FORMAS CRISTALINAS DE DIÁCIDO DE PEMETREXED Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREPARACIÓN DE LAS MISMAS.
Forma cristalina de diácido de pemetrexed caracterizada porque presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que presenta picos a aproximadamente 5,
7, 12,2, 17,2 y 18,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/018085.
Solicitante: SICOR INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 19 HUGHES IRVINE, CA 92618 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: ARONHIME, JUDITH, VILLA, MARCO, PONTIROLI, ALESSANDRO, BUSOLLI,Jonathan , DIULGHEROFF,Nicola , NEMETHNE,RACZ,Csilla , PIRKES,Moran.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 14 de Agosto de 2007.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D487/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
Clasificación PCT:
- C07D487/04 C07D 487/00 […] › Sistemas condensados en orto.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
Fragmento de la descripción:
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención comprende formas cristalinas de ácido N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro4-oxo-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-glutámico, diácido de pemetrexed, y procedimientos para su preparación.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los compuestos que se sabe que tienen actividad antifolato son bien reconocidos como agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de cáncer. En particular, los compuestos en la familia del ácido fólico tienen diversas actividades a nivel enzimático puesto que inhiben enzimas tales como deshidrofolato reductasa, folato poliglutamato sintetasa, glicinamida ribonucleótido formiltransferasa y timidilato sintetasa.
La publicación europea nº 0434426 (“EP'426”) describe una clase de derivados del ácido 4-hidroxipirrolo[2,3-d]pirimidin-L-glutámico, y afirma que estos compuestos tienen actividad antifolato y efecto antitumoral. Véase documento EP'426, p. 2, 11. 33-56. Entre ellos están las formas cristalinas hidratadas de pemetrexed disódico.
El heptahidrato de la sal disódica de pemetrexed está comercializado por Eli Lilly and Company con el nombre comercial ALIMTA® como un polvo liofilizado estéril para administración intravenosa. Este miembro de la familia del ácido fólico ha sido aprobado para el tratamiento de mesotelioma pleural maligno y para el tratamiento de segunda línea de cáncer pulmonar no microcítico. Véase Physicians' Desk Reference, 60ª ed., p. 17221728 (2006).
La publicación internacional PCT WO 01/14379 describe pemetrexed disódico cristalino hidratado.
La preparación de pemetrexed disódico liofilizado comercial o liofilizado formulado se describe en la patente US nº 7.138.521. Este pemetrexed disódico se prepara a partir de la sal del ácido p-toluenosulfónico del éster dietílico del ácido N-[4-[2-(2-amino-4,7dihidro-4-oxo-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-glutámico, que se saponifica a un pH entre 2,5 y 3,5 para dar ácido N-[4-[2(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-glutámico (“diácido de pemetrexed”), de la siguiente Fórmula
II:
**(Ver fórmula)**
Diácido de pemetrexed
El diácido de pemetrexed se aísla como una torta húmeda, y después se combina con 2 a 3 equivalentes de hidróxido sódico a un pH entre 7 y 9. El heptahidrato de pemetrexed disódico resultante se aísla entonces de la mezcla de reacción mediante precipitación usando acetona. El heptahidrato de pemetrexed disódico aislado se usa entonces para preparar la composición farmacéutica.
Se cree que el diácido de pemetrexed y su preparación se han descrito por primera vez en la patente US nº 5.344.932.
La formación y aislamiento de ácido N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-glutámico a partir de una mezcla de agua y etanol que tiene un pH de 2,5-3,5 se describe en la patente US nº 7.138.521. En C.J. Barnett, et al., “A Practical Synthesis of Multitargeted Antifolate LY231514”, Organic Process Research & Development, 3(3): 184-188 (1999) se describe un aislamiento similar.
La formación y aislamiento de ácido N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-3Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-glutámico a partir de una disolución acuosa que tiene un pH de 5 se describe en la patente US nº 5.416.211.
La formación y aislamiento de diácido de pemetrexed a partir de una disolución acuosa de la sal de ácido p-toluenosulfónico del compuesto de éster dialquílico correspondiente mediante adición de hidróxido sódico y ajuste del pH a 2,8-3,1 se describe en la patente US nº 6.262.262.
La aparición de diferentes formas cristalinas (polimorfismo) es una propiedad de algunas moléculas y complejos moleculares. Una única molécula puede dar lugar a una variedad de sólidos que tienen distintas propiedades físicas como punto de fusión, patrón de difracción de rayos X, huella de absorción de infrarrojos y espectro de RMN. Las diferencias en las propiedades físicas de polimorfos resultan de la orientación e interacciones intermoleculares de moléculas adyacentes (complejos) en el sólido no ordenado. En consecuencia, los polimorfos son sólidos distintos que comparten la misma fórmula molecular pero que tienen distintas propiedades físicas ventajosas y/o desventajosas en comparación con otras formas en la familia de los polimorfos. Una de las propiedades físicas más importantes de los polimorfos farmacéuticos es su solubilidad en disolución acuosa, que puede influir en la biodisponibilidad del fármaco.
