Formulación de cápsula de gelatina blanda.
Una formulación de cápsula de gelatina blanda de un compuesto de 15-ceto-prostaglandina,
que comprende:
una carcasa de cápsula de gelatina blanda que comprende gelatina y un alcohol de azúcar como un plastificante, y
una mezcla que comprende un compuesto de 15-ceto-prostaglandina y
un vehículo farmacéuticamente aceptable, que se carga en la carcasa.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2007/051329.
Solicitante: R-TECH UENO, LTD..
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: 1-7, UCHISAIWAI-CHO, 1-CHOME CHIYODA-KU TOKYO 1000011 JAPON.
Inventor/es: UENO, RYUJI, HARADA, YASUHIRO, HIRATA,RYU, HASHITERA,YUKIKO.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/5575 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo un ciclo ciclopentano, p. ej. prostaglandina E 2 , prostaglandina F 2-alpha.
- A61K9/48 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Preparaciones en cápsulas, p. ej. de gelatina, de chocolate.
PDF original: ES-2392590_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Formulación de cápsula de gelatina blanda
5 Campo de la invención
La presente invención se refiere a una formulación de cápsula de gelatina blanda de un compuesto de 15-cetoprostaglandina terapéuticamente eficaz.
10 Técnica anterior
Las prostaglandinas (en lo sucesivo en este documento denominadas PG) son miembros de la clase de los ácidos carboxílicos orgánicos, que están contenidas en tejidos u órganos del ser humano y otros mamíferos, y muestran un amplio intervalo de actividades fisiológicas. Las PG que se encuentran en la naturaleza (PG primarias) tienen, como 15 una propiedad estructural general de las mismas, un esqueleto de ácido prostanoico como se muestra en la fórmula
Por otro lado, algunos análogos sintéticos tienen esqueletos modificados. Las PG primarias se clasifican en PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI y PGJ en base a la propiedad estructural del resto de anillo de cinco
miembros y se clasifican adicionalmente en los siguientes tres tipos por el número y posición del enlace insaturado en el resto de la cadena de carbono. Tipo 1 (subíndice 1) : 13, 14-insaturado-15-OH Tipo 2 (subíndice 2) : 5, 6- y 13, 14-diinsaturado-15-OH Tipo 3 (subíndice 3) : 5, 6-, 13, 14- y 17, 18-triinsaturado-15-OH.
Adicionalmente, las PGF se clasifican en base a la configuración del grupo hidroxilo en la posición 9 en el tipo a (en el que el grupo hidroxilo tiene configuración a) y el tipo 1 (en el que el grupo hidroxilo tiene configuración 1) .
Además, algunas 15-ceto-PG (PG que tienen un grupo oxo en la posición 15 en lugar del grupo hidroxi) y las 13, 14
dihidro-15-ceto-PG se han conocido como sustancias producidas de forma natural por acciones enzimáticas durante el metabolismo de las PG primarias y algunas tienen algún efecto terapéutico. Las 15-ceto-PG se han desvelado en los documentos USP Nº 5.073.569, 5.534.547, 5.225.439, 5.166.174, 5.428.062, 5.380.709, 5.886.034, 6.265.440, 5.106.869, 5.221.763, 5.591.887, 5.770.759 y 5.739.161.
Por ejemplo, los compuestos de 15-ceto-16-halógeno prostaglandina son útiles como catárticos (documento USP Nº 5.317.032) . Para tratar enfermedades gastrointestinales, el agente se formula preferentemente como una forma de dosificación administrable por vía oral. En general, los compuestos de PG son menos solubles en agua y resultan significativamente inestables en presencia de agua. Se ha propuesto una formulación encapsulada que comprende un compuesto de 15-ceto-16-halógeno PG y un disolvente que pueda mantener la estabilidad del compuesto, tal
como glicérido (documento WO01/027099 (USP 6.583.174) ) .
La carcasa elástica de una cápsula de gelatina blanda, en general, incorpora un plastificante además de gelatina. Los ejemplos de plastificante incluyen glicerina, propilenglicol, sorbitol, maltitol, solución de alcohol de azúcar derivado de almidón de maíz (Anidrisorb™, Polysorb™) , es decir, una mezcla de sorbitol, sorbitano, manitol e
45 hidrolizado de almidón hidrogenado, jarabe de almidón de maltosa hidrogenado, es decir, una mezcla de maltitol, sorbitol y alcohol de oligosacárido.
Sumario de la invención
50 Un objeto de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación administrable por vía oral de un compuesto de 15-ceto-prostaglandina que tiene excelente estabilidad durante su vida útil.
