Formas cristalinas de inhibidores de quinasas.

El compuesto N-(4-{4-amino-7-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-

(3-fluorofenil)urea en forma cristalina sólida, en el que la forma cristalina es la Forma I de base libre, caracterizada por al menos un pico de difracción de rayos X en polvo a una cualquiera o más de las siguientes posiciones: 7,20, 8,37, 11,38, 16,75, 16,95, 19,60, 22,04, y 22,86° 2θ, ± 0,2° 2θ.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2011/039582.

Solicitante: AbbVie Bahamas Ltd.

Nacionalidad solicitante: Bahamas.

Dirección: Sassoon House, Shirley Street & Victoria Avenue New Providence, Nassau BAHAMAS.

Inventor/es: ZHANG,Geoff G. Z, BRACKEMEYER,PAUL J, SHEIKH,AHMAD Y.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D495/04 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4365 (teniendo el sistema heterociclico el azufre como heteroátomo del ciclo, p. ej. ticlopidina)

PDF original: ES-2537708_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Formas cristalinas de inhibidores de quinasas Campo de la invención La presente invención se refiere a formas cristalinas de N- (4-{4-amino-7-[1- (2-hidroxietil) -1H-pirazol-4-il]tieno[3, 2c]piridin-3-il}fenil) -N'- (3-fluorofenil) urea, a procesos para preparar las formas cristalinas, a formulaciones farmacéuticas de las mismas y a procedimientos de tratar el cáncer.

Antecedentes de la invención La mitosis es un proceso por el cual el aparato de los haces de microtúbulos segregan un genoma duplicado en dos células hija. Se ha descubierto que las aurora quinasas, reguladores principales de la mitosis para la estabilidad del genoma, están sobreexpresadas en los tumores humanos. Por tanto, en las técnicas terapéuticas existe la necesidad de compuestos que inhiba las aurora quinasas, composiciones que comprendan los inhibidores y procedimientos de tratamiento de enfermedades durante los cuales las aurora quinasas están reguladas por aumento o están sobreexpresadas.

La fosforilación reversible de las proteínas es uno de los principales mecanismos bioquímicos que median la señalización celular eucariota. Esta reacción está catalizada por proteínas quinasas que transfieren el grupo gfosfato del ATP a los grupos hidroxilo en las proteínas diana. Existen 518 de estas enzimas en el genoma humano, de las cuales ~ 90 catalizan de forma selectiva la fosforilación de los grupos hidroxilo de la tirosina. Las tirosina quinasas citosólicas residen en el interior de las células, mientras que las tirosina quinasas receptoras (RTK) poseen dominios tanto extracelulares como intracelulares y funcionan como receptores de superficie celular que atraviesan la membrana. Como tales, las RTK participan en las respuestas celulares a señales ambientales y facilitan una amplia gama de procesos celulares, incluyendo la proliferación, la migración y la supervivencia.

Normalmente, las vías de señalización de las RTK están muy reguladas, sin embargo, se ha demostrado que su sobreactivación estimula el crecimiento, la supervivencia y la metástasis de las células cancerosas. La alteración de la regulación de la señalización de las RTK se produce a través de sobreexpresión o mutación y se ha correlacionado con la progresión de diversos cánceres humanos.

La familia de receptores del VEGF (VEGFR) consiste en tres RTK, KDR (receptores que contienen el dominio de inserción de la quinasa; VEGFR2) , FLT1 (tirosina quinasa de tipo Fms; VEGFR1) y FLT4 (VEGFR3) . Estos receptores participan en la función biológica de los factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF-A, -B, -C, -D, -E y el factor de crecimiento de la placenta (P1GF) ) , una familia de glicoproteínas homodiméricas que se unen a los receptores del VEGF con diferentes afinidades.

El KDR es el principal mediador de los efectos mitogénicos, angiogénicos y de potenciación de la permeabilidad del VEGF-A, al que en lo sucesivo se hace referencia como VEGF. Muchos tipos diferentes de células son capaces de producir VEGF, sin embargo, su actividad biológica está limitada predominantemente a la vasculatura a través de la expresión selectiva de KDR en las células endoteliales. No es sorprendente que el eje VEGF / KDR sea un mediador primario de la angiogénesis, los medios por los cuales se forman nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes.

