Formas sólidas cristalinas de tigeciclina y procedimientos de preparación de las mismas.

Tigeciclina de Forma I que tiene picos de difracción de rayos X de polvo a 5,

2 ± 0,2 º2θ, 11,1 ± 0,2 º2θ, 8,3 ± 0,2º2θ, y 24,8 ± 0,2 º2θ.

Formas sólidas cristalinas de tigeciclina y procedimientos de preparación de las mismas La presente invención se refiere a una forma sólida cristalina de tigeciclina, composiciones de la misma, y procedimientos para su preparación.

La tigeciclina es un antibiótico de la familia de las tetraciclinas y un análogo químico de la minociclina. La síntesis de la tigeciclina y su aislamiento en forma de un polvo se desvela en la patente de Estados Unidos número 5.675.030. Se ha usado como un tratamiento frente a bacterias resistentes a fármacos, y se ha mostrado que funciona cuando otros antibióticos han fallado. Por ejemplo, es activa frente a Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina, enterococos resistentes a la vancomicina (D.J. Beidenbach y col., Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 40: 173-177 (2001) ; H.W. Boucher y col., Antimicrobial Agents & Chemotherapy 44: 2225-2229 (2000) ; P.A. Bradford Clin. Microbiol. Newslett. 26: 163-168 (2004) ; D. Milatovic y col., Antimicrob. Agents Chemother. 47: 400-404 (2003) ; R. Patel y col., Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 38: 177-179 (2000) ; P.J. Petersen y col., Antimicrob. Agents Chemother. 46: 2595-2601 (2002) ; y P.J. Petersen y col., Antimicrob. Agents Chemother. 43: 738-744 (1999) ) , y organismos portadores de cualquiera de las dos formas principales de resistencia a tetraciclinas: proyección de flujo de salida y ribosómico (C. Betriu y col., Antimicrob. Agents Chemother. 48: 323-325 (2004) ; T. Hirata y col. Antimicrob. Agents Chemother. 48: 2179-2184 (2004) ; y P.J. Petersen y col., Antimicrob. Agents Chemother. 43: 738-744 (1999) ) .

La tigeciclina se ha administrado históricamente por vía intravenosa, ya que generalmente ha presentado escasa biodisponibilidad cuando se administra por vía oral. La solución intravenosa se puede preparar por reconstitución de un polvo amorfo con agua estéril, inyección de Cloruro Sódico al 0, 9%, USP, o inyección de Dextrosa al 5%, USP. La tigeciclina se proporciona típicamente en el polvo amorfo mediante liofilización sin excipientes para fines de esterilización. Debido a la tendencia de la tigeciclina a degradarse, sin embargo, estos polvos se preparan y se procesan en condiciones de poco oxígeno y baja temperatura. Este procesamiento es caro, ya que necesita equipos y manipulación especial. Además, los materiales amorfos por lo general son menos estables que las formas cristalinas del mismo compuesto. (Polymorphism in Pharmaceutical Solids, H. G. Brittain (ed.) , 1999, página 208) . Sería ventajoso, por lo tanto, si alguien fuera capaz de usar y fabricar formas sólidas cristalinas de tigeciclina sin necesidad de sistemas de manipulación especiales.

Los compuestos cristalinos son sólidos con matrices ordenadas de las moléculas, mientras que los compuestos amorfos se componen de moléculas desordenadas. Estas matrices también se denominan redes cristalinas y están compuestas por segmentos de repetición estructural denominados celdas unitarias. Cuando la misma molécula, como por ejemplo una molécula orgánica, se puede ordenar a sí misma en un sólido en más de una forma, esa molécula presenta lo que se denomina polimorfismo. Por ejemplo, el elemento carbono presenta polimorfismo (en los elementos se denomina alotropismo) . El carbono sólido existe en tres formas cristalinas sólidas conocidas: grafito, diamante, y fullerenos. Aunque cada forma sólida cristalina es carbono, cada uno tiene diferentes propiedades ya que la estructura en el estado sólido de cada forma es diferente. Por ejemplo, mientras que el diamante es una de las sustancias más duras conocidas, el grafito es extremadamente blando. También se conoce que muchos compuestos orgánicos son polimórficos ya que sus estructuras difieren en la forma en la que se compactan entre sí para formar sólidos cristalinos. (Véase por ejemplo, Stephenson, G. A; Stowell, J, G; Toma, P.H; Dorman, D.E.; Greene, J.R.; Byrne, S. R.; "Solid state analysis of polimorphic, isomorphic and solvated forms of Dirithromycin", J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 5766) .

En base a una estructura química, que es la conectividad química de los átomos para hacer una molécula, no se puede predecir con cierto grado de certeza si un compuesto cristalizará, en qué condiciones cristalizará, cuántas formas sólidas cristalinas del compuesto pueden existir, o la estructura en el estado sólido de cualquiera de esas formas. La expresión "estructura en el estado sólido" como se usa en el presente documento significa la estructura obtenida cuando las moléculas se compactan entre sí para formar un sólido.

