Formas de dosificación farmacéutica de liberación controlada.

Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada que comprende una formulación matricial de liberación prolongada multicapa con estructura de tipo sándwich o de tipo semi-sándwich, comprendiendo la formulación matricial de liberación prolongada

(1) una primera composición que forma una primera capa que contiene agente activo, de la formulación matricial de liberación prolongada, que comprende:

(a) por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000; y

(b) por lo menos un agente activo; y

(2) una segunda composición que forma una segunda capa sin agente activo, de la formulación matricial de liberación prolongada, que comprende por lo menos un óxido de polietileno.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2012/000595.

Solicitante: PURDUE PHARMA L.P.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ONE STAMFORD FORUM 201 TRESSER BOULEVARD STAMFORD, CT 06901-3431 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: HUANG,HAIYONG HUGH.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/485 (Derivados del morfinano, p. ej. morfina, codeína)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/20 (Píldoras, pastillas o comprimidos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por los... > A61K47/10 (Alcoholes; Fenoles; Sus sales)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por los... > A61K47/34 (Compuestos macromoleculares obtenidos por reacciones distintas a aquellas en las que intervienen solamente enlaces insaturados carbono-carbono)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/28 (Grageas; Píldoras o comprimidos con revestimientos)

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Fragmento de la descripción:

EP 2688556

Formas de dosificación farmacéutica de liberación controlada Campo técnico de la invención [0001] La presente invención se refiere a formas de dosificación farmacéutica de liberación controlada, por ejemplo, a una forma de dosificación de liberación controlada, resistente a manipulaciones indebidas, incluyendo un analgésico opioide, que esencialmente siga una velocidad de liberación de orden cero. La presente invención se refiere además a procesos de elaboración de estas formas de dosificación, y a sus usos así como a métodos de tratamiento.

Antecedentes de la invención [0002] Las formulaciones de liberación controlada tienen como objetivo alcanzar una liberación de un agente activo contenido en las mismas, comenzando en un instante de tiempo predeterminado y prolongándose durante un periodo de tiempo necesario para proporcionar una concentración preferida del agente activo en el plasma de pacientes y para alcanzar un efecto terapéutico durante un periodo de tiempo prolongado. Existen condiciones médicas que requieren la liberación del agente activo a una velocidad constante para mantener niveles plasmáticos de dicho agente activo en el intervalo terapéutico, evitando así fluctuaciones del nivel plasmático que son características de formas de dosificación administradas convencionalmente en un régimen multidosis. Por lo tanto, en la técnica existe una necesidad de formas farmacéuticas de dosificación oral que liberen agentes activos esencialmente de acuerdo con un modo de orden cero. Lo anterior se cumple particularmente para ciertas formas de dosificación que comprenden un analgésico opioide como agente activo.

Además, en ocasiones los productos farmacéuticos, en particular productos farmacéuticos que comprenden un analgésico opioide, son objeto de abuso. Por ejemplo, una dosis particular de agonista opioide puede ser más potente cuando se administra de manera parenteral en comparación con la misma dosis administrada oralmente. Algunas formulaciones pueden ser manipuladas indebidamente con el fin de proporcionar el agonista opioide contenido en ellas para su uso ilícito. Las formulaciones de agonistas opioides de liberación controlada, en ocasiones son aplastadas, o sometidas a extracción con disolventes (por ejemplo, etanol) por parte de consumidores abusivos de fármacos con el fin de obtener el opioide contenido en ellas para su liberación inmediata tras administración oral o parenteral. Las formas de dosificación de agonistas opioides de liberación controlada que pueden liberar una parte del opioide tras exponerse a etanol, pueden dar como resultado que un paciente reciba la dosis más rápidamente de lo deseado, en caso de que dicho paciente desatienda las instrucciones de uso y utilice simultáneamente alcohol con la forma de dosificación.