FLT1 se une a VEGF, VEGF-B y al factor de crecimiento placentario. FLT1 se expresa sobre la superficie de las células de músculo liso, los monocitos y las células madre hematopoyéticas, además de en las células endoteliales. La activación de la señalización de FLT1 tiene como resultado la movilización de las células progenitoras endoteliales derivadas de la médula que son reclutadas para los tumores en los que contribuyen a la formación de nuevos vasos sanguíneos.

FLT4 participa en la señalización de VEGF-C y VEGF-D, que median en la formación de vasos linfáticos asociados a tumores (linfangiogénesis) . Los vasos linfáticos son una de las rutas por las que las células cancerosas se diseminan desde los tumores sólidos durante la metástasis. La familia de receptores del PDGF (PDGFR) consiste en cinco RTK, PDGFR-a y -b, CSF1R, KIT y FLT3.

El CSF-1R está codificado por el homólogo celular del oncogén retroviral v-fms y es un importante regulador del desarrollo de los macrófagos. Los macrófagos son componentes frecuentes del estroma tumoral y se ha demostrado que modifican la matriz extracelular de una manera beneficiosa para el crecimiento del tumor y la metástasis.

KIT se expresa en las células progenitoras hematopoyéticas, los mastocitos, las células germinales y por las células marcapasos del intestino (células intersticiales de Cajal) . Contribuye a la progresión del tumor a través de dos mecanismos generales, a saber estimulación autocrina por su ligando, el factor de células madre (SCF) , y mediante mutaciones que tienen como resultado la actividad de la quinasa independiente del ligando. FLT3 se expresa normalmente en las células madre hematopoyéticas, en las que su interacción con el ligando de FLT3 (FL) estimula

la supervivencia, la proliferación y la diferenciación celular. Además de sobreexpresarse en varias células de leucemia, FLT3 con frecuencia está mutado en las neoplasias hematológicas con aproximadamente un tercio de los pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) que alberga mutaciones activantes.

Por tanto, es deseable la identificación de pequeños compuestos eficaces que inhiban específicamente la transducción de señal y la proliferación celular mediante la modulación de la actividad de las tirosina quinasas para regular y modular la proliferación, la diferenciación o el metabolismo celular anormales o inadecuados. En particular, sería beneficiosa la identificación de métodos y compuestos que inhiben específicamente la función de una tirosina quinasa que es esencial para los procesos angiogénicos o para la formación de hiperpermeabilidad vascular que conduce a edema, ascitis, derrame, exudados, y extravasación macromolecular y deposición de la matriz, así como trastornos.

Los compuestos que inhiben las proteínas quinasas tales como las aurora-quinasas y las familias de VEGFR y PDGFR de quinasas se han identificado, incluidos N- (4-{4-amino-7-[1- (2-hidroxietil) -1H-pirazol-4-il]tieno[3, 2-c]piridin3-il}fenil) -N'- (3-fluorofenil) urea. Estos compuestos, y métodos para elaborarlos se describen en la solicitud de patente de EE.UU. Nº 12/632183 (en adelante "la solicitud '183") , que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.

En la actualidad se ha descubierto que la N- (4-{4-amino-7-[1- (2-hidroxietil) -1H-pirazol-4-il]tieno[3, 2-c]piridin-3-il}fenil) N'- (3-fluorofenil) urea se puede convertir en formas cristalinas que se pueden usar de forma ventajosa como principio farmacéutico activo en la terapia contra el cáncer. Para ese propósito, estas formas cristalinas se convierten en formulaciones farmacéuticas.

Una forma cristalina es la forma en la que la posición de las moléculas respecto una de otra está organizada según una estructura de red tridimensional. Los polimorfos son diferentes formas cristalinas del mismo compuesto que tienen como resultado una disposición diferente de las moléculas en el estado sólido. Los polimorfos difieren entre sí en sus propiedades físicas, pero no en su composición química.

