Formulación farmacéutica que comprende compuestos de lantano.

Una formulación de lantano espolvoreable grata al paladar en forma de perlas,

un polvo o gránulos tamizados en donde la formulación se selecciona de:

carbonato de lantano en una cantidad de 10 a 50 % en peso de lantano, como el elemento; 10 a 90 % en peso de diluyentes; y 0.1 a 6.0 % en peso de agente(s) de mezclado/flujo-lubricante(s); o

carbonato de lantano en una cantidad de 10 a 40 % en peso de lantano, como el elemento; 40 a 80 % en peso de diluyentes; y 0.1 a 5.0 % en peso de agente(s) de mezclado/flujo-lubricante(s); o

carbonato de lantano en una cantidad de 20 a 30 % en peso de lantano, como el elemento; 30 a 60 % en peso de diluyentes; y 0.1 a 5.0 % en peso de agente(s) de mezclado/flujo-lubricante(s); o

carbonato de lantano en una cantidad de 20 a 30 % en peso de lantano, como el elemento; 30 a 50 % en peso de diluyentes; y 0.1 a 5.0 % en peso de agente(s) de mezclado/flujo-lubricante(s); o

carbonato de lantano en una cantidad de 10 a 30 % en peso de lantano, como el elemento; 24 a 60 % en peso de diluyentes; y 0.1 a 5.0 % en peso de agente(s) de mezclado/flujo-lubricante(s); o

carbonato de lantano en una cantidad de 20 a 30 % en peso de lantano, como el elemento; 40 a 60 % en peso de diluyentes; y 0.1 a 5.0 % en peso de agente(s) de mezclado/flujo-lubricante(s); o

carbonato de lantano en una cantidad de 20 a 27 % en peso de lantano, como el elemento; 42 a 58 % en peso de diluyentes; y 0.1 a 4.0 % en peso de agente(s) de mezclado/flujo-lubricante(s).

Formulación farmacéutica que comprende compuestos de lantano Antecedentes La hiperfosfatemia es un problema particular de los pacientes con insuficiencia renal crónica que usan equipo de diálisis y aproximadamente 70% de los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) . Esta afección puede conducir a problemas óseos severos y calcificación metastásica de los principales órganos y se asocia con morbilidad y

mortalidad significativa. La diálisis convencional falla en reducir los niveles de fosfato en la sangre, tal que los niveles se elevan en el tiempo. Los niveles de fosfato elevados se tratan usando una combinación de restricciones dietéticas y agentes de unión a fosfato.

Otro de los problemas de los pacientes con insuficiencia renal crónica es el hiperparatiroidismo secundario. Es 15 importante además en los pacientes con insuficiencia renal crónica evitar y tratar el hiperparatiroidismo secundario.

Algunas formas de carbonato de lantano se usan para tratar hiperfosfatemia en pacientes con insuficiencia renal (ver, por ejemplo, JP: 1876384) . La patente de los Estados Unidos núm. 5, 968, 976 describe la preparación y uso en una composición farmacéutica de ciertos hidratos de carbonato de lantano para el tratamiento de la hiperfosfatemia.

Resumen de la invención Debido a sus problemas renales los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal o enfermedades crónicas del riñón necesitan limitar su consumo de líquidos. Por lo tanto existe una necesidad de una formulación de un compuesto de lantano que se puede usar sin o con cantidad limitada de líquido. Además existe una necesidad de una formulación que sea grata al paladar del paciente especialmente en condiciones tan secas como sea posible.

Esta invención se relaciona con una formulación de lantano espolvoreable grata al paladar aceptable de la reivindicación 1.

Esta invención se relaciona con a una formulación de lantano espolvoreable grata al paladar, para usar en el tratamiento de la hiperfosfatemia.

En un aspecto preferido, el carbonato de lantano está en un estado de hidratación deseado.

