Formas de dosificación oral para liberación modificada que comprenden tasocitinib.

Forma de dosificación oral para liberación modificada que comprende

(a) tasocitinib, y

(b) un material no erosionable,

en la que el material no erosionable (b) está seleccionado de etilcelulosa, éster de celulosa, copolímeros de ácido metacrílico o ésteres de ácido metacrílico, polivinil acetato y copolímeros de polivinil acetato.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2012/000353.

Solicitante: RATIOPHARM GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: GRAF-ARCO-STRASSE 3 89079 ULM ALEMANIA.

Inventor/es: SIEVERT, FRANK, STEFAN,RALPH.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/20 (Píldoras, pastillas o comprimidos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/22 (del tipo de liberación prolongada o discontinua)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/28 (Grageas; Píldoras o comprimidos con revestimientos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/515 (Acidos barbitúricos; Sus derivados, p. ej. pentobarbital sódico)

PDF original: ES-2489140_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Formas de dosificación oral para liberación modificada que comprenden tasocitinib Antecedentes

La invención se refiere esencialmente a formas de dosificación oral que comprenden una sustancia farmacéuticamente 5 activa, preferentemente 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}3-oxo-propionitrilo, adecuada para liberación modificada y a procedimientos de preparación de tales formas de dosificación oral.

El 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}3-oxo-propionitrilo tiene aparentemente la fórmula química Ci6H2oN6O y se informa en el documento WO 3/48126 como un inhibidor de proteínas cinasas, tales como la enzima cinasa de Janus 3 (en lo sucesivo también denominada "JAK3") y como tal se ha afirmado que es útil en 1 terapia como agentes inmunosupresores para trasplantes de órganos, xenotrasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes tipo I y complicaciones de diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos tiroideos autoinmunitarios, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras indicaciones en las que la inmunosupresión sería deseable (véase el documento WO 3/48126), y se conoce bajo el INN tasocitinib, que se ha cambiado recientemente a tofacitinib. El 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1- 15 il}3-oxo-propionitrilo tiene aparentemente la estructura química de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

A este respecto se observa que el compuesto según la fórmula (I) parecería que se refiere a 3-{(3R,4R)-4-metil-3-[metil- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}3-oxo-propionitrilo (= tasocitinib) o sus solvatos o hidratos, además de sales farmacéuticas aceptables de los mismos que se dice que se obtienen según los procedimientos que se explican 2 resumidamente en el documento WO 2/9699. La forma de monocitrato se ha descrito aparentemente en el documento WO 3/48162.

Mientras que la técnica anterior (documentos WO 3/48162, WO 2/9699) menciona que tasocitinib podría formularse en composiciones farmacéuticas, no se han desvelado formulaciones específicas.

Cuando se formula tasocitinib, diversos factores fisiológicos tales como pH gastrointestinal, actividades enzimáticas, tasas 25 de tránsito gástrico e intestinal influyeron aparentemente de forma negativa en importantes parámetros de tasocitinib. Como solución a este problema se sugirió una formulación de liberación inmediata, preparada por compactación en seco, ya que los parámetros farmacocinéticos conocidos de tasocitinib enseñaron al experto que una forma de dosificación de liberación inmediata sería beneficiosa. Además, se informó que las formulaciones de tasocitinib de dosis especialmente bajas generalmente sufrieron la dificultad de proporcionar una uniformidad de contenido suficiente.

Por tanto, existe la necesidad de proporcionar formas de dosificación farmacéuticas y procedimientos para la fabricación de estas formas de dosificación farmacéuticas que comprendan tasocitinib, que no sufran los inconvenientes anteriormente mencionados. Preferentemente debe proporcionarse una forma de dosificación oral que tenga propiedades mejoradas como uniformidad del contenido, solubilidad, perfil de disolución, tasas de disolución bien definidas, predecibles y reproducibles, estabilidad y biodisponibilidad. Una forma de dosificación oral tal debe ser producible a gran 35 escala de una forma económicamente beneficiosa.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona una forma de dosificación oral para la liberación modificada que puede vencer los inconvenientes anteriores, comprendiendo la forma de dosificación oral para liberación modificada

(a) tasocitinib (= tofacitinib), y

(b) un material no erosionable seleccionado de etilcelulosa, éster de celulosa, copolímeros de ácido metacrílico o

ésteres metacrílicos, polivinil acetato y copolímeros de polivinil acetato.

