FORMULACIÓN FARMACEUTICA DE NITROXIDERIVADO DE AINES.

Una formulación farmacéutica que comprende: a) uno o más AINES que liberan NO de fórmula (I);

b) uno o más tensioactivos donde la razón tensioactivo:AINES que liberan NO es de 0,1:1 a 10:1; c) un compuesto captador de carbonilo seleccionado entre las formas de ácidos libres, sales, ésteres de ácidos carboxílicos derivados de un compuesto de fórmula (II) H2N-(CH2)m-(C6H4)-COOH (II) donde m = 0-10 donde la cantidad del compuesto de fórmula (II) es de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 5% en peso del peso total de la composición; donde en fórmula (I) M se selecciona del grupo que consiste en X es un espaciador, es decir, un compuesto que forma un puente entre el grupo donador de óxido de nitrógeno y el AINE, y se selecciona entre i) alquileno C1-C20 lineal o ramificado, preferiblemente C1-C10, estando sustituido opcionalmente con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: átomos de halógeno, hidroxi, -ONO2 o T, donde T es -OC(O)(alquilo C1-C10)-ONO2 o -O(alquilo C1-C10)-ONO2; ii) un grupo cicloalquileno C5-C7 sustituido opcionalmente con un grupo alquilo C1-C10 lineal o ramificado, preferiblemente CH3; iii) donde n es un número entero de 0 a 20, preferiblemente n es un número entero de 0 a 5; y n 1 es un número entero de 1 a 20, preferiblemente n 1 es un número entero de 1 a 5; con la condición de que el grupo -ONO2 de fórmula (I) está unido a -(CH2)n 1 ; y iv) donde X2 es -O- o -S-; n 3 es un número entero de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, y R 2 es H o CH3

La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que contienen como principio activo un nitrooxiderivado de AINES, y su uso para la preparación de cápsulas de gelatina que muestran entrecruzamiento de 5 gelatina reducido.

Se ha descubierto recientemente que los fármacos antiinflamatorios no esteroideos que liberan óxido de nitrógeno, abreviados comúnmente como AINES que liberan NO, tienen una buena actividad antiinflamatoria y un 10 perfil de efectos secundarios mejorado tal como la presentación de mejor tolerabilidad gástrica que los AINES asequibles comercialmente, véanse p. ej. las Solicitudes de Patente Internacional Núms. WO 94/04484, WO 94/12463, WO 95/09831 y WO 95/30641. 15

Los AINES que liberan NO son compuestos lipófilos con escasa solubilidad en agua. Un problema biofarmacéutico con estos compuestos es que su absorción desde el tracto gastrointestinal (GIT) puede estar limitada por la velocidad de disolución, dando como 20 resultado una biodisponibilidad escasa tras su administración oral.

En el documento EP 1267832 y el documento WO 0166087 se describen composiciones farmacéuticas adecuadas para su administración oral en forma de una emulsión pre-25 concentrada que comprende uno o más AINES que no liberan NO; dicha composición se puede cargar en formas de dosificación unitaria individuales tales como cápsulas, ampollas bebibles y bolsas dosificadoras.

Las formulaciones farmacéuticas descritas después 30 del contacto con el medio acuoso, tales como los fluidos gastrointestinales o el agua, forman una emulsión de aceite en agua que proporciona una buena biodisponibilidad de AINES que liberan NO.

Se ha encontrado que las cápsulas de gelatina que 35

contienen la composición farmacéutica descrita en los documentos referidos anteriormente adolecen de un retraso en la disgregación y la disolución con el paso del tiempo y/o en condiciones de almacenamiento aceleradas (alta humedad y/o alta temperatura) o en el embalaje habitual. 5 Estos cambios en la velocidad de disolución de la forma de dosificación dan como resultado una liberación retardada de los AINES que liberan NO contenidos en las cápsulas y una alteración potencial de la disolución y biodisponibilidad in vivo del fármaco. No es aceptable un 10 retraso considerables del tiempo de disgregación de la cápsula de gelatina puesto que es importante una alta velocidad de liberación del fármaco y por consiguiente una rápida absorción del principio activo puesto que los AINES que liberan NO se utilizan en el tratamiento del 15 dolor y/o la inflamación y se requiere una acción rápida.

