Formulación farmacéutica.

Formulación farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) :

**Fórmula**

en forma de base o en forma de sal de ácido farmacéuticamente aceptable,

solubilizada en una mezcla :

* de etanol y

* de un tensioactivo que comprende una mezcla del mono- y di-éster polietoxilado del ácido 12-hidroxiesteárico que tiene las fórmulas respectivas:**Fórmula**

siendo n un número entero que va de 15 a 16,

en una relación en peso tensioactivo /etanol que va de 25/75 a 80/20.

Formulación farmacéutica La presente solicitud se refiere a una formulación farmacéutica que comprende como principio activo el compuesto de fórmula (I) :

o una sal de este compuesto con un ácido farmacéuticamente aceptable. [Problema técnico] La administración de un agente anticanceroso por vía intravenosa es la vía de administración preferida en oncología

ya que permite una difusión rápida del agente en el flujo sanguíneo. A veces se trata de la única forma de 10 administración cuando el agente no presenta una biodisponibilidad suficiente cuando se administra por otra vía distinta de la vía oral. El compuesto de fórmula (I) presenta una baja solubilidad en diferentes medios (véase la Tabla I) . TABLA I

medio solubilidad [mg/g]

agua < 0, 006

PEG 400 9, 5

propilenglicol 1

etanol 3, 8

terc-butanol 1, 2

Ahora bien, es necesario poder disponer de una formulación farmacéutica estable que sea manipulable y que permita administrar una cantidad suficiente y eficaz del compuesto de fórmula (I) , del orden de algunas centenas de mg. Es igualmente necesario que la formulación farmacéutica sea estable química y físicamente al igual que la disolución para perfusión obtenida después de dilución en un medio isotónico.

[Estado de la técnica]

La patente internacional WO 2007/003765 describe derivados de pirido[2, 3-d]pirimidina de fórmula (A) :

que puede administrarse en forma de disolución.

La patente internacional WO 08102075 describe la utilización del compuesto de fórmula (I) en el tratamiento de leucemias. Se puede administrar el compuesto en forma de disolución. Puede ser una de las siguientes:

! PEG 400 al 22% / SOLUTOL® HS15 al 5% / G5 al 73% para el tratamiento por vía iv de ratones portadores de tumores Kasumi1, siendo G5 una disolución de glucosa al 5% en agua;

! LABRASOL® al 21% / SOLUTOL® HS15 al 5% / HCl 0, 001 N al 74% para el tratamiento por vía oral de ratones portadores de tumores Kasumi1 o KG1 ;

! DMSO al 5% / TWEEN® 80 al 10% / H2O al 85% para el tratamiento por vía intra-peritoneal de ratones portadores de tumores EOL-1.

Las formulaciones descritas se administran pues tal cual a ratones y no se destinan a ser diluidas para formar una disolución para perfusión.

[Descripción breve de la invención]

La invención es relativa a una formulación farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) en forma de base o en forma de una sal de un ácido farmacéuticamente aceptable solubilizado en una mezcla de etanol y de un tensioactivo que comprende una mezcla del mono-y del di-éster polietoxilado del ácido 12-hidroxiesteárico descrito a continuación en la presente memoria.

El tensioactivo comprende de 35 a 55% en peso de mono- y di-éster y de 30 a 40% de polietilenglicol H (OCH2CH2) n-OH. Comprende en peso como componentes mayoritarios de 35 a 55% de mono- y di-éster y de 30 a 40% de polietilenglicol H (OCH2CH2) n-OH, así como otros compuestos que forman el complemento a 100%. Comprende en peso como de 10 a 20% de mono-éster, de 25 a 35% de diéster y de 30 a 40% de polietilenglicol H (OCH2CH2) n-OH, así como de otros compuestos que forman el complemento a 100%.

Se puede tratar del tensioactivo macrogol 15 hidroxiesterarato en una relación en peso tensioactivo/etanol que va de 25/75 a 80/20, de preferencia de 73/27 a 77/23.

La relación tensioactivo/etanol va de 73/27 a 77/23 y la concentración de compuesto de fórmula (I) va de 5 a 25 20 mg/ml.

La formulación farmacéutica está destinada a ser diluida para formar una disolución para perfusión.