Por consiguiente, la presente solicitud proporciona una formulación de cápsula de gelatina blanda de un compuesto de 15-ceto-prostaglandina, que comprende: 55
una carcasa para cápsula de gelatina blanda que comprende gelatina y un alcohol de azúcar como un plastificante, y una mezcla que comprende un compuesto de 15-ceto-prostaglandina y un vehículo farmacéuticamente aceptable, que se carga en la carcasa.
La invención proporciona también un método para mejorar la estabilidad de un compuesto de 15-ceto-prostaglandina que comprende disolver la 15-ceto-prostaglandina en un disolvente farmacéuticamente aceptable e incorporar la solución en una cápsula de gelatina blanda cuya carcasa comprende gelatina y alcohol de azúcar como plastificante.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
La nomenclatura de los compuestos de PG usada en este documento se basa en el sistema de numeración del ácido prostanoico representado en la fórmula (A) anterior.
La fórmula (A) muestra un esqueleto básico del compuesto C-20 PG, pero la presente invención no se limita a aquellos que tienen el mismo número de átomos de carbono. En la fórmula (A) , la numeración de los átomos de carbono que constituyen el esqueleto básico de los compuestos de PG empieza en el ácido carboxílico (numerado 1) y los átomos de carbono en la cadena a se numeran de 2 a 7 hacia el anillo de cinco miembros, aquellos en el anillo son de 8 a 12, y aquellos en la cadena 0 son de 13 a 20. Cuando el número de átomos de carbono disminuye en la cadena a, el número se suprime por orden empezando desde la posición 2; y cuando el número de átomos de carbono aumenta en la cadena a, los compuestos se nombran como compuestos de sustitución que tienen sustituyentes respectivos en la posición 2 en lugar del grupo carboxi (C-1) . Análogamente, cuando el número de átomos de carbono disminuye en la cadena 0, el número se suprime por orden empezando desde la posición 20; y cuando el número de átomos de carbono aumenta en la cadena 0, los compuestos se nombran como compuestos de sustitución que tienen sustituyentes respectivos en la posición 20. La estereoquímica de los compuestos es la misma que la de la fórmula (A) anterior a menos que se especifique de otra manera.
En general, cada una de PGD, PGE y PGF representa un compuesto de PG que tiene grupos hidroxi en las posiciones 9 y/u 11, pero en la presente memoria descriptiva y reivindicaciones también incluyen aquellos que tienen sustituyentes distintos de los grupos hidroxilo en las posiciones 9 y/u 11. Tales compuestos se denominan compuestos de 9-deshidroxi-9-sustituido-PG o compuestos de 11-dehidroxi-11-sustituido-PG. Un compuesto de PG que tiene hidrógeno en lugar del grupo hidroxi se sombra simplemente como compuesto de 9- u 11-deshidroxi.
Como se ha indicado anteriormente, la nomenclatura de los compuestos de PG está basada en el esqueleto de ácido prostanoico. Sin embargo, en el caso de que el compuesto tenga una construcción parcial similar a la de la prostaglandina, puede usarse la abreviatura "PG". De esta manera, un compuesto PG cuya cadena a esté extendida en dos átomos de carbono, es decir, que tenga 9 átomos de carbono en la cadena a, se nombra como compuesto de 2-descarboxi-2- (2-carboxietil) -PG. Análogamente, un compuesto de PG que tenga 11 átomos de carbono en la cadena a se nombra como compuesto de 2-descarboxi-2- (4-carboxibutil) -PG. Adicionalmente, un compuesto de PG cuya cadena 0 se amplíe en dos átomos de carbono, es decir, que tenga 10 átomos de carbono en la cadena 0 se nombra como compuesto de 20-etil-PG. Estos compuestos, sin embargo, pueden nombrarse también de acuerdo con las nomenclaturas de la IUPAC.
El compuesto de 15-ceto-PG usado en la presente invención puede ser cualquier derivado de una PG siempre y cuando tenga un grupo oxo en la posición 15 en lugar del grupo hidroxi, y pueden incluir adicionalmente un compuesto que tenga un doble enlace entre las posiciones 13 y 14 (compuesto de 15-ceto-PG tipo 1) , dos dobles enlaces entre las posiciones 13 y 14 y las posiciones 5 y 6 (compuesto de 15-ceto-PG tipo 2) y tres dobles enlaces entre las posiciones 5 y 6, las posiciones 13 y 14 y las posiciones 17 y 18 (compuesto de 15-ceto-PG tipo 3) y un derivado de los mismos, en el que el enlace entre las posiciones 13 y 14 es un enlace sencillo, en lugar del doble enlace (compuesto de 13, 14-dihidro-15-ceto-PG) .
