FORMAS FARMACEUTICAS DE LIBERACION RAPIDA PARA ANTIBIOTICOS.

Forma farmacéutica multiparticulada que contiene al menos un antibiótico poco humectable en medios acuosos y/o poco soluble en medios acuosos y una combinación de carragenina y fosfato tricálcico y en caso dado al menos un éster de sacarosa

Formas farmacéuticas de liberación rápida para antibióticos.

La presente invención se refiere a una forma farmacéutica multiparticulada, preferentemente en forma de pellets de extrusión, que contiene al menos un antibiótico poco humectable en medios acuosos y/o poco soluble en medios acuosos y una combinación de carragenina y fosfato tricálcico y en caso dado al menos un éster de sacarosa, y a un sistema de administración que incluye esta forma farmacéutica dentro de una pajita, preferentemente para una única administración.

Se han desarrollado antibióticos contra la mayoría de las bacterias patógenas, pero su utilización con frecuencia plantea problemas.

Por ejemplo, muchos antibióticos son poco solubles en medios acuosos, es decir, en su dosificación más alta son poco o nada solubles a 37ºC en medios acuosos a un pH de 1 a 7,5, en particular en soluciones tampón estándar correspondientes de =q 250 ml. Esto es especialmente desfavorable cuando esta escasa solubilidad se produce a valores pH correspondientes a los valores pH fisiológicos del medio del intestino delgado. En el intestino delgado, el antibiótico debería estar disponible lo más rápidamente posible, ya que es allí donde principalmente se produce la absorción interna del antibiótico. Por ello, muchos antibióticos se administrarán preferentemente en forma de solución o suspensión para lograr la mayor biodisponibilidad posible.

Además, con frecuencia numerosos antibióticos también presentan un sabor especialmente amargo, a causa de lo cual los pacientes, y en particular los niños, sólo toman dichas soluciones o suspensiones de mala gana, aunque estén aromatizadas.

Como consecuencia, en los tratamientos con antibióticos que normalmente duran varios días, siempre resulta difícil motivar a los pacientes para que lleven a cabo la terapia hasta el final. Por consiguiente, la poca disposición de los pacientes para la toma conduce frecuentemente a una interrupción prematura del tratamiento, lo que, en el caso de los antibióticos, puede tener repercusiones perjudiciales, por ejemplo el desarrollo de resistencia.

Estas formas de administración tienen además la desventaja de que los antibióticos normalmente se sacan al mercado en forma de jarabes secos para poder llevar a cabo su producción, transporte y almacenamiento de modo más favorable que en caso de soluciones o suspensiones listas para el uso. La sustancia seca se transforma en una suspensión justo antes de la primera administración. Sin embargo, con frecuencia la suspensión preparada se ha de conservar en el frigorífico y, como ya se ha mencionado más arriba, tomar a lo largo de varios días.

Esto conlleva más inconvenientes para los pacientes, ya que, en caso de una conservación prolongada de la suspensión preparada, se puede producir una degradación progresiva de su sabor o una aglomeración de las materias suspendidas, lo que influye negativamente en la redispersión necesaria y, con ello, en la precisión de dosificación. Además, el enfriamiento frecuentemente necesario de la suspensión limita la posibilidad de tomar el antibiótico sin problemas.

Con el fin de evitar estas desventajas, para la preparación de una suspensión también se pueden utilizar comprimidos efervescentes, correspondiendo un comprimido normalmente a una dosis individual. Sin embargo, las soluciones o suspensiones preparadas en el momento provocan un sabor amargo en el paciente.

El documento US 2003/0064097 da a conocer formas de medicamento sólidas para la administración de principios activos hidrófobos, por ejemplo antibióticos.

También plantea problemas la toma de antibióticos secos en forma de granulados, pellets o microtabletas introducidas en sobres, que normalmente han de ser tragados con ayuda de un líquido. Sobre todo los niños tienen problemas con la toma de estas formas farmacéuticas. Además, en caso de formas farmacéuticas sin neutralización del sabor puede ocurrir que en la boca ya se libere casi en el momento una parte del antibiótico, provocando un sabor desagradable.

En el caso de una toma de este tipo de preparados secos, tampoco está asegurada la ingestión de toda la dosis necesaria o que dicha ingesta sea lo suficientemente rápida para que el enmascaramiento del sabor, que en caso dado sólo es temporal, sea suficientemente eficaz.

Para evitar estos problemas se han desarrollado formas farmacéuticas en las que el antibiótico está dispuesto en una pajita, preferentemente en forma multiparticulada, desde donde es tomado por el paciente con ayuda de un líquido de transporte. En este tipo de administración resulta especialmente ventajoso que la forma farmacéutica multiparticulada esté presente en forma de pellets esféricos redondeados con un tamaño no superior a 800 µm, ya que el paciente puede transportar estas partículas sin esfuerzo aspirando el líquido de transporte y de este modo ingerirlas en su totalidad.

Sin embargo, considerando el comportamiento de deglución de los niños se ha de tener en cuenta que las partículas han de presentar el menor volumen y la menor masa posible, lo que hace que sea necesaria una carga grande de principio activo en las formas farmacéuticas multiparticuladas. Como es sabido, esta gran carga de principio activo se logra principalmente con pellets de extrusión, que además permiten conseguir la forma lisa deseada, preferentemente esférica. Sin embargo, este tipo de formas farmacéuticas tiene la desventaja de que, a causa de las sustancias auxiliares utilizadas necesariamente en el procedimiento de producción habitual, en la mayoría de los casos presentan una estructura muy compacta y en consecuencia no se descomponen en agua o en medios acuosos, o a lo sumo se descomponen muy despacio o sólo parcialmente. Es sabido que esto puede conducir a una liberación retardada del principio activo, sobre todo en caso de un antibiótico poco humectable con medios acuosos y/o poco soluble en medios acuosos. Esto ocurre principalmente cuando esta mala humectabilidad o baja solubilidad se da a los valores de pH fisiológicos del medio de la parte superior del intestino delgado, como se ha descrito más arriba. A causa de ello puede ocurrir que la liberación del antibiótico en una medida considerable no se produzca hasta llegar a la parte inferior del intestino.