Estas características físicas prácticas están influidas por la conformación y orientación de las moléculas en la celda unidad, que define una forma polimórfica particular de una sustancia que se puede identificar inequívocamente por espectroscopía de rayos X. La forma polimórfica puede dar lugar a un comportamiento térmico diferente del del material amorfo o del de otra forma polimórfica. El comportamiento térmico se mide en el laboratorio mediante técnicas tales como punto de fusión capilar, análisis termogravimétrico (TGA) y calorimetría diferencial de barrido (DSC), y se puede usar para distinguir algunas formas polimórficas de otras. Una forma polimórfica particular puede dar lugar también a distintas propiedades espectroscópicas que pueden ser detectables mediante espectrometría de RMN 13C del estado sólido y espectroscopía de infrarrojos.
El descubrimiento de nuevas formas polimórficas de diácido de pemetrexed proporciona una nueva oportunidad para mejorar el comportamiento de la síntesis del ingrediente farmacéutico activo (API), pemetrexed disódico, mediante la producción de formas cristalinas de diácido de pemetrexed que tienen características mejoradas, tales como capacidad de fluidez, y solubilidad. De este modo, existe una necesidad en la técnica de formas polimórficas de diácido de pemetrexed.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
En una forma de realización, la invención comprende diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por datos seleccionados de entre el grupo constituido por: un patrón de difracción de polvo de rayos X (“PXRD”) con picos a aproximadamente 10,0, 10,3, 22,0 y 25,7 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta, y un patrón de PXRD como se representa en la figura 1.
En otra forma de realización, la invención comprende diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por datos seleccionados de entre el grupo constituido por: un patrón de PXRD que tiene picos a aproximadamente 5,7, 12,2, 17,2 y 18,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; y un patrón de PXRD como se representa en la figura 2.
En otra forma de realización, la invención comprende un procedimiento para preparar el diácido de pemetrexed cristalino anterior. El procedimiento comprende proporcionar una suspensión de diácido de pemetrexed en un disolvente acuoso que tiene un pH de aproximadamente 3, y ajustar el pH de la suspensión a aproximadamente 4,5.
En todavía otra forma de realización, la invención comprende diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por datos seleccionados de entre el grupo constituido por: un patrón de PXRD que tiene picos a aproximadamente 5,8, 12,4, 18,6 y 24,6 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; y un patrón de PXRD como se representa en la figura 3.
En otra forma de realización, la invención comprende diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por datos seleccionados de entre el grupo constituido por: un patrón de PXRD que tiene picos a aproximadamente 6,2, 10,7, 12,0 y 18,9 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; y un patrón de PXRD como se representa en la figura 4.
En todavía otra forma de realización, la invención comprende un procedimiento para preparar el diácido de pemetrexed cristalino anterior. El procedimiento comprende cristalizar diácido de pemetrexed a partir de una mezcla que comprende DMF como disolvente y una mezcla de agua y metanol como antidisolvente.
En una forma de realización, la invención comprende diácido de pemetrexed cristalino caracterizado por datos seleccionados de entre el grupo constituido por: un patrón de PXRD que tiene picos a aproximadamente 9,0, 16,2, 18,1 y 26,9 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta; y un patrón de PXRD como se representa en la figura 5.
En todavía otra forma de realización, la invención comprende...
Reivindicaciones:
1. Forma cristalina de diácido de pemetrexed caracterizada porque presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que presenta picos a aproximadamente 5,7, 12,2, 17,2 y 18,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
2. Diácido de pemetrexed cristalino según la reivindicación 1, caracterizado además porque presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que presenta picos a aproximadamente 11,5, 17,8, 22,8 y 26,7 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
3. Diácido de pemetrexed cristalino según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque presenta una pérdida de peso de aproximadamente 2,6% a aproximadamente 3,8% a una temperatura hasta 220ºC, según se mide mediante análisis termogravimétrico.
4. Diácido de pemetrexed cristalino según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que presenta un contenido de agua de aproximadamente 2,5% a aproximadamente 3,9% en peso mediante Karl Fischer.
5. Diácido de pemetrexed cristalino según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que presenta menos de aproximadamente 15% en peso de una forma cristalina de diácido de pemetrexed caracterizada por un patrón de difracción de polvo de rayos X que presenta picos a aproximadamente 10,0, 10,3, 22,0 y 25,7 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
6. Procedimiento para preparar una forma cristalina de diácido de pemetrexed según la reivindicación 1, que comprende proporcionar una suspensión de diácido de pemetrexed en un disolvente acuoso que presenta un pH de aproximadamente 3, y ajustar el pH de la suspensión hasta aproximadamente 4,5.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, que comprende disolver pemetrexed disódico en un disolvente acuoso para formar una disolución, ajustar el pH de la disolución hasta aproximadamente 3 para obtener una suspensión, y ajustar el pH de la suspensión hasta aproximadamente 4,5 para obtener una suspensión que comprende el diácido de pemetrexed cristalino.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que el pH de la disolución se ajusta hasta aproximadamente 3 añadiendo un ácido a la disolución.