Los ejemplos del análogo que incluye compuestos de sustitución o derivados incluyen un compuesto de PG cuyo grupo carboxi en el extremo de la cadena alfa está esterificado; la sal fisiológicamente aceptable del mismo; un derivado insaturado que tiene un doble enlace entre las posiciones 2 y 3 o un triple enlace entre las posiciones 5 y 6; los compuestos de PG que tienen un sustituyente o sustituyentes en el átomo o átomos de carbono en la posición o posiciones 3, 5, 6, 16, 17, 18, 19 y/o 20; y compuestos de PG que tienen un grupo alquilo inferior o hidroxi alquilo inferior en la posición 9 y/u 11 en lugar... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Una formulación de cápsula de gelatina blanda de un compuesto de 15-ceto-prostaglandina, que comprende:
una carcasa de cápsula de gelatina blanda que comprende gelatina y un alcohol de azúcar como un plastificante, y una mezcla que comprende un compuesto de 15-ceto-prostaglandina y un vehículo farmacéuticamente aceptable, que se carga en la carcasa.
2. La formulación de la reivindicación 1, en la que el compuesto de 15-ceto-prostaglandina es un compuesto de la fórmula (I) :
en la que L, M y N son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, hidroxi alquilo inferior, alcanoiloxi inferior u oxo, en la que al menos uno de L y M es un grupo distinto de hidrógeno, y el anillo de cinco miembros puede tener al
menos un doble enlace; A es -CH3, o -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o un derivado funcional de los mismos; B es -CH2-CH2-, -CH=CH- o -C=C-; R1 es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio, bivalente, saturado o insaturado, que está no sustituido o sustituido con halógeno, alquilo inferior, hidroxi, oxo, arilo o un grupo heterocíclico, y al menos uno del átomo de
carbono en el hidrocarburo alifático está opcionalmente sustituido con oxígeno, nitrógeno o azufre; y Ra es un residuo de hidrocarburo alifático inferior o medio, saturado o insaturado, que está no sustituido o sustituido con halógeno, oxo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, cicloalquilo inferior, cicloalquiloxi inferior, arilo, ariloxi, un grupo heterocíclico o grupo heterociclicoxi; alquilo inferior; alcanoiloxi inferior; cicloalquilo inferior; cicloalquiloxi inferior; arilo; ariloxi; un grupo heterocíclico; un grupo heterociclicoxi.
3. La formulación de la reivindicación 1, en la que el compuesto de 15-ceto-prostaglandina es el compuesto de 13, 14-dihidro-15-ceto-prostaglandina.
4. La formulación de la reivindicación 1, en la que el compuesto de 15-ceto-prostaglandina es un compuesto de 1530 ceto-16-mono o 16, 16-di-halógeno-prostaglandina.
5. La formulación de la reivindicación 1, en la que el compuesto de 15-ceto-prostaglandina es un compuesto de 13, 14-dihidro-15-ceto-16-mono o 16, 16-di-halógeno-prostaglandina.
6. La formulación de la reivindicación 1, en la que el compuesto de 15-ceto-prostaglandina es un compuesto de 15ceto-16-mono o 16, 16-difluoro-prostaglandina.
7. La formulación de la reivindicación 1, en la que el compuesto de 15-ceto-prostaglandina es un compuesto de
13, 14-dihidro-15-ceto-16-mono o 16, 16-di-fluoro-prostaglandina. 40
8. La formulación de la reivindicación 1, en la que el compuesto de 15-ceto-prostaglandina es un compuesto de 15ceto-prostaglandina E.
9. La formulación de la reivindicación 1, en la que el compuesto de 15-ceto-prostaglandina es una 13, 14-dihidro-1545 ceto-16, 16-difluoro-prostaglandina E1.
10. La formulación de la reivindicación 1, en la que el compuesto de 15-ceto-prostaglandina es una 13, 14-dihidro-15ceto-16, 16-difluoro-18S-metil-prostaglandina E1.
50 11. La formulación de la reivindicación 1, en la que el vehículo farmacéuticamente aceptable es un éster de ácido graso o un poliol.
12. La formulación de la reivindicación 1, en la que el éster de ácido graso es un glicérido.
13. La formulación de la reivindicación 1, en la que el alcohol de azúcar se selecciona entre el grupo que consiste en sorbitol, maltitol, una solución de alcohol de azúcar derivado de almidón de maíz, jarabe de maltosa hidrogenado y una mezcla de los mismos.
14. La formulación de la reivindicación 1, en la que el alcohol de azúcar comprende sorbitol y sorbitano como su componente principal.
15. Un método para estabilizar un compuesto de 15-ceto-prostaglandina, que comprende: disolver, dispersar o mezclar la 15-ceto-prostaglandina en un vehículo farmacéuticamente aceptable para dar una mezcla líquida, e
incorporar la mezcla líquida en una cápsula de gelatina blanda que comprende gelatina y un alcohol de azúcar como un plastificante.
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