Sigue existiendo en la técnica una necesidad de formas farmacéuticas de dosificación oral que comprendan un agente activo, en particular un agonista opioide, sin propiedades de liberación que cambien de manera significativa cuando entren en contacto con alcohol y/o con resistencia al aplastamiento y que proporcionen esencialmente una liberación de orden cero.

Objetivos y resumen de la invención [0005] Un objetivo de la presente invención es proporcional formas farmacéuticas sólidas de dosificación oral y liberación prolongada que comprenden un agente activo, en donde el agente activo se libera esencialmente siguiendo un modo de orden cero.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar formas farmacéuticas sólidas de dosificación oral y liberación prolongada que comprenden un agente activo, tal como un analgésico opioide y que son resistentes a manipulaciones indebidas.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar formas farmacéuticas sólidas de dosificación oral y liberación prolongada que comprenden un agente activo, tal como un analgésico opioide y que son resistentes al aplastamiento.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar formas farmacéuticas sólidas de dosificación oral y liberación prolongada que comprenden un agente activo, tal como un analgésico opioide y que son resistentes a la extracción con alcohol y a la absorción rápida de la dosis (dose dumping) cuando se usan simultáneamente con o en contacto con alcohol.

Los objetivos anteriores y otros se logran gracias a la presente invención según se describe en particular mediante las siguientes realizaciones referentes a formas de dosificación y los procesos de elaboración respectivos así como sus usos.

EP 2688556

En una forma de realización, la invención se refiere a una forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada que comprende una formulación matricial de liberación prolongada multicapa, comprendiendo la formulación matricial de liberación prolongada (1) una primera composición que forma un primer agente activo que contiene una capa de la formulación matricial de liberación prolongada que comprende:

(a) por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000; y 10 (b) por lo menos un agente activo; y (2) una segunda composición que forma una segunda capa, sin agente activo, de la formulación matricial de liberación prolongada que comprende por lo menos un óxido de polietileno.

En una forma de realización particular, la segunda composición comprende por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000.

En una forma de realización particular, la segunda composición comprende por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado inferior a 1.000.000.

En una forma de realización particular, el agente activo en la forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada se selecciona de entre analgésicos opioides.

En una forma de realización particular, la formulación matricial de liberación prolongada multicapa es una 25 formulación bicapa.

En una forma de realización particular, la formulación matricial de liberación prolongada multicapa se ha termoformado o se ha sometido a una etapa de curado.

Breve descripción de los dibujos [0016]

La Figura 1 es una ilustración gráfica de estructuras multicapa.

Las Figs. 1A) a 1E) muestran formulaciones matriciales de liberación prolongada de tipo sándwich, que comprenden por lo menos tres capas, y estructuras de tipo semi-sándwich que comprenden dos capas. Las Figs. 1 F) y G) muestran estructuras no cubiertas por la presente invención. La Figura 2 es un diagrama de flujo de los periodos de tratamiento del Ejemplo 7. La Figura 3 muestra la concentración plasmática media con respecto al tiempo después de la administración de los Ejemplos 1 A, 1B y 1C en el estado de ayuno en el Ejemplo 7. La Figura 4 muestra la concentración plasmática media con respecto al tiempo tras la administración de los Ejemplos 2A, 2B y 2C en el estado de ayuno en el Ejemplo 7. La Figura 5 muestra la concentración plasmática media con respecto al tiempo tras la administración del Ejemplo 1B en el estado de ayuno y con alimentación en el Ejemplo 7.

La Figura 6 muestra la concentración plasmática media con respecto al tiempo tras la administración del Ejemplo 2B en el estado de ayuno y con alimentación en el Ejemplo 7.

Descripción detallada 50 [0017] A continuación se describirá la presente invención más detalladamente. Al principio se explican diversos términos usados en la presente.

La expresión "liberación prolongada" se define a... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

EP 2688556

1. Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada que comprende una formulación matricial de liberación prolongada multicapa con estructura de tipo sándwich o de tipo semi-sándwich, comprendiendo la 5 formulación matricial de liberación prolongada (1) una primera composición que forma una primera capa que contiene agente activo, de la formulación matricial de liberación prolongada, que comprende:

(a) por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000; y (b) por lo menos un agente activo; y (2) una segunda composición que forma una segunda capa sin agente activo, de la formulación matricial de 15 liberación prolongada, que comprende por lo menos un óxido de polietileno.

2. Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según la reivindicación 1, en donde la segunda composición comprende por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000.

3. Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según la reivindicación 1, en donde la segunda composición comprende por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de menos de 1.000.000.

4. Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el agente activo se selecciona de analgésicos opioides.

5. Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la formulación matricial de liberación prolongada multicapa es una formulación matricial 30 de liberación prolongada bicapa.

6. Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según la reivindicación 5, en donde la relación en peso de la capa que contiene agente activo / capa sin agente activo varía desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5, o desde aproximadamente 1, 5 hasta aproximadamente 3, o es aproximadamente 2 ó es aproximadamente 2, 5.

7. Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la formulación matricial de liberación prolongada se ha termoformado o se ha sometido a una etapa de curado.

8. Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según la reivindicación 7, en donde la formulación matricial de liberación prolongada se somete a una etapa de curado a una temperatura de por lo menos aproximadamente 60°C durante un periodo de tiempo de por lo menos aproximadamente 1 minuto.

9. Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la capa que contiene agente activo y la capa sin agente activo comprenden menos de un 25% de lactosa, o esencialmente no comprenden lactosa.

10. Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según una cualquiera de las 50 reivindicaciones 1 a 9, en donde la capa que contiene agente activo y la capa sin agente activo esencialmente no comprenden aceite de ricino hidrogenado y / o esencialmente no comprenden hidroxipropilmetilcelulosa.

11. Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la dosificación proporciona una velocidad de disolución que, cuando se mide en un Aparato USP 1

(cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C, libera el agente activo esencialmente de acuerdo con un modo de orden cero.

12. Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la dosificación proporciona una velocidad de disolución que, cuando se mide en un Aparato USP 1

(cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C, es desde aproximadamente un 5% a aproximadamente un 15% (en peso) de activo liberado por hora y / o es desde aproximadamente un 5% a aproximadamente un 15% (en peso) de activo liberado después de 1 hora, y / o es desde aproximadamente un 10% a aproximadamente un 30% (en peso) de activo liberado después de 2 horas, y / o es desde aproximadamente un 20% a

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aproximadamente un 60% (en peso) de activo liberado después de 4 horas y / o es desde aproximadamente un 40% a aproximadamente un 100% (en peso) de activo liberado después de 8 horas.

13. Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la primera composición comprende por lo menos aproximadamente un 60% (en peso) , por lo menos aproximadamente un 70% (en peso) , por lo menos aproximadamente un 80% (en peso) , por lo menos aproximadamente un 90% (en peso) de dicho óxido de polietileno.

14. Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que el analgésico opioide se selecciona del grupo de alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butoríanol, clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, etorfina, dihidroetorfina, fentanilo y derivados, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levoríanol, levofenacilmoríano, lofentanil, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopón, morfina, mirofina, narceína, nicomorfina, norlevoríanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomoríano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, mezclas de cualquiera de los anteriores.

15. Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la que el analgésico opioide se selecciona del grupo de hidrocodona e hidromorfona o sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de las mismas, mezclas de cualquiera de los anteriores.

16. Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde el analgésico opioide es bitartrato de hidrocodona o clorhidrato de hidromorfona.

17. Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde la forma de dosificación comprende desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 250 mg de bitartrato de hidrocodona ó 1 mg a 100 mg de clorhidrato de hidromorfona, y / o en donde la forma de dosificación comprende 5 mg, 7, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, u 80 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg ó 160 mg de bitartrato de hidrocodona ó 2 mg, 5 mg, 7, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 32 mg, ó 64 mg de clorhidrato de hidromorfona.

18. Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada de las reivindicaciones 16 ó 17, en donde la primera composición comprende por lo menos aproximadamente un 65% (en peso) de óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000.

19. Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según la reivindicación 1, que comprende una formulación matricial de liberación prolongada, comprendiendo la formulación matricial de liberación prolongada:

(1) una primera composición que forma una primera capa que contiene agente activo, de dicha formulación matricial de liberación prolongada, que comprende por lo menos un 65% (en peso) de un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000; y

(2) aproximadamente 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg ó 40 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg ó 120 mg de bitartrato de hidrocodona.

20. Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según la reivindicación 1, que comprende una formulación matricial de liberación prolongada, comprendiendo la formulación matricial de liberación prolongada:

(1) una primera composición que forma una primera capa que contiene agente activo, de dicha formulación matricial de liberación prolongada, que comprende por lo menos un 90 % (en peso) de un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000; y

(2) aproximadamente 5 mg de bitartrato de hidrocodona.

21. Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según la reivindicación 1, que comprende una formulación matricial de liberación prolongada, comprendiendo la formulación matricial de liberación prolongada:

(1) una primera composición que forma una primera capa que contiene agente activo, de dicha formulación matricial de liberación prolongada, que comprende por lo menos un 90% (en peso) de un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000; y

(2) aproximadamente 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg ó 32 mg de clorhidrato de hidromorfona.

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22. Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según las reivindicaciones 1 a 21, que comprende una segunda composición que forma una segunda capa sin agente activo, de la forma de dosificación farmacéutica, que comprende por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000, en donde dicha segunda composición comprende por lo menos aproximadamente un 90 % (en peso) de óxido de polietileno.

23. Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según las reivindicaciones 1 a 22, en donde la formulación matricial de liberación prolongada cuando se somete a una prueba de indentación tiene una fuerza de fractura de por lo menos aproximadamente 110 N.

24. Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según las reivindicaciones 1 a 23, en donde la formulación matricial de liberación prolongada cuando se somete a una prueba de indentación tiene una "distancia de profundidad de penetración hasta la fractura" de por lo menos aproximadamente 1, 0 mm.

25. Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según la reivindicación 23, en donde la formulación matricial de liberación prolongada tiene una fuerza de fractura de por lo menos aproximadamente 120 N, por lo menos aproximadamente 130 N o por lo menos aproximadamente 140 N y / o una distancia de "profundidad de penetración hasta la fractura" de por lo menos aproximadamente 1, 2 mm, preferentemente de por lo menos aproximadamente 1, 4 mm, por lo menos aproximadamente 1, 5 mm o por lo menos aproximadamente 1, 6 mm, y / o resiste un trabajo de por lo menos aproximadamente 0, 06 J sin fracturarse.

26. Forma de dosificación de liberación controlada, sólida, según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende hidrocodona o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, o mezclas de cualquiera de los anteriores.

27. Proceso para preparar una forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, que comprende por lo menos las etapas de:

(a) combinar

(1) por lo menos un agente activo, y

(2) por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000, para producir una primera composición para una primera capa que contiene agente activo;

(b) proporcionar una segunda composición que comprende por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000 ó de menos de 1.000.000, para producir una segunda composición para una segunda capa sin agente activo;

(c) dar forma a las composiciones de (a) y (b) para formar por lo menos una formulación matricial de liberación prolongada, bicapa; y

(d) curar dicha formulación matricial de liberación prolongada, que comprende por lo menos una etapa de curado a una temperatura que es por lo menos la temperatura de reblandecimiento de dicho por lo menos un óxido de polietileno.

28. Proceso para preparar una forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada según la reivindicación 27, en donde dicha etapa de curado (d) se lleva a cabo durante un periodo de tiempo de por lo menos aproximadamente 1 minuto.

29. Proceso de la reivindicación 27, en donde dicha etapa de curado (d) se lleva a cabo durante un periodo de tiempo de por lo menos aproximadamente 5 minutos, o por lo menos 15 minutos.

30. Proceso de la reivindicación 27 a 29, en donde en la etapa (c) la composición se conforma para formar una formulación matricial de liberación prolongada en forma de un comprimido, y opcionalmente se conforma mediante compresión directa.

31. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 30, en donde en la etapa (d) la formulación matricial de liberación prolongada se somete a una temperatura de por lo menos aproximadamente 60°C o por lo menos aproximadamente 62°C, preferentemente por lo menos aproximadamente 68°C, por lo menos aproximadamente 70°C, por lo menos aproximadamente 72°C o por lo menos aproximadamente 75°C.

32. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 31, en donde la formulación matricial de liberación prolongada se somete a una temperatura que va desde aproximadamente 60°C hasta aproximadamente 90°C, desde aproximadamente 65°C hasta aproximadamente 90°C o desde aproximadamente 68°C hasta aproximadamente 90°C.

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33. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 32, en donde la formulación matricial de liberación prolongada se somete a una temperatura de por lo menos aproximadamente 62°C o por lo menos aproximadamente 68°C durante un periodo de tiempo desde aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 5 horas o desde aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 3 horas, o durante un periodo de tiempo de por lo menos aproximadamente 15 minutos.

34. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 33, en donde la etapa de curado comprende las etapas de recubrimiento de la formulación matricial de liberación prolongada.

35. Proceso para preparar una forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha forma de dosificación farmacéutica es un comprimido bicapa, que comprende por lo menos las etapas de:

(a) combinar 15

(1) por lo menos un agente activo, y

(2) por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000, para formar una primera composición para una primera capa que contiene agente activo;

(b) proporcionar una segunda composición para una segunda capa sin agente activo, que comprende por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000, o menos de 1.000.000, (c) dar forma a las composiciones de (a) y (b) mediante compresión directa para formar un comprimido bicapa; y 25 (d)

- transferir dichos comprimidos a un bombo de recubrimiento; -recubrir dichos comprimidos hasta un primer aumento de peso; -curar dichos comprimidos a una temperatura que va desde aproximadamente 62°C hasta aproximadamente 90°C durante un periodo de tiempo de por lo menos aproximadamente 1 minuto; -enfriar a una temperatura inferior a aproximadamente 50°C; y -recubrir dichos comprimidos curados hasta un segundo aumento de peso final.

36. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 35, en donde el agente activo es un analgésico opioide. 35

37. Proceso de la reivindicación 36, en el que el analgésico opioide se selecciona del grupo de alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butoríanol, clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, 40 etonitaceno, etorfina, dihidroetorfina, fentanilo y derivados, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levoríanol, levofenacilmoríano, lofentanil, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopón, morfina, mirofina, narceína, nicomorfina, norlevoríanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomoríano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina, promedol, properidina, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, sales, hidratos y

solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, mezclas de cualquiera de los anteriores.

38. Proceso de la reivindicación 37, en el que el analgésico opioide se selecciona del grupo de hidrocodona e hidromorfona o sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de las mismas, mezclas de cualquiera de los anteriores.

39. Proceso de la reivindicación 37, en el que el analgésico opioide es bitartrato de hidrocodona o clorhidrato de hidromorfona.

40. Proceso de la reivindicación 39, en el que la forma de dosificación comprende desde aproximadamente 0, 5 mg a

aproximadamente 1.250 mg de bitartrato de hidrocodona o desde aproximadamente 1 mg a 100 mg de clorhidrato de hidromorfona, o por lo menos aproximadamente 5 mg, 7, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, u 80 mg, 90 mg, 120 mg ó 160 mg de bitartrato de hidrocodona o por lo menos aproximadamente 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg, 48 mg, ó 64 mg de clorhidrato de hidromorfona.

41. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 40, en donde el por lo menos un óxido de polietileno tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado que va desde 2.000.000 a 8.000.000, o un peso molecular aproximado de 2.000.000, 4.000.000, 7.000.000 u 8.000.000.

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42. Forma farmacéutica sólida de dosificación oral y de liberación prolongada que se puede obtener mediante un proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 41.

43. Forma de dosificación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 y 42, para ser usada en el tratamiento del dolor, en donde la forma de dosificación comprende un analgésico opioide.