La disgregación y disolución retardadas son debidas a la modificación química de las cubiertas de las cápsulas entrecruzadas y a su consiguiente modificación física. La gelatina se vuelve dura, pero quebradiza, con 20 riesgo de rotura de las cubiertas. Además estos cambios de la forma de dosificación dan como resultado una liberación retardada de los AINES que liberan NO contenidos en las cápsulas y una alteración potencial de de la disolución y la biodisponibilidad in vivo del 25 fármaco.

Como consecuencia de las consideraciones referidas anteriormente, se debe evitar el entrecruzamiento no deseado de las cápsulas de gelatina que contienen los AINES que liberan NO. 30

En Drug Development and Industrial Pharmacy, 24(6), 493-500 (1998) se informa de que se cree que la alteración de las cápsulas de gelatina resulta del entrecruzamiento de las cadenas de la gelatina. Una de las posibles causas del entrecruzamiento de las cápsulas 35

de gelatina es la presencia en la formulación farmacéutica encapsulada de sustancias tales como, por ejemplo, aldehídos (glutaraldehído, formaldehído, gliceraldehídos) glucosa, peróxido de hidrógeno, benceno, ácido sulfónico etc. que se pueden formar mediante auto-5 oxidación de los excipientes o pueden estar presentes en forma de impurezas.

En las publicaciones especializadas se refieren algunos compuestos eficaces para prevenir el entrecruzamiento de las cápsulas de gelatina; estos 10 inhibidores incluyen hidrocloruro de semicarbazida, hidroxilamina, piridina, piperidina, glicerina y ácido p-aminobenzoico. En particular se informa sobre aminas que son eficaces para prevenir el entrecruzamiento en la gelatina de hecho, actuando como "captadores de 15 carbonilo", las aminas son capaces de reducir las concentraciones de aldehídos.

El documento WO2004/010973 describe una forma de dosificación farmacéutica que comprende un material de carga sellado en una cápsula de gelatina; el material de 20 carga comprende un fármaco inhibidor de COX-2 selectivo de baja solubilidad, y una amina primaria o secundaria en una cantidad suficiente para inhibir el entrecruzamiento de la cápsula de gelatina después del almacenamiento de la forma de dosificación. Los compuestos de aminas 25 primarias o secundarias preferidos descritos en el documento son por ejemplo trometamina, etanolamina, etilendiamina, 1-arginina, 1-lisina, dietanolamina, benetamina, benzatina.

La solicitud proporciona una forma de dosificación 30 que tiene un entrecruzamiento de gelatina reducido, pero no hace mención al problema de la interacción química entre el principio activo y el agente amínico y la consiguiente degradación del fármaco.

35

El documento WO 03/103582 se refiere a métodos para reducir el entrecruzamiento en la cubierta de gelatina de las cápsulas de gelatina que contienen cargas hidrófilas y lipófilas, en particular el documento describe la incorporación de un aminoácido libre a la cubierta de la 5 cápsula combinado opcionalmente con la inclusión de un éster de ácido carboxílico en la carga de la cápsula y/o en el agente lubricante.

Entre los aminoácidos mencionados en el documento se citan el ácido p-aminobenzoico o sus sales. 10

La presente invención está basada en el descubrimiento inesperado y sorprendente de que entre los "captadores de carbonilo" del grupo de los compuestos aminocarbonílicos, el ácido p-aminobenzoico o sus ésteres inhiben el entrecruzamiento de la cubierta de la cápsula 15 de gelatina de las cápsulas de gelatina que contienen los AINES que liberan NO sin inducir la degradación de la molécula del principio activo.

Un objeto de las formulaciones farmacéuticas de la presente invención comprende: 20

1. a) uno o más AINES que liberan NO de fórmula (I);

2. b) uno o más tensioactivos, preferiblemente

tensioactivos no iónicos, donde la razón tensioactivo:liberación de NO es de 0,1:1 a 10:1, 25 preferiblemente de 0,3:1 a 3:1;

3. c) un compuesto captador de carbonilo seleccionado

entre las formas de ácidos libres, sales, ésteres de ácidos carboxílicos derivados de un compuesto de fórmula (II) 30

H2N-(CH2)m-(C6H4)-COOH (II)

donde m = 0-10, preferiblemente m es 0;

preferiblemente el componente c) es ácido p-aminobenzoico (PABA), donde la cantidad es de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 5% en peso del peso total de la composición, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 0,01% a 5 aproximadamente 2% en peso del peso total de la composición, más preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 1% en peso del peso total de la composición, muy preferiblemente en una cantidad de 0,1% o 0,5% en 10 peso del peso total de la composición;

4. d) opcionalmente un aceite o grasa semisólida y/o un

alcohol de cadena corta;

donde en la fórmula (I)

M se selecciona del grupo que consiste en 15

20

X es un espaciador, esto es, un compuesto que forma un puente entre el grupo donador de óxido de nitrógeno y el AINE, y se selecciona entre 5

1. i) alquileno C1-C20 lineal o ramificado,

preferiblemente C1-C10, estando sustituido opcionalmente con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: átomos de 10 halógeno, hidroxi, -ONO2 o T, donde T es

- OC(O)(alquilo C1-C10)-ONO2...

