Formas pseudopolimórficas de un inhibidor de la proteasa de VIH.

Un pseudopolimorfo de etanolato de (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](isobutil)amino]-1-bencil-2- hidroxipropilcarbamato de

(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2003/050176.

Solicitante: Janssen R&D Ireland.

Nacionalidad solicitante: Irlanda.

Dirección: Eastgate Village Eastgate, Little Island, County Cork IRLANDA.

Inventor/es: VERMEERSCH,HANS WIM PIETER, THONÉ,DANIEL JOSEPH CHRISTIAAN, JANSSENS,LUC DONNÉ MARIE-LOUISE, WIGERINCK,PIET BERT PAUL.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P43/00 (Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D493/04 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos,... > A61P31/18 (para el VIH)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos,... > A61P31/12 (Antivirales)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/34 (que tienen ciclos con cinco eslabones con un oxígeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. isosorbida)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D307/06 (con solamente átomos de hidrógeno o radicales que contienen solamente átomos de hidrógeno y carbono, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo)

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Fragmento de la descripción:

Formas pseudopolimórficas de un inhibidor de la proteasa de VIH Campo técnico

Esta invención se refiere a nuevas formas pseudopolimórficas de (1S,2R)-3-[[(4-am¡nofen¡l)sulfonil](¡sobut¡l)amino]-1- bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ilo, a un método para su preparación, así como a su uso como un medicamento.

Antecedentes de la invención

Las proteasas codificadas por virus, que son esenciales para la replicación vírica, son necesarias para el procesamiento de precursores de proteínas víricas. La interferencia con el procesamiento de precursores de proteínas inhibe la formación de viriones infecciosos. En consecuencia, los inhibidores de proteasas víricas se pueden usar para prevenir o tratar infecciones víricas crónicas y agudas.

El documento WO-A-99/67417 describe un ensayo para medir la actividad anti-VIH de compuestos. El documento WO-A-95/63 describe hidroxietilaminosulfonamidas como inhibidores de la proteasa retrovírica.

Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 687 (1998) compara un inhibidor de la proteasa del VIH con su derivado 4-metoxi.

(1S,2R)-3-[[(4-am¡nofen¡l)sulfon¡l](isobut¡l)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidro- furo[2,3-b]furan-3-ilo tiene actividad inhibidora de la proteasa del VIH, y es particularmente muy adecuado para inhibir los virus VIH-1 y VIH-2.

La estructura de (1S,2R)-3-[[(4-amino-fenil)sulfon¡l](isobutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de

(3R,3aS,6aR)-hexahidro-furo[2,3-b]furan-3-ilo se muestra a continuación:

El compuesto de fórmula (X) y los procedimientos para su preparación se describen en los documentos EP 715618, WO 99/67417, US 6.248.775, y en Bioorganic and Chemistry Letters, Vol. 8, p. 687-69, 1998, Potent HIV protease inhibitors incorporating high-affinity P2-igands and (R)-(hydroxyethylamino)sulfonamide isostere.

Los fármacos utilizados en la preparación de formulaciones farmacéuticas para uso comercial deben satisfacer ciertos estándar, incluyendo GMP (Buenas Prácticas de Fabricación) y las guías de ICH (Conferencia Internacional sobre Armonización). Tales estándar incluyen requisitos técnicos que engloban un intervalo heterogéneo y amplio de parámetros físicos, químicos y farmacéuticos. Es esta variedad de parámetros a considerar lo que hace a las formulaciones farmacéuticas una disciplina técnica compleja.

Por ejemplo, y como ejemplo, un fármaco utilizado para la preparación de formulaciones farmacéuticas debería satisfacer una pureza aceptable. Hay normas establecidas que definen los límites y cuantificación de impurezas en nuevas sustancias farmacéuticas producidas mediante síntesis química, es decir, las impurezas reales y potenciales que surgen muy probablemente durante la síntesis, purificación y almacenamiento de la nueva sustancia farmacéutica. Las normas están instituidas para la cantidad de productos de degradación permitidos de la sustancia farmacéutica, o productos de reacción de la sustancia farmacéutica con un excipiente y/o recipiente/sistema de cierre inmediato.

La estabilidad es también un parámetro considerado a la hora de crear formulaciones farmacéuticas. Una buena estabilidad asegurará que la integridad química deseada de la sustancia farmacéutica se mantenga durante el período de caducidad de la formulación farmacéutica, que es el marco de tiempo a lo largo del cual se puede confiar que un producto retenga sus características de calidad cuando se almacena en condiciones de almacenamiento

CH3

nh2

Fórmula (X)

esperadas o dirigidas. Durante este período, el fármaco se puede administrar con poco o ningún riesgo, ya que la presencia de productos de degradación potencialmente peligrosos no plantea consecuencias perjudiciales a la salud del receptor, ni el contenido más bajo del ingrediente activo podría provocar una medicación insuficiente.

Factores diferentes, tales como radiación de luz, temperatura, oxígeno, humedad, sensibilidad al pH en disoluciones, pueden Influir en la estabilidad y determinar las condiciones de almacenamiento y el período de caducidad.

La biodisponibilidad es también un parámetro a considerar en el diseño del suministro de fármacos de formulaciones farmacéuticamente aceptables. La biodisponibilidad está relacionada con la cantidad y velocidad a la que la forma Intacta de un fármaco particular aparece en la circulación slstémica tras la administración del fármaco. La biodisponibilidad mostrada por un fármaco es así de Importancia a la hora de determinar si se logra una concentración terapéuticamente eficaz en el sitio o sitios de acción del fármaco.

