Formas cristalinas y procesos para la preparación de fenil-pirazoles útiles como moduladores del receptor de serotonina 5-HT2A.

Un compuesto seleccionado entre los compuestos de Fórmula (VII) y de los mismos:**Fórmula**

en la que:

R4 es alquilo C1-C8

, alquenilo C1-C8, alquinilo C1-C8, cicloalquilo C3-C7, arilalquilo, arilo, heteroarilo o heteroarilalquilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-C8.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/011810.

Solicitante: ARENA PHARMACEUTICALS, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 6154 Nancy Ridge Drive San Diego, CA 92121 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: SENGUPTA, DIPANJAN, GHARBAOUI, TAWFIK, KRISHNAN, ASHWIN, M., SHAH,NAINESH, MACIAS,MARK, HART,RYAN M, LALLY,EDWARD A, DUFFIELD,JONATHAN J.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P7/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/415 (1,2-Diazoles)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D231/12 (con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo)

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Fragmento de la descripción:

Formas cristalinas y procesos para la preparación de fenil-pirazoles útiles como moduladores del receptor de serotonina 5-HT2A

En la presente memoria se describen procesos para la preparación de fenil-pirazoles de fórmula (I) y sales y composiciones farmacéuticas de los mismos, útiles como moduladores de la actividad del receptor de serotonina 5-HT2A. También se describen en la presente memoria intermedios usados en los procesos, y su preparación. También se describen en la presente memoria formas cristalinas de moduladores de los receptores de serotonina 5-HT2A,

composiciones de las mismas y métodos de uso de las mismas.

Antecedentes Los receptores de la serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) son una clase importante de receptores acoplados a la proteína G. Los receptores de serotonina se dividen en siete subfamilias, denominadas 5-HT, hasta 5-HT7, ambas inclusive. Estas subfamilias se dividen en subtipos. Por ejemplo, la subfamilia 5-HT2 se divide en tres subtipos de receptores: 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C. Ciertos fenil-pirazoles son moduladores de la actividad del receptor de la serotonina 5-HT2A útiles en el tratamiento de la agregación plaquetaria, arteriopatía coronaria, infarto de miocardio, accidente isquémico transitorio, angina, ictus, fibrilación auricular, formación de coágulos sanguíneos, asma o síntomas de la misma, agitación o un síntoma de la misma, trastornos del comportamiento, psicosis inducida por fármacos, psicosis excitativa, síndrome de Grilles de la Tourette, trastorno maníaco, psicosis orgánica o no especificada, trastorno psicótico, psicosis, esquizofrenia aguda, esquizofrenia crónica, esquizofrenia no especificada y trastornos relacionados, trastornos del sueño, trastornos relacionados con la diabetes, leucoencefalopatía multifocal progresiva y similares.

Dado que los compuestos fármaco que tienen, por ejemplo, estabilidad mejorada, solubilidad, vida útil y farmacológicamente in vivo, se buscan constantemente, existe una necesidad continua de sales, hidratos, solvatos y formas polimórficas cristalinas de moléculas de fármacos ya existentes nuevos o más puros. La forma cristalina del cloruro de 4- (2- (4- (3-metoxibenzamido) -2- (1-metil-1H-pirazol-5-il) fenoxi) etil) morfolin-4-io, designada como Forma I y

la forma cristalina de carboxiformiato de 4-acetil-1- (2- (4- (3-fluorobenzamido) -2- (1-metil-1H-pirazol -5-il) fenoxi) etil) piperazin-1-io designada como Forma I, se describen en el presente documento para satisfacer esta y otras necesidades.

El documento WO 2004/058722 Al (Arena Pharmaceuticals -15 Julio 2004) describe determinados derivados de diarilamina y arilheteroarilamina pirazol de la siguiente fórmula que modula la actividad del receptor de serotonina 5-HT2A.

El documento WO 2005/012254 Al (Arena Pharmaceuticals -10 Febrero 2005) describe determinados derivados de pirazol de la siguiente fórmula que modula la actividad del receptor de serotonina 5-HT2A.

El documento WO 2006/055734 A2 (Arena Pharmaceuticals -26 Mayo 2006) describe determinados derivados de 3-fenil pirazol de la siguiente fórmula que modula la actividad del receptor de serotonina 5-HT2A.

Sumario de la invención Un primer aspecto de la invención es un compuesto seleccionado entre compuestos de Fórmula (VII) y sales de los mismos:

10 en la que:

R4 es alquilo C1-C8, alquenilo C1-C8, alquinilo C1-C8, cicloalquilo heteroarilalquilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-C8. C3-C7, arilalquilo, arilo, heteroarilo o

15 En una realización, el compuesto se selecciona entre compuestos de Fórmula (VII) .

En una realización, R4 es alquilo C1-C8.