1. Una formulación farmacéutica que comprende:

a) uno o más AINES que liberan NO de fórmula (I);

5

b) uno o más tensioactivos donde la razón tensioactivo:AINES que liberan NO es de 0,1:1 a 10:1;

c) un compuesto captador de carbonilo seleccionado entre las formas de ácidos libres, sales, ésteres de 10 ácidos carboxílicos derivados de un compuesto de fórmula (II)

H2N-(CH2)m-(C6H4)-COOH (II)

15

donde m = 0-10 donde la cantidad del compuesto de fórmula (II) es de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 5% en peso del peso total de la composición;

donde en fórmula (I)

M se selecciona del grupo que consiste en 20

5

X es un espaciador, es decir, un compuesto que forma un puente entre el grupo donador de óxido de nitrógeno y el AINE, y se selecciona entre

i) alquileno C1-C20 lineal o ramificado, preferiblemente C1-C10, estando sustituido 10 opcionalmente con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: átomos de halógeno, hidroxi, -ONO2 o T, donde T es

- OC(O)(alquilo C1-C10)-ONO2 o -O(alquilo C1-C10)-ONO2;

ii) un grupo cicloalquileno C5-C7 sustituido 15 opcionalmente con un grupo alquilo C1-C10 lineal o ramificado, preferiblemente CH3;

iii)

donde n es un número entero de 0 a 20, 20

preferiblemente n es un número entero de 0 a 5; y

n1 es un número entero de 1 a 20, preferiblemente n1 es un número entero de 1 a 5; con la condición de que el grupo -ONO2 de fórmula (I) está unido a

- (CH2)n1; y 5

iv)

donde 10

X2 es -O- o -S-;

n3 es un número entero de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4,

y R2 es H o CH3.

15

2. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 donde la cantidad del compuesto de fórmula (II) es de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 2% en peso del peso total de la composición. 20

3. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 donde la cantidad del compuesto de fórmula (II) es de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 1% en peso del peso total de la composición. 25

4. Una formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la razón tensioactivo:AINES que liberan NO es de 0,3:1 a 3:1.

5. Una formulación farmacéutica, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el 30 tensioactivo es un tensioactivo no iónico.

6. Una formulación farmacéutica, de acuerdo con la reivindicación 5, donde el tensioactivo es un poloxámero.

7. Una formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el compuesto de fórmula (II) es ácido p-aminobenzoico. 5

8. Una formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que también comprende un aceite o grasa semisólida y/o un alcohol de cadena corta.

9. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la 10 reivindicación 8, donde la grasa semisólida se selecciona entre mono-, di- y triglicéridos, y alcoholes de ácidos grasos.

10. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, donde los alcoholes de cadena corta son 15 mono-, di- o tri-alcoholes lineales o ramificados que tienen 1-6 átomos de carbono.

11. Una formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 donde el AINE que libera NO de fórmula (I) se selecciona del grupo que 20 consiste en:

25

5

10

5

10

12. Una formulación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4, 5 y 7 donde el AINE que libera NO de fórmula (I) es el compuesto de fórmula (Ia) 5

13. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12

donde

b) el tensioactivo es poloxámero 407 y la razón 10 tensioactivo:compuesto (Ia) es 0,6;

c) el compuesto de fórmula (II) es ácido p-aminobenzoico y la cantidad de ácido p-aminobenzoico es aproximadamente el 0,1% en peso del peso total de la composición. 15

14. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12

donde

b) el tensioactivo es poloxámero 407 y la razón tensioactivo:compuesto (Ia) es 0,6; 20

c) el compuesto de fórmula (II) es ácido p-aminobenzoico y la cantidad de ácido p-aminobenzoico es aproximadamente el 0,5% en peso del peso total de la composición.

15. Una formulación farmacéutica de acuerdo con una 25 cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14 que también comprende un aceite o grasa semisólida y/o un alcohol de cadena corta.