Sin embargo, en el caso de muchos antibióticos esto impide una biodisponibilidad suficiente, ya que su absorción interna tiene lugar principalmente en la parte superior del intestino delgado. Se observa esta baja velocidad de disolución de la forma farmacéutica, y con ello la liberación retardada del principio activo, principalmente cuando se utilizan los medios de esferonización conocidos, por ejemplo celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa poco sustituida o hidroxipropilmetilcelulosa, que si bien producen pellets con la forma deseada, es decir esféricas y de superficie lisa, y con una distribución granulométrica ajustada, también provocan una liberación retardada del principio activo controlada por difusión, sobre todo cuando el antibiótico es poso soluble y/o poco humectable en medios acuosos.

Esto se observa en mayor medida en el caso de los pellets de extrusión producidos con la ayuda de los medios de esferonización arriba mencionados después de la disolución de un revestimiento presente, que preferentemente es resistente a la saliva y/o a los jugos gástricos y preferiblemente sirve para la neutralización del sabor. Incluso después de la disolución del revestimiento, que depende del pH, los pellets no se descomponen o se descomponen muy lentamente, a pesar de un hinchamiento previo o de la adición de un disgregante, lo que retrasa la liberación del antibiótico y limita la biodisponibilidad.

Por consiguiente, el objetivo de la presente invención consistía en proponer una forma farmacéutica sólida multiparticulada de un antibiótico poco humectable con medios acuosos y/o poco soluble en medios acuosos que presentara una alta velocidad de disolución, en particular en un medio acuoso con un valor pH correspondiente a los valores pH fisiológicos del intestino delgado, y, en consecuencia, condujera a una rápida biodisponibilidad del antibiótico en la denominada "ventana de absorción interna".

Este objetivo se logra mediante la preparación de la forma farmacéutica multiparticulada según la invención, preferentemente en forma de pellets de extrusión, que contiene al menos un antibiótico poco humectable con medios acuosos y/o poco soluble en medios acuosos y una combinación de carragenina y fosfato tricálcico...

1. Forma farmacéutica multiparticulada que contiene al menos un antibiótico poco humectable en medios acuosos y/o poco soluble en medios acuosos y una combinación de carragenina y fosfato tricálcico y en caso dado al menos un éster de sacarosa.

2. Forma farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque se encuentra en forma de pellets de extrusión, preferentemente de forma esférica.

3. Forma farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el éster de sacarosa presenta un valor HLB de 10-16, preferentemente 13-15.

4. Forma farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque contiene entre un 5 y un 50% en peso, preferentemente entre un 20 y un 30% en peso, con respecto al peso total de la forma farmacéutica, de carragenina, preferentemente kappa-carragenina.

5. Forma farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la relación en peso entre el fosfato tricálcico y la carragenina oscila entre 1:1 y 1:10, preferentemente entre 1:2 y 1:6.

6. Forma farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el fosfato tricálcico se encuentra en forma de un polvo finamente distribuido con un tamaño de partícula < 50 µm.

7. Forma farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el éster de sacarosa está presente en cantidades del 1-10% en peso, preferentemente del 4-6% en peso, con respecto al peso total de la forma farmacéutica.

8. Forma farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque contiene al menos un antibiótico seleccionado de entre el grupo consistente en penicilinas, cefalosporinas y macrólidos.

9. Forma farmacéutica según la reivindicación 8, caracterizada porque el antibiótico es amoxicilina, claritromicina, azitromicina (mono o dihidrato), cefixima, cefpodoxima y/o cefpodoxima-proxetil.

10. Forma farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque la forma farmacéutica presenta un revestimiento resistente a los jugos gástricos y/o resistente a la saliva como revestimiento de sabor neutro.

11. Forma farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque las partículas presentan una tamaño < 800 µm.

12. Forma farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque presenta una alta velocidad de disolución a un valor pH 6-7.

13. Forma farmacéutica según la reivindicación 12, caracterizada porque libera al menos un 85% del antibiótico en un plazo de 30 minutos con un valor pH 6-7.

14. Forma farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque la forma farmacéutica contiene amoxicilina y presenta un revestimiento neutralizador del sabor.

15. Forma farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque la forma farmacéutica contiene claritromicina y presenta un revestimiento neutralizador del sabor.

16. Procedimiento para producir una forma farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque las sustancias de partida se mezclan, granulan, extruden, deshacen, esferonizan, en caso dado se clasifican y en caso dado se proveen de un revestimiento resistente a la saliva y/o resistente a los jugos gástricos y/o neutralizador del sabor.

17. Procedimiento según la reivindicación 16, caracterizado porque la mezcla inicial se granula en húmedo.

18. Sistema de administración que incluye una forma farmacéutica en forma de pellets de extrusión, preferentemente redondeados, según una de las reivindicaciones 1 a 15 dispuesta dentro de una pajita con al menos un dispositivo de cierre preferentemente removible.

19. Kit formado por un sistema de administración según la reivindicación 18 y un líquido de transporte fisiológicamente compatible de pH =q 6.