan viscosidades de 15.000 mPas y 100.000 mPas.

En una realización preferida de la formulación...

1. Una formulación de liberación prolongada que comprende: a) una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,1 a máximo aproximadamente 2,5 mg de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-1-benzopiran-2ºna o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un hidrato de dicha sal farmacéuticamente aceptable de la misma, b1) una hidroxipropilmetilcelulosa o b2) una mezcla de dos o más hidroxipropilmetilcelulosa o b3) un excipiente de almidón comprendido entre 20 y 80% -en peso basado en sustancia seca- de amilosa de cadena larga, con un grado de polimerización de al menos 100, una solubilidad en agua fría de a lo sumo 25% en peso y una superficie específica de al menos 1 m2/g. liberando dicha formulación de liberación prolongada a lo sumo 40% de la sustancia activa en 45 minutos.

2. Una formulación de liberación prolongada de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha mezcla de dos o más hidroxipropilmetilcelulosas comprende una hidroxipropilmetilcelulosa de baja viscosidad y una hidroxipropilmetilcelulosa de viscosidad media.

3. Una formulación de liberación prolongada de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho excipiente de almidón comprende al menos 60% -en peso basado en sustancia seca- de amilosa de cadena larga, con una superficie específica de al menos 6 m2/g.

4. Una formulación de liberación prolongada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que dicha sal farmacéuticamente aceptable es una sal monohidrocloruro.

5. Una formulación de liberación prolongada de acuerdo con la reivindicación 4, en la que dicho hidrato es un monohidrato.

6. Uso de la formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del SNC o dolor.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el trastorno del SNC se elige de depresión, ansiedad y trastornos del movimiento.