En algunas ocasiones, se llegan a incorporar moléculas de disolvente o de agua en la red cristalina de un sólido cristalino. Dicho sólido cristalino se puede denominar solvato o hidrato, respectivamente. Solvatos, hidratos, y polimorfos a menudo se denominan formas sólidas cristalinas. Aquí, como en la mayoría de las técnicas químicas en el estado sólido, los solvatos y los hidratos débilmente unidos se incluyen también como formas sólidas cristalinas en las que las moléculas de disolvente o de agua se encuentran en canales o no están incorporadas en la red cristalina. Las formas amorías a menudo se denominan formas sólidas, pero no son formas sólidas cristalinas.

Diferentes formas sólidas cristalinas del mismo compuesto a menudo poseen diferentes propiedades en el estado sólido tales como punto de fusión, solubilidad, manipulación, y estabilidad. Por lo tanto, una vez que se han identificado las diferentes formas sólidas cristalinas del mismo compuesto, se puede determinar la forma sólida cristalina óptima en cualquier conjunto dado de condiciones de procesamiento y fabricación así como las diferentes propiedades en el estado sólido de cada forma sólida cristalina.

Existe un número de procedimientos analíticos que un experto en la materia de la química del estado sólido puede usar para analizar formas sólidas. El término "analizar" como se usa en el presente documento significa obtener información sobre la estructura de las formas sólidas en el estado sólido. Por ejemplo, la difracción de rayos X de polvo es una técnica adecuada para la diferenciación de formas sólidas amorías a partir de formas sólidas cristalinas y para la caracterización y la identificación de formas sólidas cristalinas de un compuesto. La difracción de rayos X de polvo también es adecuada para cuantificar la cantidad de una forma sólida cristalina (o formas) en una mezcla. En la difracción de rayos X de polvo, los rayos X se dirigen sobre un cristal y se mide la intensidad de los rayos X difractados como una función de dos veces el ángulo entre la fuente de rayos X y el haz difractado por la muestra. La intensidad de estos rayos X difractados se puede representar en un gráfico como los picos en los que el eje x es dos veces el ángulo (ésto se conoce como el ángulo "28") entre la fuente de rayos X y los rayos X difractados y siendo el eje y la intensidad del pico de los rayos X difractados. Este gráfico se denomina patrón de difracción de rayos X de polvo o patrón de polvo. Diferentes formas sólidas cristalinas presentan diferentes patrones de polvo ya que la ubicación de los picos en el eje x es una propiedad de la estructura en el estado sólido del cristal.

Dichos patrones de polvo, o porciones de los mismos, se pueden usar como una huella de identificación de una forma sólida cristalina. Por lo tanto, se podría tomar un patrón de polvo de una muestra desconocida y comparar ese patrón de polvo con un patrón de polvo de referencia. Un resultado positivo significaría que la muestra desconocida es de la misma forma sólida cristalina que la de la referencia. También se podría analizar una muestra desconocida que contiene una mezcla de formas sólidas mediante la adición y la sustracción de patrones de polvo de compuestos conocidos.

Cuando se seleccionan picos en un patrón de polvo para caracterizar una forma sólida cristalina o cuando se usa un patrón de polvo de referencia para identificar una forma, se identifica un pico o un grupo de picos en una forma en la que no está presente en las otras formas sólidas.

El término "caracterizar" como se usa en el presente documento significa seleccionar un conjunto de datos apropiados capaces de distinguir una forma sólida de otra. Dicho conjunto de datos en la difracción de rayos X de polvo es la posición de uno o más picos. Se dice que la selección cuyos picos de difracción de rayos X de polvo de la tigeciclina definen una forma particular caracteriza esa forma.

El término "identificar" como se usa en el presente documento se refiere a tomar una selección de datos característicos de una... [Seguir leyendo]

1. Tigeciclina de Forma I que tiene picos de difracción de rayos X de polvo a 5, 2 ± 0, 2 º28, 11, 1 ± 0, 2 º28, 8, 3 ± 0, 2 º28, y 24, 8 ± 0, 2 º28.

2. Tigeciclina de Forma I de la reivindicación 1 que tiene picos de difracción de rayos X de polvo a 5, 2, 8, 3, 10, 4, 5 11, 1, 13, 2, 13, 7, 14, 7, 15, 6, 16, 6, 19, 0, 19, 3, 19, 9, 21, 2, 22, 4, 23, 1 y 24, 8 ± 0, 2 º28.

3. Tigeciclina de Forma I de la reivindicación 1 que tiene una temperatura de comienzo del punto de fusión en platina caliente de 170 ºC a 172 ºC.

4. Una composición farmacéutica que comprende tigeciclina de Forma I como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

5. Uso de tigeciclina de Forma I tal como se ha reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para preparar una composición farmacéutica para uso parenteral.