Formas sólidas que comprenden (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona, composiciones de las mismas y usos de las mismas.

Una forma sólida que comprende el compuesto enantioméricamente puro de fórmula (I):

**Fórmula**

que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos a aproximadamente 10,1, 12,4, 13,5, 5 15,7, 18,1, 20,7, 24,7 y 26,9 grados 2.

Formas sólidas que comprenden (+) -2-[1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolina-1, 3-diona, composiciones de las mismas y usos de las mismas 1. Campo de la invención Se describen en la presente memoria formas sólidas que comprenden (+) -2-[1- (3-etoxi-4-metoxifenil) -2metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolina-1, 3-diona, composiciones que comprenden las formas sólidas, métodos para elaborar las formas sólidas y métodos para su uso en el tratamiento de diversas enfermedades y/o trastornos.

2. Antecedentes de la invención El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) es una citocina que es liberada principalmente por los fagocitos mononucleares en respuesta a inmunoestimuladores. El TNF-α es capaz de potenciar la mayoría de los procesos celulares, tales como diferenciación, reclutamiento, proliferación y degradación proteolítica. En niveles reducidos, el TNF-α confiere protección contra agentes infectivos, tumores y daño de los tejidos. No obstante, el TNF-α cumple también una función en muchas enfermedades. Cuando se administra a un paciente, el TNF-α causa o agrava inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragia, coagulación y respuestas de fase aguda similares a aquellas observadas durante infecciones agudas y estados de choque. El aumento o la desrregulación de la producción de TNF-α se ha implicado en una serie de enfermedades y afecciones, por ejemplo, cáncer, tal como tumores sólidos, tumores sanguíneos, cardiopatías, tales como insuficiencia cardiaca congestiva, y enfermedades víricas, genéticas, inflamatorias, alérgicas y autoinmunitarias.

El monofosfato de adenosina 3', 5'-cíclico (cAMP) también cumple una función en muchas enfermedades y afecciones tales como, aunque sin limitarse a ello, asma e inflamación, y otras patologías (Lowe y Cheng, Drugs of the Future, 17 (9) , 799-807, 1992) . Se ha demostrado que la elevación de cAMP en los leucocitos inflamatorios inhibe su activación y la subsiguiente liberación de mediadores inflamatorios, incluidos TNF-α y NF-kB. El aumento de los niveles de cAMP también conduce a la relajación del músculo liso de las vías respiratorias.

Se cree que el mecanismo celular primario para la activación de cAMP es la descomposición de cAMP por parte de una familia de isoenzimas denominadas fosfodiesterasas (PDE) de nucleótidos cíclicos (Beavo y Reitsny der, Trends in Pharm., 11, 150-155, 1990) . Se conocen once familias de PDE. Se reconoce, por ejemplo, que la inhibición de PDE de tipo IV es particularmente eficaz tanto en la inhibición de la liberación del mediador inflamatorio como en la relajación del músculo liso de las vías respiratorias (Verghese, et al., J. Pharm. Exper. Therapeut., 272 (3) , 13131320, 1995) . Por lo tanto, los compuestos que inhiben PDE4 (PDE IV) específicamente, pueden inhibir la inflamación y auxiliar en la relajación del músculo liso de las vías respiratorias con un mínimo de efectos colaterales no deseados, tales como efectos cardiovasculares o antiplaquetarios. Los inhibidores de PDE4 actualmente utilizados carecen de acción selectiva en las dosis terapéuticas aceptables.

El cáncer es una enfermedad particularmente devastadora, y los incrementos de los niveles de TNF-α están implicados en el riesgo y la propagación del cáncer. Normalmente, en sujetos sanos, las células cancerosas no pueden sobrevivir en el sistema circulatorio. Una de las razones es que el recubrimiento de los vasos sanguíneos actúa como barrera para la extravasación de células tumorales. No obstante, se ha demostrado que el aumento de los niveles de citocinas aumenta sustancialmente la adhesión de células cancerígenas al endotelio in vitro. Una explicación es que las citocinas, tales como TNF-α, estimulan la biosíntesis y la expresión de los receptores de la superficie celular llamados ELAM-1 (molécula de adhesión de leucocitos endoteliales) . ELAM-1 es miembro de una familia de receptores de adhesión celular dependientes del calcio, conocidos como LEC-CAM, que incluye LECAM-1 y GMP-140. Durante una respuesta inflamatoria, ELAM-1 en las células endoteliales funciona como un "receptor dirigido" para los leucocitos. Recientemente, se demostró que ELAM-1 sobre las células endoteliales media la adhesión incrementada de las células de cáncer de colon al endotelio tratado con citocinas (Rice et al, 1989, Science 246:1303-1306) .