La invención se refiere también a un procedimiento de preparación de la formulación farmacéutica que comprende las etapas siguientes:

! se calienta el tensioactivo hasta que se vuelve líquido ;

! se añade etanol;

! se enfría la mezcla tensioactivo/etanol hasta temperatura ambiente;

! se añade el compuesto de fórmula (I) a la mezcla enfriada;

! se esteriliza la mezcla final, preferentemente por filtración.

La invención se refiere también a una disolución para perfusión que comprende el compuesto de fórmula (I) en forma de base o en forma de sal de un ácido farmacéuticamente aceptable obtenida por dilución de 1 volumen de la disolución farmacéutica en 20 a 500 volúmenes de una disolución isotónica. El compuesto de fórmula (I) a una concentración que va de 0, 01 a 1, 2 mg/ml, dicho tensioactivo a una concentración que va de 0, 48 a 37 mg/ml y etanol a una concentración que va de 0, 35 a 35 mg/ml se diluyen en la disolución isotónica. La disolución para perfusión se destina a ser administrada a un ser humano.

La invención también se refiere a un procedimiento de preparación de la disolución para perfusión que consiste en diluir 1 volumen de la disolución farmacéutica en 20 a 500 volúmenes de la disolución isotónica La invención también se refiere a un frasco que contiene la disolución farmacéutica y una bolsa de perfusión que contiene la disolución para perfusión.

La invención también se refiere a la utilización de un tensioactivo tal como se definió anteriormente para la preparación de una formulación farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) en forma de base o en forma de sal de ácido farmacéuticamente aceptable, estando destinada esta formulación a ser diluida para formar una disolución para perfusión.

[Descripción detallada] La invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) :

en forma de base o en forma de sal de un ácido farmacéuticamente aceptable, solubilizada en una mezcla de etanol 5 y tensioactivo macrogol 15 hidroxiestearato en una relación en peso tensioactivo /etanol que va de 25/75 a 80/20, preferentemente de 73/27 a 77/23.

La formulación farmacéutica comprende el compuesto de fórmula (I) solubilizado en una mezcla :

! de etanol y

! un tensioactivo que comprende una mezcla del mono-y di-éster polietoxilado del ácido 12-hidroxiesteárico 10 que tiene las fórmulas respectivas:

siendo n un número entero que va de 15 a 16, en una relación en peso tensioactivo /etanol que va de 25/75 a 80/20, preferentemente de 73/27 a 77/23. El compuesto de fórmula (I) :

es un agente anticanceroso utilizable en el tratamiento de las leucemias descritas en la patente europea EP 1902054 B1. Puede estar en forma de base (véase la fórmula (I) ) o en forma de sal de un ácido farmacéuticamente aceptable ; véase con este propósito, « Remington’s pharmaceutical sciences », 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1.985 y Berge et al., « Pharmaceutical salts » J. Pharm. Sci. 1.977, 66, 1-19.

El tensioactivo hidrófilo no iónico que se utiliza se obtiene haciendo reaccionar hacia 110-165°C ácido 12hidroxiesteárico y óxido de etileno en presencia de un catalizador básico tal como K2CO3 según se explica en « Synthetic Detergents from Animal Fats. VIII. The Ethenoxylation of Fatty Acids and Alcohols » A. N. Wrigley J. Am. Oil. Chem. Soc. 1.957, 34, 39-43 o J. V. Karabinos J. Am. Oil Chem. Soc. 1.954, 31, 20-23. El ácido 12hidroxiesteárico procede de la hidrogenación de aceite de ricino (« castor oil, en inglés ») . Véase también la patente europea EP 0017059.

El tensioactivo contiene mayoritariamente un monoéster de fórmula : y un diéster de fórmula :

Por otro lado, el tensioactivo puede contener también polietilenglicol libre (C3 ; H (OCH2CH2) 15-16-OH) . El tensioactivo puede comprender así en peso de 30 a 40% de polietilenglicol y de 60 a 70% de mono-y di-éster .

El tensioactivo también puede comprender otros compuestos procedentes de la reacción de etoxilación, especialmente de estas fórmulas :

Como ejemplos, las composiciones de dos tensioactivos utilizables se dan en la Tabla II. El tensioactivo comprende pues en peso como componentes mayoritarios de 35 a 55% de mono- y diéster del ácido 12-hidroxiesteárico y de 30 a 40% de polietilenglicol H (OCH2CH2) n-OH, así como otros compuestos que forman el complemento al 100%.