Se encontró que las formas de dosificación de la presente invención, a pesar de la alta solubilidad de tasocitinib, tienen la ventaja de que tasocitinib se libera gradualmente durante un periodo relativamente largo de manera que el fármaco se

mantiene en la corriente sanguínea durante un largo tiempo y a una concentración uniforme. Esto permite la administración, por ejemplo, solo una vez al día. La administración de las formas de dosificación oral de la presente Invención produce poca fluctuación de los niveles en sangre, que significa que pueden evitarse periodos de sobredosis terapéutica transitorios seguidos de un periodo de dosis insuficiente terapéutica. Por consiguiente, las formas de dosificación de la presente invención proporcionan particularmente una liberación constante de tasocitinib, preferentemente durante un periodo de tiempo prolongado, que evita fluctuaciones del nivel en sangre del fármaco en el paciente.

Además, la forma de dosificación de la presente invención se libera en el tubo gastrointestinal del paciente, pero no en el estómago, con el fin de evitar un "estómago nervioso" o náuseas.

Otro objeto de la presente invención es un procedimiento de fabricación de las formas de dosificación oral de la presente Invención, preferentemente en forma de un comprimido de liberación modificada.

Descripción detallada de la invención

A continuación se dan explicaciones referentes a la forma de dosificación farmacéutica de la presente invención. Sin embargo, estas explicaciones también se aplican a los procedimientos de fabricación de la forma de dosificación farmacéutica, tal como el comprimido de liberación modificada de la presente invención, y al uso de la presente invención.

Dentro de la presente solicitud generalmente se usa el término "liberación modificada" como se define por la USP. Preferentemente, formas de dosificación de liberación modificada son aquellas cuyas características de liberación de fármaco realizan objetivos terapéuticos o de conveniencia no ofrecidos por las formas de liberación inmediata. Generalmente, las formas de liberación inmediata (Ll) liberan al menos el 7 % del fármaco en el plazo de 1 hora o menos. El término "liberación modificada" puede comprender liberación retardada, liberación prolongada, liberación sostenida, liberación diferida y/o liberación controlada.

La liberación retardada normalmente indica que el fármaco (es decir, tasocitinib) no está siendo liberado inmediatamente después de la administración, pero un tiempo después, preferentemente menos del 1 % es liberado en el plazo de dos horas después de la administración.

La liberación prolongada normalmente indica que el fármaco (es decir, tasocitinib) se proporciona para absorción durante un periodo de tiempo más largo que las forma de Ll, preferentemente durante aproximadamente 2 a 24 horas, en particular durante 3 a 12 horas.

La liberación sostenida normalmente indica una liberación inicial del fármaco (es decir, tasocitinib) suficiente para proporcionar una dosis terapéutica poco después de la administración, preferentemente en el plazo de dos horas después de la administración, y luego una liberación gradual después de un periodo de tiempo diferido, preferentemente durante aproximadamente 3 a 18 horas, en particular durante 4 a 8 horas.

La liberación diferida normalmente indica una liberación de fármaco lenta (es decir, tasocitinib), de manera que las concentraciones en plasma se mantienen a un nivel terapéutico durante un periodo de tiempo de entre 6 y 36 horas, preferentemente entre 8 y 24 horas.

Las formas de dosificación de liberación controlada normalmente liberan el fármaco (es... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Forma de dosificación oral para liberación modificada que comprende

(a) tasocitinib, y

(b) un material no erosionable,

en la que el material no erosionable (b) está seleccionado de etilcelulosa, éster de celulosa, copolímeros de ácido metacrílico o ásteres de ácido metacrílico, polivinil acetato y copolímeros de polivinil acetato.

2. Forma de dosificación oral según la reivindicación 1, en la que tasocitinib está contenido en una cantidad del 1 al 6 % en peso, basado en el peso total de la forma de dosificación oral.

3. Forma de dosificación oral según la reivindicación 1 ó 2, en la que el material no erosionable tiene una solubilidad en agua a 25 °C a un pH de 5, inferior a 33 g/l.

4. Forma de dosificación oral según una cualquiera de las reivindicaciones previas, en la que el material no erosionable tiene una solubilidad en agua a 25 °C a un pH de 7, superior a 33 g/l.