Las enfermedades inflamatorias tales como artritis, afecciones artríticas relacionadas (p. ej., artrosis y artritis reumatoidea) , enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) , septicemia, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y enfermedades pulmonares inflamatorias crónicas son también dolencias prevalentes y problemáticas. El TNF-α cumple una función central en la respuesta inflamatoria, y la administración de sus antagonistas bloquea las respuestas agudas y crónicas en modelos animales de enfermedad inflamatoria.

La producción aumentada o desrregulada de TNF-α ha estado implicada en enfermedades víricas, genéticas, inflamatorias, alérgicas y autoinmunitarias. Los ejemplos de dichas enfermedades incluyen, aunque sin limitarse a ello: VIH; hepatitis; síndrome de dificultad respiratoria aguda; enfermedades de resorción ósea; enfermedades pulmonares obstructivas crónicas; asma; dermatitis; fibrosis quística; choque septicémico; septicemia; choque endotóxico; choque hemodinámico; síndrome septicémico; lesión de reperfusión post-isquémica; meningitis; psoriasis; enfermedad fibrótica; caquexia; rechazo de injerto; enfermedad autoinmunitaria; espondilitis reumatoidea, condiciones artríticas, tales como artritis reumatoidea y artrosis; osteoporosis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerosa; enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple; lupus eritematoso sistémico; ENL en lepra; daño por

radiación; asma; y lesión alveolar hiperóxica. Tracey et al, 1987, Nature 330:662-664 y Hinshaw et al, 1990, Circ. Shock 30:279-292 (choque endotóxico) ; Dezube et al, l990, Lancet, 335:662 (caquexia) ; Milar et al., 1989, Lancet 2:712-714 y Ferrai-Baliviera et al., 1989, Arch. Surg. 124:1400-1405 (síndrome de dificultad respiratoria aguda) ; Bertolini et al, 1986, Nature 319:516-518, Johnson et al, 1989, Endocrinology 124:1424-1427, Holler et al, 1990, Blood 75:1011-1016, y Grau et al, 1989, N. Engl J. Med. 320:1586-1591 (enfermedades de resorción ósea) ; Pignet et al, 1990, Nature, 344:245-247, Bissonnette et al, 1989, Inflammation 13:329-339 y Baughman et al, 1990, J. Lab. Clin. Med. 115:36-42 (enfermedades pulmonares inflamatorias crónicas) ; Elliot et al, 1995, Int. J. Pharmac. 17:141145 (artritis reumatoidea) ; von Dullemen et al, 1995, Gastroenterology, 109:129-135 (enfermedad de Crohn) ; Duh et al, 1989, Proc. Nat. Acad. Sci. 86:5974-5978, Poll et al, 1990, Proc. Nat. Acad. Sci. 87:782-785, Monto et al, 1990, Blood 79:2670, Clouse et al, 1989, . J. Immunol 142, 431-438, Poll et al, 1992, AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197, Polie et al. 1990, Proc. Natl Acad. Sci. 8.7:782-784, Folks et al, 1989, PNAS 86:2365-2368 (VIH e infecciones oportunistas resultantes del VIH) .

Los compuestos farmacéuticos que pueden bloquear la actividad o inhibir la producción de ciertas citocinas, incluido el TNF-α, pueden ser compuestos terapéuticos beneficiosos. Muchos inhibidores de moléculas pequeñas han demostrado la capacidad de tratar o prevenir enfermedades inflamatorias implicadas por TNF-α (para una revisión, véase Lowe, 1998 Exp. Opin. Ther. Patents 8:1309-1332) . Una de dicha clase de moléculas consiste en las fenetilsulfonas sustituidas descritas en la patente de Estados Unidos núm. 6.020.358.

La preparación y selección de una forma sólida de un compuesto farmacéutico es compleja, dado que un cambio en la forma sólida puede afectar a una diversidad de propiedades físico-químicas, que pueden proveer beneficios o desventajas en el procesamiento, la formulación, estabilidad y biodisponibilidad, entre otras características farmacéuticas importantes. Los sólidos farmacéuticos potenciales incluyen sólidos cristalinos y sólidos amorfos. Los sólidos amorfos se caracterizan por una ausencia de orden estructural de rango largo, mientras que los sólidos cristalinos se caracterizan por periodicidad estructural. La clase deseada de sólido farmacéutico depende de la aplicación específica; los sólidos amorfos algunas veces se seleccionan en base a, por ejemplo, perfil de disolución potenciado, mientras que los sólidos cristalinos pueden ser convenientes para propiedades tales como, por ejemplo, estabilidad físico-química (véase, p. ej., S. R. Vippagunta et al, Adv.... [Seguir leyendo]

1. Una forma sólida que comprende el compuesto enantioméricamente puro de fórmula (I) :

que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos a aproximadamente 10, 1, 12, 4, 13, 5, 5 15, 7, 18, 1, 20, 7, 24, 7 y 26, 9 grados 2 .