Se debe señalar que el estado de hidratación del compuesto de lantano presente en la formulación de la presente invención tiene importancia para las propiedades biológicas del producto. Por lo tanto, es deseable mantener un estado de hidratación estable del compuesto de lantano. Por ejemplo, cuando el compuesto de lantano inicial es carbonato de lantano como se define en la presente descripción, es deseable mantener los niveles de hidratación constantes a través del proceso de formulación. Esto representa un desafío adicional para obtener un polvo que sea aceptable para el paciente. Es importante mencionar que ciertos compuestos de lantano, como el carbonato de lantano tienen características de flujo pobre. Estas características de flujo pobre representan además un desafío adicional al preparar las formulaciones que tienen alta carga del fármaco, como es el caso del carbonato de lantano mientras que mantienen un tamaño de dosis que es aceptable y grato al paladar del paciente. Con fármacos que tienen un estado de hidratación 45 específico, la granulación con agua o disolventes y el secado no siempre es aconsejable ya que esto puede afectar el estado de hidratación del fármaco. En algunos casos, otras técnicas tales como la compactación de rodillo/doble comprensión/ molienda/compresión se pueden usar para mejorar el flujo. Una vez más, si el fármaco tiene características de flujo pobre y está en una dosis alta, entonces la compresión directa puede ser difícil debido al flujo pobre. Por lo tanto, existe una necesidad de un proceso de formulación en el que se permita mantener el estado de 50 hidratación del compuesto de lantano dentro de los intervalos deseados. El proceso puede no requerir el uso de una etapa de granulación húmeda. El proceso de formulación de la presente invención puede no implicar una etapa de secado.

En una modalidad, la invención se relaciona con tal composición específica para uso en el tratamiento de la 55 hiperfosfatemia en un paciente con insuficiencia renal, que incluye pero sin limitarse a un paciente que recibe diálisis y un paciente con enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) , que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de lantano.

La descripción además se relaciona con tal método para tratar un paciente con enfermedad renal crónica que 60 comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de lantano.

En otra modalidad, la invención se relaciona con una composición específica para uso en el control del

hiperparatiroidismo en un paciente con insuficiencia renal crónica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de lantano, preferentemente carbonato de lantano.

En aún otra modalidad, la invención se relaciona con una composición específica para uso en el tratamiento del 5 hiperparatiroidismo en un paciente con insuficiencia renal crónica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de lantano, preferentemente carbonato de lantano.

En otra modalidad, el compuesto de lantano se administra en una formulación de ese tipo de manera que los niveles en plasma de lantano sean bajos, por ejemplo, al menos tan buenos como los proporcionados por una curva de 10 concentración media donde Cmax, Tmax y AUC son preferentemente menos de 1.5 ng/ml, a aproximadamente 12 horas y menos de 50 nghr/ml, respectivamente, para una dosis de 3 g por día (por ejemplo, 1g tres veces al día) , tal como se logra en la técnica anterior. En una modalidad más preferida, Cmax y AUC son menos de 1.1 ng/ml y menos de 32 ng•hr/ml, y en una modalidad preferida, Cmaxy AUC son menos de 0.5 ng/ml y menos de 20 ng•hr/ml, de tal dosificación. Los valores Tmax no se afectan prácticamente por la dosis y los valores Cmax y AUC varían linealmente con la dosificación. Todos estos parámetros tienen sus significados altamente convencionales.

En otra modalidad, la invención se relaciona con una composición específica para usar en el tratamiento de la hiperfosfatemia en un paciente que necesita tal una formulación de carbonato de lantano.

Los compuestos de carbonato de lantano se refieren a todas las formas de carbonato de lantano.

En una modalidad preferida, la invención se relaciona con carbonato de lantano de la fórmula general:

La2 (CO3) 3 •xH2O

donde x tiene un valor de 3 a 8, de 3 a 7, de 3 a 6, de preferencia de 3 a 5, con mayor preferencia de 3 a 4, con mayor preferencia de 3 a 4.5, de preferencia de 4 a 5, con la máxima preferencia 3.4, con la máxima preferencia x tiene un valor promedio de 4; para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hiperfosfatemia mediante la administración en el tracto gastrointestinal; ver por ejemplo, la patente de los Estados Unidos núm. 5, 968, 976 . El nivel

de hidratación del compuesto lantano puede medirse por métodos bien conocidos en la técnica, tales como análisis térmico (TGA) .

Los excipientes usados en la formulación de la presente invención son adecuadas para la administración a pacientes con deterioro renal. Se entiende que otros agentes tales como desintegrante, colores, sabores/edulcorantes se pueden añadir a la formulación.