20 En una realización, R4 es metilo. Un segundo aspecto de la invención es un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (VII) :

en la que:

R4 es alquilo C1-C8, alquenilo C1-C8, alquinilo C1-C8, cicloalquilo C3-C7, arilalquilo, arilo, heteroarilo o heteroarilalquilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-C8; que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (IX) :

con un compuesto de Fórmula (X) :

en la que:

Z es halo o OC (O) R5; y R5 es alquilo C1-C8, acilo C1-C8, alquenilo C1-C8, alquinilo C1-C8, cicloalquilo C3-C7, arilalquilo, arilo, heteroarilo o heteroarilalquilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-C8; en presencia de un ácido de Lewis para formar dicho compuesto de Fórmula (VII) .

En una realización, R4 es alquilo C1-C8.

En una realización, R4 es metilo.

En una realización, el ácido de Lewis se selecciona entre AlCl3, FeCl3, ZnCl2, AlBr3, ZnBr2, TiCl4 y SnCl4. 15 En una realización, el ácido de Lewis es AlCl3.

En una realización, la reacción de un compuesto de Fórmula (IX) con un compuesto de Fórmula (X) se realiza en presencia de un disolvente seleccionado entre disulfuro de carbono, un éter, un haloalcano, un nitroalcano, un nitrilo y 20 un disolvente aromático.

En una realización, la reacción de un compuesto de Fórmula (IX) con un compuesto de Fórmula (X) se realiza en presencia de un disolvente seleccionado entre disulfuro de carbono, éter dietílico, MTBE, THF, diclorometano, 1, 2-dicloroetano, cloroformo, nitrometano, nitroetano, acetonitrilo, propionitrilo, benceno, tolueno, piridina,

clorobenceno y nitrobenceno.

En una realización, la reacción de un compuesto de Fórmula (IX) con un compuesto de Fórmula (X) se realiza en presencia de un disolvente que es un disolvente aromático con alto punto de ebullición.

En una realización, la reacción de un compuesto de Fórmula (IX) con un compuesto de Fórmula (X) se realiza en presencia de un disolvente que es 1, 2-diclorobenceno.

En una realización, la reacción de un compuesto de Fórmula (IX) con un compuesto de Fórmula (X) se realiza a una temperatura de 25 ºC a 175 ºC.

En una realización, la reacción de un compuesto de Fórmula (IX) con un compuesto de Fórmula (X) se realiza a una temperatura de 50 ºC a 130 ºC.

En una realización, la reacción de un compuesto de Fórmula (IX) con un compuesto de Fórmula (X) se realiza a una 40 temperatura de 75 ºC a 85 ºC.

Un tercer aspecto de la invención es un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (VI) :

en la que:

R4 es alquilo C1-C8, alquenilo C1-C8, alquinilo C1-C8, cicloalquilo C3-C7, arilalquilo, arilo, heteroarilo o heteroarilalquilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-C8; que comprende hacer reaccionar un 50 compuesto de Fórmula (VII) :

con una amina en presencia de un ácido para formar dicho compuesto de Fórmula (VI) .

En una realización, R4 es alquilo C1-C8.

En una realización, R4 es metilo.

En una realización, el ácido se añade en dos o más porciones, en la que la segunda porción se añade después de la formación de un compuesto de la Fórmula (VIla) :

formado por la reacción de un compuesto de Fórmula (VII) con una amina en presencia de un ácido; en la que:

R6 es H, alquilo C1-C8, alquenilo C1-C8, alquinilo C1-C8 o SO2R7 y R7 es OH, alquilo C1-C8, alquenilo C1-C8, alquinilo C1-C8 o arilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C8.

En una realización, R6 es H.

En una realización, la amina es hidroxilamina. En una realización, la amina es una sal de hidroxilamina. 25 En una realización, la sal de hidroxilamina se selecciona entre las sales HCl, fosfato, oxalato, nitrato, EDTA y sulfato. En una realización, la amina es clorhidrato de hidroxilamina. En una realización, el ácido es ácido sulfúrico.

En una realización, la reacción de un compuesto de Fórmula (VII) con una amina se realiza en presencia de disolvente que es un ácido carboxílico.

En una realización,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto seleccionado entre los compuestos de Fórmula (VII) y de los mismos:

en la que: R4 es alquilo C1-C8, alquenilo C1-C8, alquinilo C1-C8, cicloalquilo C3-C7, arilalquilo, arilo, heteroarilo o 10 heteroarilalquilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-C8.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre los compuestos de Fórmula (VII) .

3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que R4 es alquilo C1-C8.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R4 es metilo.

5. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (VII) :

en la que: R4 es alquilo C1-C8, alquenilo C1-C8, alquinilo C1-C8, cicloalquilo C3-C7, arilalquilo, arilo, heteroarilo o heteroarilalquilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-C8; que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (IX) :

con un compuesto de Fórmula (X) :

en la que:

Z es halo o OC (O) R5; y R5 es alquilo C1-C8, acilo C1-C8, alquenilo C1-C8, alquinilo C1-C8, cicloalquilo C3-C7, arilalquilo, arilo, heteroarilo o heteroarilalquilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-C8;

en presencia de un ácido de Lewis para formar dicho compuesto de Fórmula (VII) .

6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R4 es alquilo C1-C8.

7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R4 es metilo.

8. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el que el ácido de Lewis se selecciona entre AICl3, FeCl3, ZnCl2, AlBr3, ZnBr2, TiCl4 y SnCl4.

9. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el que el ácido de Lewis es AICl3.

10. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, en el que la reacción de un compuesto de Fórmula (IX) con un compuesto de Fórmula (X) se realiza en presencia de un disolvente seleccionado entre disulfuro de carbono, un éter, un haloalcano, un nitroalcano, un nitrilo y un disolvente aromático.

11. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, en el que la reacción de un compuesto de Fórmula (IX) con un compuesto de Fórmula (X) se realiza en presencia de un disolvente seleccionado entre disulfuro de carbono, éter dietílico, MTBE, THF, diclorometano, 1, 2-dicloroetano, cloroformo, nitrometano, nitroetano, acetonitrilo, propionitrilo, benceno, tolueno, piridina, clorobenceno y nitrobenceno.

12. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, en el que la reacción de un compuesto de Fórmula (IX) con un compuesto de Fórmula (X) se realiza en presencia de un disolvente que es un disolvente aromático con alto punto de ebullición.

13. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, en el que la reacción de un compuesto de Fórmula (IX) con un compuesto de Fórmula (X) se realiza en presencia de un disolvente que es 1, 2-diclorobenceno. 25

14. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 13, en el que la reacción de un compuesto de Fórmula (IX) con un compuesto de Fórmula (X) se realiza a una temperatura de 25 ºC a 175 ºC.

15. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 13, en el que la reacción de un compuesto 30 de Fórmula (IX) con un compuesto de Fórmula (X) se realiza a una temperatura de 50 ºC a 130 ºC.

16. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 13, en el que la reacción de un compuesto de Fórmula (IX) con un compuesto de Fórmula (X) se realiza a una temperatura de 75 ºC a 85 ºC.

17. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula (VI) :

40 en la que: R4 es alquilo C1-C8, alquenilo C1-C8, alquinilo C1-C8, cicloalquilo heteroarilalquilo cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C1-C8; C3-C7, arilalquilo, arilo, heteroarilo o

45 que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (VII) :

con una amina en presencia de un ácido para formar dicho compuesto de Fórmula (VI) . 50 18. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que R4 es alquilo C1-C8.

19. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que R4 es metilo.

20. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, en el que se añade el ácido en dos o más porciones, en donde la segunda porción se añade después de la formación de un compuesto de la Fórmula (VIla) :

formado por la reacción de un compuesto de Fórmula (VII) con una amina en presencia de un ácido; en el que:

R8 es H, alquilo C1-C8, alquenilo C1-C8, alquinilo C1-C8 o SO2R7 y R7 es OH, alquilo C1-C8, alquenilo C1-C8, alquinilo C1-C8 o arilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C8.

21. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que R6 es H. 15

22. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21, en el que la amina es hidroxilamina.

23. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21, en el que la amina es una sal de

hidroxilamina. 20

24. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 23, en el que la sal de hidroxilamina se selecciona entre las sales de HCl, fosfato, oxalato, nitrato, EDTA y sulfato.

25. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21, en el que la amina es clorhidrato de 25 hidroxilamina.

26. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 25, en el que el ácido es ácido sulfúrico.

27. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 26, en el que la reacción de un compuesto 30 de Fórmula (VII) con una amina se realiza en presencia de un disolvente que es un ácido carboxílico.

28. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 26, en el que la reacción de un compuesto de Fórmula (VII) con una amina se realiza en presencia de un disolvente que se selecciona entre ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico y ácido isobutírico.

29. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 26, en el que la reacción de un compuesto de Fórmula (VII) con una amina se realiza en presencia de un disolvente que es ácido acético.

30. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 29, en el que la reacción de un compuesto 40 de Fórmula (VII) con una amina se realiza a una temperatura de 25 ºC a 105 ºC.

31. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 29, en el que la reacción de un compuesto de Fórmula (VII) con una amina se realiza a una temperatura de 50 ºC a 95 ºC.

32. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 29, en el que la reacción de un compuesto de Fórmula (VII) con una amina se realiza a una temperatura de 75 ºC a 85 ºC.

pirazol-5-il (fenoxi) etil) morfolin-4-io Forma I