2. La forma sólida de la reivindicación 1 que tiene un gráfico de calorimetría de barrido diferencial que comprende un evento endotérmico con una temperatura de inicio de aproximadamente 154º C.

3. La forma sólida de la reivindicación 1 o 2, que tiene un gráfico de análisis gravimétrico térmico que comprende

una pérdida de masa de menos de aproximadamente 1% cuando se calienta entre aproximadamente 25 º C y 10 aproximadamente 140 º C.

4. La forma sólida de las reivindicaciones 1 a 3, que exhibe un incremento de masas de menos de aproximadamente 1% cuando se somete a un incremento en humedad relativa de aproximadamente 0% a aproximadamente 95% de humedad relativa.

5. La forma sólida de las reivindicaciones 1 a 4, que es estable tras la exposición a aproximadamente 40º C y 15 aproximadamente 75% de humedad relativa durante aproximadamente 4 semanas.

6. Una mezcla que comprende la forma sólida de las reivindicaciones 1 a 5 y una o más formas sólidas seleccionadas entre:

una forma sólida que comprende el compuesto enantioméricamente puro de fórmula (I) :

que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos en aproximadamente 8, 1, 15, 2, 17, 4, 23, 6 y 25, 1 grados 2 .

una forma sólida que comprende el compuesto enantioméricamente puro de fórmula (I) :

que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos en aproximadamente 7, 5, 11, 3, 16, 4, 17, 8 y 26, 4 grados 2 ;

una forma sólida que comprende el compuesto enantioméricamente puro de fórmula (I) :

que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos en aproximadamente 7, 5, 11, 3, 16, 3, 25, 2 y 26, 0 grados 2 ;

una forma sólida que comprende el compuesto enantioméricamente puro de fórmula (I) :

que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos en aproximadamente 7, 6, 9, 2, 11, 4, 17, 9 y 26, 6 grados 2 ;

una forma sólida que comprende el compuesto enantioméricamente puro de fórmula (I) :

que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos en aproximadamente 8, 1, 8, 6, 15, 6, 17, 3 y 25, 4 grados 2 ;

una forma sólida que comprende el compuesto enantioméricamente puro de fórmula (I) :

que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos en aproximadamente 7, 9, 11, 7, 16, 8, 18, 1 y 26, 7 grados 2 ; y

una forma sólida que comprende el compuesto enantioméricamente puro de fórmula (I) :

que está en forma amoría.

7. Una composición farmacéutica que comprende la forma sólida de las reivindicaciones 1 a 5.

8. La forma sólida de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno mejorado por la inhibición de la producción de TNF-α.

9. La forma sólida para uso de la reivindicación 8 en donde la enfermedad o el trastorno se selecciona entre

psoriasis; artritis psoriásica; artritis reumatoidea; sarcoide cutáneo crónico; arteritis de células gigantes; enfermedad de Parkinson; prúrigo nodular; liquen plano; aftosis compleja; enfermedad de Behcet; lupus; hepatitis; uveítis; enfermedad de Sjogren; depresión; cistitis intersticial; vulvodinia; prostatitis; artrosis; linfoma de células B grandes

difusas; polimiositis; dermatomiositis; miositis con cuerpos de inclusión; artrosis erosiva; cistitis intersticial; hepatitis; endometriosis; radiculopatía; y pioderma gangrenoso.

10. La forma sólida de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno, en donde la enfermedad o el trastorno se selecciona entre VIH; hepatitis; síndrome de dificultad 5 respiratoria aguda; enfermedades de resorción ósea; enfermedades pulmonares obstructivas crónicas; enfermedades pulmonares inflamatorias crónicas; dermatitis; enfermedad inflamatoria de la piel, dermatitis atópica, fibrosis quística; choque septicémico; septicemia; choque endotóxico; choque hemodinámico; síndrome septicémico; lesión por reperfusión post-isquémica; meningitis; psoriasis; artritis psoriásica; enfermedad fibrótica; caquexia; rechazo de injerto incluida la enfermedad de injerto contra hospedante; enfermedad autoinmunitaria; espondilitis reumatoidea; cuadros artríticos tales como artritis reumatoidea y artrosis; osteoporosis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerosa; enfermedad inflamatoria de los intestinos; esclerosis múltiple; lupus eritematoso sistémico; eritema nodoso leproso en lepra; daño por radiación; asma; y lesión alveolar hiperóxica.

11. La forma sólida de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en un método para tratar o prevenir cáncer.

12. La forma sólida para uso de la reivindicación 11, en donde el cáncer se selecciona entre mieloma múltiple, 15 melanoma maligno, glioma maligno, leucemia y un tumor sólido.