Tabla II

Compuestos [%peso] Ejemplo 1 de tensioactivo Ejemplo 2 de tensioactivo Intervalos

C1 (monoéster) 19 12 10-20

C2 (diéster) 30 34 25-35

C3 (PEG) 35 35 30-40

C4 9 6 complemento a 100%*

C5 3 6

C6 3 2

otros compuestos 1 5

* para el conjunto de compuestos C4-C6 + otros compuestos

Un ejemplo de tensioactivo utilizable es el SOLUTOL® HS15 comercializado por la compañía BASF que se describe en J. Pharm. Sci. 1.998, 87 (2) , 200-208, Pharm. Res. 2.004, 21 (2) , 201-230 (página... [Seguir leyendo]

1. Formulación farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) :

en forma de base o en forma de sal de ácido farmacéuticamente aceptable, solubilizada en una mezcla :

• de etanol y

• de un tensioactivo que comprende una mezcla del mono-y di-éster polietoxilado del ácido 12-hidroxiesteárico que tiene las fórmulas respectivas:

siendo n un número entero que va de 15 a 16, en una relación en peso tensioactivo /etanol que va de 25/75 a 80/20.

2. Formulación farmacéutica según la reivindicación1 1, caracterizada por que el tensioactivo es el tensioactivo macrogol 15 hidroxiestearato.

3. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada por que la relación en peso tensioactivo /etanol va de 73/27 a 77/23.

4. Formulación según la reivindicación 2, en la que el tensioactivo comprende en peso de 35 a 55% de mono- y diéster y de 30 a 40% de polietilenglicol H (OCH2CH2) n-OH.

5. Formulación según la reivindicación 4, en la que el tensioactivo comprende en peso como componentes mayoritarios de 35 a 55% de mono- y diéster y de 30 a 40% de polietilenglicol H (OCH2CH2) n-OH, así como otros compuestos que forman el complemento al 100%.

6. Formulación según la reivindicación 1 ó 2, en la que el tensioactivo comprende en peso de 10 a 20% de monoéster, de 25 a 35% de diéster y de 30 a 40% de polietilenglicol H (OCH2CH2) n-OH, así como otros compuestos que forman el complemento al 100%.

7. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1 a 6, en la que la relación tensioactivo /etanol va de 73/27 a 77/23 y la concentración en compuesto de fórmula (I) va de 5 a 25 mg/ml.

8. Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 7, destinada a ser diluida para formar una disolución para perfusión.

9. Procedimiento de preparación de una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende las etapas siguientes:

- se calienta el tensioactivo hasta que se vuelve líquido ;

- se añade el etanol;

- se enfría la mezcla tensioactivo/etanol hasta temperatura ambiente;

- se añade el compuesto de fórmula (I) a la mezcla enfriada;

- se esteriliza la mezcla final.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que la mezcla se esteriliza por filtración.

11. Disolución para perfusión que comprende el compuesto de fórmula (I) :

en forma de base o en forma de sal de ácido farmacéuticamente aceptable,

obtenida por dilución de 1 volumen de la disolución farmacéutica según la reivindicación 1 a 8 en 20 a 500 volúmenes de una disolución isotónica.

12. Disolución para perfusión que comprende el compuesto de fórmula (I) :

en forma de base o en forma de sal de ácido farmacéuticamente aceptable, en una concentración que va de 0, 01 a 10 1, 2 mg/ml, el tensioactivo tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 7 en una concentración que va de 0, 48 a 37 mg/ml y etanol en una concentración que va de 0, 35 a 35 mg/ml, diluidos en una disolución isotónica.

13. Disolución para perfusión según la reivindicación 11 ó 12, destinada a ser administrada a un ser humano.

14. Procedimiento de preparación de una disolución para perfusión que consiste en diluir 1 volumen de la disolución farmacéutica según la reivindicación 1 a 8 en 20 a 500 volúmenes de una disolución isotónica.

15. Frasco que contiene la disolución farmacéutica tal como se describe en una de las reivindicaciones 1 a 8.

16. Frasco de perfusión que contiene la disolución para perfusión de la reivindicación 11 a 13.

Fig.1

Fig. 2

Fig. 3