Factores flsicoquímicos y la formulación farmacotécnica pueden tener repercusiones en la biodisponibilidad del fármaco. Como tal, varias propiedades del fármaco, tales como constante de disociación, velocidad de disolución, solubilidad, forma polimórfica, tamaño de partículas, se han de considerar cuando se mejora la biodisponibilidad.

Acta Pharm. Jogosl. 4, 71 (199) compila un listado de las diversas sustancias farmacéuticas que se ha informado que tienen polimorfismo cristalino.

Int. J. Pharm. 129, 147 (1996) discute la construcción e interpretación de diagramas de energía/temperatura para los fármacos nimodipina y acemetacina para mostrar la aplicación práctica de los diagramas de energía/temperatura como un instrumento en estudios de preformulación de sustancias farmacéuticas polimórficas. Thermodhim. Acta 248, 1 (1995) enseña que el análisis térmico y los métodos calorimétricos son útiles para la caracterización de polimorfismos y solvatos.

También es importante establecer que la formulación farmacéutica seleccionada es capaz de fabricarse; más adecuadamente, de fabricarse a gran escala.

A la vista de los diversos y muchos requisitos técnicos, y sus parámetros influyentes, no es obvio predecir qué formulaciones farmacéuticas serán aceptables. Como tal, se encontró inesperadamente que ciertas modificaciones del estado sólido del compuesto de fórmula (X) influyeron positivamente en su aplicabilidad en formulaciones farmacéuticas.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a formas pseudopolimórficas del compuesto de fórmula (X) para la preparación de formulaciones farmacéuticas. Tales formas pseudopolimórficas contribuyen a formulaciones farmacéuticas en estabilidad y biodisponibilidad mejoradas. Se pueden fabricar en pureza elevada suficiente para ser aceptables para uso farmacéutico; más particularmente, en la fabricación de un medicamento para inhibir la actividad de la proteasa

del VIH en mamíferos.

En un primer aspecto, la presente invención proporciona pseudopolimorfos de (1S,2R)-3-[[(4- aminofenil)sulfonil](isobutil)amino]-1-bencil-2-hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3- ilo.

Los pseudopolimorfos preferidos son solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como hidrato y etanolato.

Los pseudopolimorfos particulares son Forma A (etanolato) y Forma B (hidrato) del compuesto de fórmula (X).

En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a procedimientos para preparar pseudopolimorfos. Los pseudopolimorfos del compuesto de fórmula (X) se preparan combinando el compuesto de fórmula (X) con un disolvente orgánico, agua, o mezclas de agua y disolventes orgánicos miscibles en agua, y aplicando cualquier técnica adecuada para inducir cristalización, para obtener los pseudopolimorfos deseados.

En un tercer aspecto, la invención se refiere al uso de los pseudopolimorfos presentes, en la fabricación de formulaciones farmacéuticas para inhibir la actividad de la proteasa del VIH en mamíferos. En... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un pseudopolimorfo de etanolato de (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfon¡l](¡sobut¡l)am¡no]-1-bencil-2- hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo.

2. Un pseudopolimorfo según la reivindicación 1, en el que la relación de compuesto a etanol oscila entre (5:1) y

(1:5).

3. Un pseudopolimorfo según la reivindicación 1, en el que la relación de compuesto a etanol oscila entre (,2:1) y

(3:1).

4. Un pseudopolimorfo según la reivindicación 1, en el que la relación de compuesto a etanol oscila entre (1:1) y

(2:1).

5. Un pseudopolimorfo según la reivindicación 4, en el que la relación de compuesto a etanol es alrededor de 1:1.

6. Un pseudopolimorfo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende adicionalmente moléculas de agua.

7. Un procedimiento para preparar un pseudopolimorfo de etanolato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende las etapas de combinar (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](isobutil)amino]-1-bencil-2- hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo con etanol, o mezclas de agua y etanol, e inducir la cristalización.

8. Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que dicho pseudopolimorfo de etanolato se prepara partiendo del pseudopolimorfo de isopropanolato de (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](isobutil)amino]-1-bencil-2- hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo.

9. Composición farmacéutica que comprende un pseudopolimorfo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.

1. Uso de un pseudopolimorfo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la fabricación de un medicamento para inhibir la actividad de la proteasa del VIH en un mamífero.

11. Un pseudopolimorfo de hidrato de (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](isobutil)amino]-1-bencil-2- hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo.

12. Un pseudopolimorfo según la reivindicación 11, en el que la relación de compuesto a agua oscila entre (5:1) y (1:5).

13. Un pseudopolimorfo según la reivindicación 11, en el que la relación de compuesto a agua oscila entre (,2:1) y (3:1).

14. Un pseudopolimorfo según la reivindicación 11, en el que la relación de compuesto a agua oscila entre (1:1) y (2:1).

15. Un pseudopolimorfo según la reivindicación 14, en el que la relación de compuesto a agua es alrededor de 1:1.

16. Un procedimiento para preparar un pseudopolimorfo de hidrato según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, que comprende las etapas de combinar (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](isobutil)amino]-1-bencil-2- hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo con agua, o mezclas de agua y disolventes orgánicos miscibles en agua, e inducir la cristalización.

17. Composición farmacéutica que comprende un pseudopolimorfo según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, y un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.

18. Uso de un pseudopolimorfo de una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, en la fabricación de un medicamento para inhibir la actividad de la proteasa del VIH en un mamífero.