El polimorfismo es de particular interés en el desarrollo de formas de dosificación farmacéuticas adecuadas. Ciertas formas polimórficas pueden exhibir mejor estabilidad y capacidad de almacenamiento, lo que tiene como resultado una mayor vida útil del producto farmacéutico. Además, ciertas formas polimórficas se fabrican más fácilmente en alta pureza en... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. El compuesto N- (4-{4-amino-7-[1- (2-hidroxietil) -1H-pirazol-4-il]tieno[3, 2-c]piridin-3-il}fenil) -N'- (3-fluorofenil) urea en forma cristalina sólida, en el que la forma cristalina es la Forma I de base libre, caracterizada por al menos un pico de difracción de rayos X en polvo a una cualquiera o más de las siguientes posiciones: 7, 20, 8, 37, 11, 38, 16, 75, 16, 95, 19, 60, 22, 04, y 22, 86° 2θ, ± 0, 2° 2θ.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que la forma cristalina es la Forma I de base libre, caracterizada por al menos un pico de difracción de rayos X en polvo en cada una de dichas posiciones.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que la forma cristalina es la Forma I de base libre, caracterizada por al menos un pico de difracción de rayos X en polvo en cada una de dichas posiciones: 4, 36, 7, 20, 8, 37, 11, 38, 14, 40, 14, 86, 15, 02, 16, 75, 16, 95, 19, 60, 21, 66, 22, 04, 22, 31, y 22, 86° 2θ, ± 0, 2° 2θ.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que la forma cristalina es un monohidrato.

5. El compuesto N- (4-{4-amino-7-[1- (2-hidroxietil) -1H-pirazol-4-il]tieno[3, 2-c]piridin-3-il}fenil) -N'- (3-fluorofenil) urea en forma cristalina sólida, en el que la forma cristalina es la Forma II de base libre, caracterizada por al menos un pico de difracción de rayos X en polvo a una cualquiera o más de las siguientes posiciones: 7, 30, 8, 81, 11, 32, 15, 08, 16, 79, 19, 46, 22, 22, 22, 70, 23, 37, 24, 29, 24, 61, 25, 07° 2θ, ± 0, 2° 2θ.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que la forma cristalina es la Forma II de base libre, caracterizada por al menos un pico de difracción de rayos X en polvo en cada una de dichas posiciones.

7. El compuesto de la reivindicación 5, en el que la forma cristalina es la Forma II de base libre, caracterizada por al menos un pico de difracción de rayos X en polvo en cada una de dichas posiciones: 4, 51, 7, 30, 8, 39, 8, 81, 11, 32, 14, 63, 15, 08, 15, 82, 16, 79, 19, 46, 22, 22, 22, 70, 23, 37, 24, 29, 24, 61, 25, 07° 2θ, ± 0, 2° 2θ.

8. Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

9. Un procedimiento para preparar N- (4-{4-amino-7-[1- (2-hidroxietil) -1H-pirazol-4-il]tieno[3, 2-c]piridin-3-il}fenil) -N'- (3fluorofenil) urea en forma cristalina sólida, en el que la forma cristalina es la Forma I de base libre de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende:

a) proporcionar una mezcla que comprende (i) N- (4-{4-amino-7-[1- (2-hidroxietil) -1H-pirazol-4-il]tieno[3, 2-c]piridin3-il}fenil) -N'- (3-fluorofenil) urea, agua y tetrahidrofurano, en el que la N- (4-{4-amino-7-[1- (2-hidroxietil) -1H-pirazol4-il]tieno[3, 2-c]piridin-3-il}fenil) -N'- (3-fluorofenil) urea está completamente disuelta en el codisolvente; b) hacer que la Forma I de N- (4-{4-amino-7-[1- (2-hidroxietil) -1H-pirazol-4-il]tieno[3, 2-c]piridin-3-il}fenil) -N'- (3fluorofenil) urea cristalina exista en la mezcla; c) opcionalmente además comprender aislar la N- (4-{4-amino-7-[1- (2-hidroxietil) -1H-pirazol-4-il]tieno[3, 2-c]piridin3-il}fenil) -N'- (3-fluorofenil) urea en forma cristalina sólida, en la que la forma cristalina es la Forma I de base libre.

10. Un procedimiento para preparar N- (4-{4-amino-7-[1- (2-hidroxietil) -1H-pirazol-4-il]tieno[3, 2-c]piridin-3-il}fenil) -N'- (3fluorofenil) urea en forma cristalina sólida, en el que la forma cristalina es la Forma II de base libre de cualquiera de las reivindicaciones 5-7, que comprende:

a) proporcionar la Forma I de la base libre de N- (4-{4-amino-7-[1- (2-hidroxietil) -1H-pirazol-4-il]tieno[3, 2-c]piridin-3il}fenil) -N'- (3-fluorofenil) urea monohidrato; y b) deshidratar la Forma I de la base libre de N- (4-{4-amino-7-[1- (2-hidroxietil) -1H-pirazol-4-il]tieno[3, 2-c]piridin-3il}fenil) -N'- (3-fluorofenil) urea monohidrato.

11. Un compuesto o composición farmacéutica para su uso para trata cáncer en un mamífero que tiene la enfermedad, en el que dicho compuesto es N- (4-{4-amino-7-[1- (2-hidroxietil) -1H-pirazol-4-il]tieno[3, 2-c]piridin-3il}fenil) -N'- (3-fluorofenil) urea en una forma cristalina sólida, en la que la forma cristalina es la Forma I de la base libre de la reivindicación 1 o la Forma II de base libre d Ela reivindicación 5, y dicha composición farmacéutica comprende N- (4-{4-amino-7-[1- (2-hidroxietil) -1H-pirazol-4-il]tieno[3, 2-c]piridin-3-il}fenil) -N'- (3-fluorofenil) urea en una forma cristalina sólida, en la que la forma cristalina es la Forma I de la base libre de la reivindicación 1 o la Forma II de la base libre, de la reivindicación 5 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

12. El compuesto o composición farmacéutica de la reivindicación 11 para su uso en un procedimiento para tratar el cáncer en un mamífero, en el que dicho compuesto o composición farmacéutica se administra por una vía oral, parenteral, sublingual, bucal, intranasal, pulmonar, tópica, transdérmica, intradérmica, ocular, ótica, rectal, vaginal, intragástrica, intracraneal, intrasinovial o intraarticular.

13. El compuesto o composición farmacéutica de la reivindicación 11 para su uso en un procedimiento para tratar el

cáncer en un mamífero, en el que el cáncer es síndrome mielodisplásico, leucemia mieloide aguda, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón de células no pequeñas, o cáncer de ovarios.

14. Una solución para su uso en un procedimiento para tratar el cáncer en un mamífero que tiene la enfermedad, en el que la solución se obtiene mediante un procedimiento que comprende disolver la N- (4-{4-amino-7-[1- (2hidroxietil) -1H-pirazol-4-il]tieno[3, 2-c]piridin-3-il}fenil) -N'- (3-fluorofenil) urea en una forma cristalina sólida, en la que la forma cristalina es la Forma I de la base libre de la reivindicación 1 o la Forma II de la base libre de la reivindicación 5 en un disolvente o mezcla de disolventes farmacéuticamente aceptables.

15. Una dispersión sólida para su uso en un procedimiento para tratar el cáncer en un mamífero que tiene la enfermedad, en el que dicha dispersión sólida se obtiene mediante un procedimiento que comprende dispersar la N (4-{4-amino-7-[1- (2-hidroxietil) -1H-pirazol-4-il]tieno[3, 2-c]piridin-3-il}fenil) -N'- (3-fluorofenil) urea en una forma cristalina sólida, en la que la forma cristalina es la Forma I de la base libre de la reivindicación 1 o la Forma II de la base libre de la reivindicación 5 en un vehículo polimérico farmacéuticamente aceptable.