5. Forma de dosificación oral según una cualquiera de las reivindicaciones previas, en la que el material no erosionable es un polímero no erosionable, que tiene preferentemente un peso molecular promedio en peso de 3. a 3.. g/mol.

6. Forma de dosificación oral según una cualquiera de las reivindicaciones previas, en la que el material no erosionable está contenido en una cantidad del 5 al 8 % en peso, basado en el peso total de la forma de dosificación oral.

7. Forma de dosificación oral según cualquiera de las reivindicaciones previas, que comprende además un material formador de poros (c).

8. Forma de dosificación oral según la reivindicación 7, en la que el material formador de poros tiene una solubilidad en agua a 25 °C y a un pH de 5, superior a 5 g/l.

9. Forma de dosificación oral según las reivindicaciones 7 u 8, en la que el material formador de poros está contenido

en una cantidad del 1 al 5 % en peso, preferentemente del 5 al 4 % en peso, basado en el peso total de la forma de dosificación oral.

1. Forma de dosificación oral según una cualquiera de las reivindicaciones previas, que comprende además al menos un excipiente adicional (d) seleccionado de solubilizantes, cargas, lubricantes, disgregantes, deslizantes, agentes antiadherentes, plastificantes y mezclas de los mismos.

11. Forma de dosificación oral según una cualquiera de las reivindicaciones previas en forma de un comprimido matricial.

12. Forma de dosificación oral según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 en forma de un comprimido que

comprende un núcleo y una cubierta, en la que el núcleo comprende tasocitinib (a) y opcionalmente material

formador de poros (c) y/o adicionalmente excipiente (d) y en la que la cubierta comprende material no erosionable (b) y opcionalmente material formador de poros (c) y/o al menos un excipiente adicional (d).

13. Forma de dosificación oral según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 en forma de un sistema de múltiples pellets unitarios.

14. Procedimiento de fabricación de un comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 que comprende las etapas de

(1-1) proporcionar tasocitinib (a), material no erosionable (b), opcionalmente material formador de poros (c) y opcionalmente al menos un excipiente adicional (d),

(1-11) opcionalmente aglomerar los componentes de la etapa (I) para dar gránulos,

(1-111) comprimir la mezcla resultante de la etapa (I) o (II) en comprimidos; y (1-IV) opcionalmente recubrir con película los comprimidos,

en el que el material no erosionable (b) está seleccionado de etilcelulosa, éster de celulosa, copolímeros de ácido metacrílico o ásteres de ácido metacrílico, polivinil acetato y copolímeros de polivinil acetato.

15. Procedimiento de fabricación de un comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 ó 12 que comprende las etapas de

(2-I) mezclar tasocitinib (a) y opcionalmente el material formador de poros (c) y/o (d),

(2-II) opclonalmente aglomerar los componentes de la etapa (I) para dar gránulos,

(2-III) comprimir la mezcla en comprimidos, y

(2-IV) recubrir los comprimidos con un recubrimiento que comprende material no eroslonable (b) y material formador de poros (c) y/o al menos un excipiente adicional (d),

en el que el material no eroslonable (b) está seleccionado de etilcelulosa, éster de celulosa, copollmeros de ácido metacrllico o ásteres de ácido metacrílico, polivinil acetato y copollmeros de polivinil acetato.

16. Procedimiento de fabricación de una forma de dosificación oral según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1

ó 13 que comprende las etapas de

(3-I) proporcionar un núcleo de pellet,

(3-II) pulverizar una disolución o suspensión que comprende tasocitinib (a) y opclonalmente al menos un excipiente adicional (d) sobre el núcleo de pellet,

(3-III) pulverizar una disolución o suspensión que comprende material no eroslonable (b) y opcionalmente material

formador de poros (c) y/o al menos un excipiente adicional (d) sobre el pellet, preferentemente sobre el pellet resultante de la etapa (3-II),

(3-IV) opclonalmente combinar los pellets con material no erosionable (b) y material formador de poros (c) y/o al menos un excipiente adicional (d); y

(3-V) adlclonalmente procesar la mezcla resultante en una forma de dosificación oral final,

en el que el material no erosionable (b) está seleccionado de etilcelulosa, éster de celulosa, copolímeros de ácido metacrílico o ásteres de ácido metacrílico, polivinil acetatoy copolímeros de polivinil acetato.