Formulación farmacéutica a base de ibuprofeno y codeína de estabilidad mejorada.

La invención consiste en una nueva formulación farmacéutica en forma de comprimidos o similares que comprende un núcleo compuesto por una asociación de ibuprofeno y codeína como ingredientes activos, junto con un excipiente que incluye al menos un diluyente, un agente disgregante, un agente fluidificante y un lubricante que es estearil fumarato sódico. Dicho núcleo se recubre con una composición a base de uno o varios polímeros de diversos éteres de celulosa modificada y polímeros derivados de los ácidos acrílico y metacrílico, un plastificante y, un opacificante o de color y cualquiera de sus mezclas. Estas características hacen a los comprimidos de la invención más eficaces y seguros bajo la forma de preparados más estables, sin implicar este hecho una mayor complejidad tecnológica.

Formulación farmacéutica a base de ibuprofeno y codeína de estabilidad mejorada.

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas a base de ibuprofeno y codeína como ingredientes activos, de estabilidad mejorada y efecto más seguro, a los procedimientos para preparar tales formulaciones, así como su uso en terapia. El campo técnico en el que se encuadra la presente invención es el de la industria farmacéutica y, en particular, el de la fabricación de medicamentos.

Estado de la técnica

La codeína, cuyo nombre químico es 7,8-dideshidro-4,5-epoxi-3-metoxi-17-metil-morfinan-6-ol, es un fármaco bien conocido por ser un analgésico opiáceo utilizado, normalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, preferiblemente, el fosfato, por lo regular en forma hidratada para el tratamiento o profilaxis de dolor, particularmente el dolor más severo.

El ibuprofeno, cuyo nombre químico es ácido 2(RS)-2-4-(2-metilpropilfenil) propiónico, es bien conocido como fármaco anti-inflamatorio no esteroídico (AINE). Tiene además, acción antipirética y analgésica, y de esta manera ha sido utilizado, ya sea en la forma del mismo ácido o como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o profilaxis del dolor y de la inflamación, tal como en la artritis reumatoide, dolor de cabeza, neuralgia, dismenorrea, para reducir la adhesión de plaquetas y para dolor dental, entre otras afecciones. El ibuprofeno es un principio activo que requiere relativamente altas dosificaciones y su compresión a la hora de preparar formulaciones que con- tengan este principio activo está dificultada por sus malas características de fluidez y por su bajo punto de fusión.

La combinación de ibuprofeno y codeína se ha sugerido que tiene un efecto particularmente benéfico como analgésico, ya que la suma de la analgesia obtenida con la asociación de ambos principios activos es superior a la obtenida de manera independiente por cada uno de ellos. En la patente europea EP0388125 se describe el uso de dicha combinación en el tratamiento del dolor agudo, tal como dolor de cabeza y dental y en la patente europea EP0535841 se describe el uso de dicha combinación en el tratamiento del dolor crónico, como el sufrido en osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, bursitis, tendinitis, y cáncer.

Uno de los problemas que presentan las formulaciones en forma de comprimidos o similares que comprenden ibuprofeno se produce durante la fase de compresión, debido al bajo punto de fusión que presenta dicho principio activo. El índice Merck (14ª edición MS&D, WhiteHouse Station, NJ, EEUU) precisa que el punto de fusión del ibuprofeno es de 70ºC, lo que significa que en los procesos de compresión habituales en la industria farmacéutica, a velocidades de fabricación estándar de 150000 comprimidos/hora y con un esfuerzo de la máquina de unas 5 toneladas por cada comprimido durante un proceso de varias horas, se producen temperaturas cercanas o superiores a los 70ºC (temperatura de fusión del ibuprofeno), por lo que trazas del citado fármaco se van fundiendo y pegando sobre la superficie de los punzones a lo largo del proceso de compresión, dando lugar a que el aspecto de los comprimidos vaya deformándose.

Otro problema que presentan estas formulaciones a base de ibuprofeno y codeína se produce durante su fase de almacenamiento, principalmente cuando se encuentran en forma de comprimidos, ya que con el paso del tiempo dichos comprimidos comienzan a decolorarse y a disgregarse. Por lo tanto, los problemas técnicos a solucionar en el campo de la fabricación de formulaciones a base de ibuprofeno y codeína, es la producción de, por un lado comprimidos "blancos", es decir aquellos en los que los ingredientes que los formen tengan una buena estabilidad del color y no se decoloren o amarilleen con el paso del tiempo o por la temperatura, y que igualmente, no se disgreguen durante su fase de almacenamiento; y por otro lado, evitar la adherencia del ibuprofeno a los punzones durante la fase de compresión, que da lugar a comprimidos deformes.