Los diluyentes pueden seleccionarse de dextratos, jarabe de maíz, oligosacárido, isomaltooligosacárido, glucosa, licasina, xilitol, lactitol, eritritol, manitol, isomaltosa, polidextrosa, dextrina, almidón, fructosa, xilitol, maltodextrina, maltitol, isomalt, lactosa, sorbitol, celulosa microcristalina (tal como avicel) , diluyente-aglutinantes basados en sacarosa (tales como Nutab, Di-Pac o Sugartab) , azúcar glas, sulfato de calcio dihidratado, trihidrato de lactato cálcico, almidones hidrolizados (tales como Emdex o Celutab) , dextrosa (tal como Cerelose) , inositol, sólidos de cereales hidrolizados (tales como Maltrons o Mor-Rex) , amilosa o glicina.

Los diluyentes pueden seleccionarse de dextratos, almidón, lactosa, manitol, sorbitol, celulosa microcristalina (tal como 45 avicel) , diluyente-aglutinantes basados en sacarosa (tales como Nutab, Di-Pac o Sugartab) , azúcar glas, sulfato de calcio dihidratado, trihidrato de lactato cálcico, almidones hidrolizados (tales como Emdex o Celutab) , dextrosa (tal como Cerelose) , inositol, sólidos de cereales hidrolizados (tales como Maltrons o Mor-Rex) , amilosa o glicina.

En una modalidad adicional, los diluyentes pueden seleccionarse de dextratos, almidón, lactosa, manitol, sorbitol,

celulosa microcristalina (tal como avicel) , diluyente-aglutinantes basados en sacarosa (tales como Nutab, Di-Pac... [Seguir leyendo]

1. Una formulación de lantano espolvoreable grata al paladar en forma de perlas, un polvo o gránulos tamizados en donde la formulación se selecciona de:

carbonato de lantano en una cantidad de 10 a 50 % en peso de lantano, como el elemento; 10 a 90 % en peso de diluyentes; y 0.1 a 6.0 % en peso de agente (s) de mezclado/flujo-lubricante (s) ; o carbonato de lantano en una cantidad de 10 a 40 % en peso de lantano, como el elemento; 40 a 80 % en peso de diluyentes; y 0.1 a 5.0 % en peso de agente (s) de mezclado/flujo-lubricante (s) ; o

carbonato de lantano en una cantidad de 20 a 30 % en peso de lantano, como el elemento; 30 a 60 % en peso de diluyentes; y 0.1 a 5.0 % en peso de agente (s) de mezclado/flujo-lubricante (s) ; o carbonato de lantano en una cantidad de 20 a 30 % en peso de lantano, como el elemento; 30 a 50 % en peso de diluyentes; y 0.1 a 5.0 % en peso de agente (s) de mezclado/flujo-lubricante (s) ; o carbonato de lantano en una cantidad de 10 a 30 % en peso de lantano, como el elemento; 24 a 60 %

en peso de diluyentes; y 0.1 a 5.0 % en peso de agente (s) de mezclado/flujo-lubricante (s) ; o carbonato de lantano en una cantidad de 20 a 30 % en peso de lantano, como el elemento; 40 a 60 % en peso de diluyentes; y 0.1 a 5.0 % en peso de agente (s) de mezclado/flujo-lubricante (s) ; o carbonato de lantano en una cantidad de 20 a 27 % en peso de lantano, como el elemento; 42 a 58 % en peso de diluyentes; y 0.1 a 4.0 % en peso de agente (s) de mezclado/flujo-lubricante (s) .

2. La formulación de la reivindicación 1, en donde el carbonato de lantano mantiene un estado hidratación estable.

3. La formulación de la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde la formulación se produce por un proceso que 25 no incluye granulación en húmedo o secado.

4. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el carbonato de lantano tiene la fórmula La2 (CO3) 3·xH2O donde x tiene un valor de 3 a 8.

5. La formulación de la reivindicación 4, en donde x tiene un valor de aproximadamente 4 a aproximadamente 5.

6. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el diluyente es dextrato (hidratado) .

7. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el (los) agente (s) de mezclado/flujo35 lubricante (s) es (son) sílice anhidra coloidal y/o estearato magnésico.

8. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para usar en el tratamiento de hiperfosfatemia.