9. Procedimiento según la reivindicación 7 u 8, que comprende además calentar
y enfriar la suspensión, antes de ajustar el pH hasta aproximadamente 4,5.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que el calentamiento se realiza a una temperatura de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 70ºC.
11. Procedimiento según la reivindicación 9 ó 10, en el que el enfriamiento se realiza a una temperatura de aproximadamente 30ºC a aproximadamente 20ºC.
12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en el que el pH de la suspensión se ajusta a 4,5 añadiendo una base a la suspensión.
13. Procedimiento para preparar una forma cristalina de diácido de pemetrexed según la reivindicación 1, que comprende poner en suspensión en agua una forma cristalina de diácido de pemetrexed caracterizada porque presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que presenta picos a aproximadamente 6,2, 10,7, 12,0 y 18,9 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
14. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que la puesta en suspensión se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 50ºC.
15. Forma cristalina de diácido de pemetrexed caracterizada porque presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que presenta picos a aproximadamente 7,7, 9,2, 16,7 y 27,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
16. Diácido de pemetrexed cristalino según la reivindicación 15, caracterizado además porque presenta un patrón de difracción de polvo de rayos X que presenta picos a aproximadamente 14,2, 15,4, 18,5 y 20,5 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
17. Diácido de pemetrexed cristalino según la reivindicación 15 ó 16, en el que el diácido de pemetrexed cristalino es anhidro.
18. Diácido de pemetrexed cristalino según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, caracterizado además porque presenta una pérdida de peso de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 0,3% a una temperatura hasta 190ºC, según se mide mediante análisis termogravimétrico.
19. Diácido de pemetrexed cristalino según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, que presenta menos de aproximadamente 10% en peso de una forma cristalina de diácido de pemetrexed caracterizada porque presenta un patrón de difracción de polvo de
rayos X que presenta picos a aproximadamente 5,7, 12,2, 17,2 y 18,4 grados dos theta ± 0,2 grados dos theta.
20. Procedimiento para preparar una forma cristalina de diácido de pemetrexed según la reivindicación 15, que comprende: a) mezclar sal de ácido p-toluenosulfónico de éster dietílico del ácido N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il)etil]benzoil]-L-glutámico de la siguiente fórmula
**(Ver fórmula)**
y por lo menos una base para obtener una disolución, y b) añadir la disolución a un ácido para obtener una suspensión que comprende el diácido de pemetrexed cristalino.
21. Procedimiento según la reivindicación 20, en el que la base es una base orgánica.
20 22. Procedimiento según la reivindicación 21, en el que la base orgánica se selecciona de entre el grupo constituido por trietilamina, diisopropilamina, y sus mezclas.
23. Procedimiento según la reivindicación 20, en el que la base es una base 25 inorgánica.
24. Procedimiento según la reivindicación 23, en el que la base orgánica se
selecciona de entre el grupo constituido por hidróxido sódico, hidróxido potásico, 30 carbonato de sodio e hidróxido de litio, y sus mezclas.
25. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 24, en el que la
disolución presenta un pH de aproximadamente 11 a aproximadamente 14. 35
26. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 25, en el que el ácido es un ácido mineral.
40
27. Procedimiento según la reivindicación 26, en el que el ácido mineral se
selecciona de entre el grupo constituido por H2SO4, HCl, HBr, y sus mezclas.
28. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 25, en el que el ácido es un ácido orgánico.
29. Procedimiento según la reivindicación 28, en el que el ácido orgánico se selecciona de entre el grupo constituido por ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, y sus mezclas.
30. Procedimiento para preparar una sal farmacéuticamente aceptable de diácido de pemetrexed, que comprende preparar una forma cristalina de diácido de pemetrexed según la reivindicación 1 ó 15, y convertirla en una sal farmacéuticamente aceptable de diácido de pemetrexed.
31. Procedimiento para preparar una forma liofilizada de una sal farmacéuticamente aceptable de diácido de pemetrexed, que comprende preparar una forma cristalina de diácido de pemetrexed según la reivindicación 1 ó 15, y transformarla en una forma liofilizada de una sal farmacéuticamente aceptable de diácido de pemetrexed.
32. Procedimiento según la reivindicación 30 ó 31, en el que la sal farmacéuticamente aceptable de diácido de pemetrexed es el pemetrexed disódico.
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