El problema de la adherencia a los punzones durante la fase de compresión del ibuprofeno es abordado por Levina M y Rubinstein (Drug Dev. Ind. Pharm., 2002, 28:5, 495-514), aconsejando limitar el contenido en humedad al 3,5% durante la fase de compresión, ya que en el proceso de producción se detecta una resistencia hidrostática debida al exceso de humedad, lo que hace que se reduzcan las áreas de contacto y las fuerzas de adhesión entre las partículas, dificultando la compresión de las mismas y es por este motivo por lo que se recomienda la necesidad de granular. Por otro lado, Roberts et al. (J. Pharm. Pharmacol., 2004, 56:3, 299-305) analizan la influencia del lubricante estearato magnésico en la adherencia de una mezcla de ibuprofeno y lactosa a los punzones durante el proceso de compresión directa, poniendo en evidencia que el empleo de estearato magnésico por encima del 1% aumenta el fenómeno de adherencia a los mismos.

Este problema aumenta además, en el caso de comprimidos a base de pequeñas partículas de ibuprofeno cuando se requiere una dosis por comprimido alta (400 mg), frente a las dosis habitualmente empleadas en farmacopea (200 mg). La ventaja de fabricar comprimidos con dosis altas de ibuprofeno es facilitar la pauta de dosificación al ser necesario, por ejemplo, solo un comprimido diario, frente a los dos ó tres necesarios con las actuales dosis existentes en el mercado. Especialmente en pacientes con problemas de memoria, facilitar la pauta de prescripción es una ventaja adicional para su mejor tratamiento.

El problema de la síntesis de comprimidos "blancos" a base de ibuprofeno y codeína es tratado insuficientemente en la patente americana US4839176 donde se describe un método de granulación en húmedo para ibuprofeno y fosfato de codeína en comprimidos. Sin embargo, al haber un contacto de los principios activos con el agua se inicia y acelera el proceso degradativo de los principios activos. La patente europea EP0159852, utiliza un procedimiento alternativo para solucionar el problema, al mezclar los principios activos con un aglutinante y un diluyente pero evitando el contacto físico íntimo entre los principios activos durante el proceso de granulación por vía húmeda. La solución propuesta fue usar un proceso alternativo: mezclar uno de los ingredientes activos con un aglutinante y un agente de relleno; granular por vía húmeda la mezcla así producida en presencia de un disolvente; secar la mezcla granulada; tamizar la mezcla granulada; y homegeneizar la mezcla con uno o más de otros componentes farmacológicamente activos. No obstante, las desventajas asociadas con dicho proceso en varias etapas son evidentes por sí mismas, al aumentar la complejidad del proceso, el tiempo de fabricación, el número de etapas y de equipos necesarios, etc.

Otra solución alternativa al problema de la síntesis de comprimidos "blancos" se describe en la patentes europeas EP0220805 y EP0535841, que proponen una tableta bifásica en el primer caso y multifásica en el segundo, en la que cada principio activo se formula por separado en su fase respectiva, añadiendo preferentemente celulosa microcristalina como lubricante que facilita la compresión directa en la patente EP0220805 y celulosa microcristalina y croscarmelosa de sodio en la patente EP0535841, en cada una de dichas fases correspondientes a cada principio activo. La producción de estas formulaciones bifásicas o multifásicas, respectivamente, además de garantizar la estabilidad de los comprimidos producidos durante su almacenamiento, no perjudica su disponibilidad por parte del paciente que lo ingiere como parte de su tratamiento. Sin embargo, esta solución complica y encarece el proceso de fabricación de estos comprimidos al necesitar de etapas diferenciadas para formar cada fase de la tableta final.

La patente europea EP0274845 describe formulaciones de ibuprofeno y codeína que contienen ácido esteárico y niveles efectivos de los excipientes polivinilpirrolidona (PVP) reticulada, carboximetil celulosa, croscarmelosa de sodio y especialmente glicolato sódico de almidón o mezcla de los mismos. Estas formulaciones se almacenaron a 50ºC y se observaron regularmente para determinar la decoloración y el hinchamiento. Solo las composiciones que contenían carboximetilcelulosa de calcio dieron resultados satisfactorios y el resto de soluciones mostraron propiedades al almacenamiento insatisfactorias (pérdida de color, degradación, hinchamiento) en un periodo... [Seguir leyendo]

1. Formulación farmacéutica en forma de comprimido o similar que comprende ibuprofeno o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y codeína o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, comprendiendo dicho excipiente al menos un diluyente, un disgregante, un fluidificante y un lubricante caracterizada porque el lubricante es estearil fumarato sódico.

2. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1 caracterizada porque el diluyente se añade preferentemente a una concentración de entre el 10-50% p/p sobre el peso total de la formulación y se selecciona preferentemente entre lactosa, celulosa microcristalina, sorbitol, manitol almidón pregelatinizado y diversos fosfatos de calcio, o mezcla de los mismos.

3. Formulación farmacéutica según la reivindicación 2 caracterizada porque los diluyentes preferentemente utilizados son manitol y/o almidón pregelatinizado.

4. Formulación farmacéutica según la reivindicación 3 caracterizada porque el manitol se utiliza preferentemente a una concentración del 20% p/p sobre el peso total de la formulación y el almidón pregelatinizado se utiliza preferentemente a una concentración del 10% sobre el peso total de la formulación.

5. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1 caracterizada porque el disgregante se añade preferentemente a una concentración de entre el 2-20% p/p sobre el peso total de la formulación y se selecciona preferentemente entre crospovidona, polivinilpovidona insoluble y almidón glicolato sódico, o mezcla de los mismos.

6. Formulación farmacéutica según la reivindicación 5 caracterizado porque el agente disgregante utilizado es preferentemente almidón glicolato sódico.

7. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1 caracterizada porque la formulación comprende, además un fluidificante a una concentración preferentemente de entre el 0.1-1% p/p sobre el peso total de la formulación, seleccionado preferentemente entre talco y sílice coloidal anhidra o mezcla de los mismos.

8. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1 caracterizada porque el estearil fumarato sódico se añade preferentemente a una concentración ≥q 2% sobre el peso de la formulación.

9. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1 caracterizada porque está exenta de povidona y croscarmelosa sódica.

10. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que consiste en un núcleo cubierto con un recubrimiento pelicular en el que dicho núcleo comprende ibuprofeno o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y codeína o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, comprendiendo dicho excipiente al menos un diluyente, un disgregante, un fluidificante y un lubricante siendo éste último estearil fumarato sódico.

11. Formulación farmacéutica según la reivindicación 10 caracterizada porque el recubrimiento pelicular esta formado preferentemente por al menos un polímero formador de la película, un agente plastificante y un agente opacificante o de color, o mezclas de los mismos.

12. Formulación farmacéutica según la reivindicación 11 caracterizada porque el recubrimiento pelicular supone un incremento en el peso de la formulación preferentemente entre el 1-5% p/p sobre el peso total de la formulación, más preferentemente un incremento del 3% p/p.

13. Formulación farmacéutica según la reivindicación 11 caracterizado porque los polímeros formadores de película se seleccionan preferentemente entre éteres de celulosa modificada y derivados de ácidos acrílico y metacrí- licos.

14. Formulación farmacéutica según la reivindicación 13 caracterizada porque los éteres de celulosa modificada son preferentemente hipromelosa o hidroxipropilmetilcelulosa.

15. Formulación farmacéutica según la reivindicación 11 caracterizado porque el agente plastificante se encuentra preferentemente a una relación con el agente formador de película de 1/4 a 1/8, siendo preferentemente esa relación de 1/6 y se selecciona preferentemente entre macrogol 4000, macrogol 6000 o citrato de dietilo.

16. Formulación farmacéutica según la reivindicación 11 caracterizado porque el agente opacificante o de color se encuentra preferentemente a una relación con el agente formador de película de 1/1 a 1/4, siendo preferentemente dióxido de titanio y a una relación preferentemente de 1/3 y se selecciona entre los diferentes opacificantes comerciales.

17. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende una concentración preferentemente de 250 mg a 750 mg de ibuprofeno, más preferentemente 400 mg y una concentración preferentemente de 20 mg a 40 mg de codeína como fosfato de hemidrato, más preferentemente 30 mg, por unidad de dosificación.

18. Formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizada por presentarse en forma preferentemente de comprimidos o similares.

19. Formulación farmacéutica según la reivindicación 18 caracterizada porque los comprimidos son preferentemente comprimidos monofásicos y monofásicos recubiertos.

20. Formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizada porque los excipientes farmacéuticamente aceptables son preferentemente manitol, almidón pregelatinizado, glicolato sódico de almidón, sílice coloidal anhidra y estearil fumarato sódico.

21. Uso de la formulación farmacéutica de las reivindicaciones 1 a 20 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis del dolor agudo y crónico o inflamación, preferentemente del dolor de cabeza, neuralgia, dismenorrea, dolor dental, osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, bursitis, capsulitis del hombro, tendinitis y dolor asociado al cáncer.

22. Procedimiento de preparación de la formulación de las reivindicaciones 1 a 20 caracterizado porque puede seleccionarse entre compresión directa y granulación en seco, utilizándose preferentemente el método de granulación seca.

23. Procedimiento según la reivindicación 22 caracterizado porque el procedimiento de compresión directa consiste en una fase de premezcla, que comprende: