Formas cristalinas de un compuesto farmacéutico.

Una forma cristalina del Compuesto I, en el que el Compuesto I tiene la fórmula **Fórmula**

Formas cristalinas de un compuesto farmacéutico Campo de la invención La presente invención se refiere a las formas cristalinas de un compuesto y al uso de dichas formas en la preparación de un medicamento, en particular para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Antecedentes de la invención El compuesto con la estructura reseñada a continuación está sometido actualmente a ensayos clínicos para la enfermedad de Parkinson (Idrugs, 2003, 6 (4) , 377-383) .

Este compuesto se denomina en adelante como Compuesto I. El nombre químico del Compuesto I es éster metílico del ácido [9S- (9α, 10β, 12α) ]-5, 16-bis[ (etiltiio) metil]-2, 3, 9, 10, 11, 12-hexahidro-10-hidroxi-9-metil-1-oxo-9, 12-epoxi-1Hdiindolo [1, 2, 3-fg:3’, 2’, 1’-kl]pirrolo[3, 4-i][1, 6]benzodiazocina-10-carboxílico.

Las siguientes referencias se refieren al Compuesto I, en particular a los procedimientos para su preparación [J. Med. Chem. 1997, 40 (12) , 1863-1869; Curr. Med. Chem. -Central Nervous System Agents, 2002, 2 (2) , 143-155] y sus potenciales usos médicos, principalmente en las enfermedades del sistema central (SNC) , en particular, para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, neuropatía periférica, demencia por SIDA, y lesiones del oído tales como pérdida de audición inducida por ruido [Progress in Medicinal Chemistr y (2002) , 40, 23-62; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12 (2) , 147-150; Neuroscience, Oxford, 1998, 86 (2) , 461-472; J. Neurochemistr y (2001) , 77 (3) , 849-863; J. Neuroscience (2000) , 20 (1) , 43-50; J. Neurochemistr y (2002) , 82 (6) , 1424-1434; Hearing Research, 2002, 166 (1-2) , 33-43].

Los siguientes documentos de patente se refieren al Compuesto I, incluyendo su uso médico y la síntesis: documentos WO 9402488, WO9749406, US 5621100, EP 0651754 y EP 112 932.

Mediante los procedimientos conocidos, el Compuesto I se sintetizó en una forma amoría sólida. Los inventores han descubierto ahora 5 formas cristalinas del Compuesto I (denominadas alfa, beta, gamma, delta y épsilon) que proporcionan de esta forma una oportunidad para mejorar el procedimiento de fabricación del Compuesto I y su uso farmacéutico. Existe una necesidad de formas cristalinas, que puedan presentar propiedades químicas y físicas deseables y beneficiosas. Existe también una necesidad de procedimientos fiables y reproducibles para la fabricación, purificación, y formulación del Compuesto I que permitan una comercialización factible.

Resumen de la invención En un primer aspecto, la presente invención se defiere al Compuesto I cristalino, en particular a las formas cristalinas del Compuesto I.

De acuerdo con esto, la presente invención proporciona una forma cristalina del Compuesto I denominada alfa y caracterizada por uno o más de: (i) el difractograma de rayos X en polvo que se muestra en la Figura 1 tal como se midió utilizando la radiación de CuKα; (ii) un difractograma de rayos X en polvo tal como se midió utilizando la 5, 2, radiación de CuKα que tiene reflexiones en los ángulos 2θ: 5, 2, 7, 3, 8, 1, 10, 1, 11, 2, 13, 2, 15, 1, 15, 5, 17, 3, 21, 7, 23, 8, 25, 1; (iii) el espectro de RMN del carbono-13 en estado sólido que se muestra en la Figura 8, (iv) el espectro de reflectancia NIR que se muestra en la Figura 10.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una forma cristalina del Compuesto I denominada beta y caracterizada por uno o más de: (i) el difractograma de rayos X en polvo que se muestra en la Figura 1 tal como se midió utilizando la radiación de CuKα; (ii) un difractograma de rayos X en polvo tal como se midió utilizando la radiación de CuKα que tiene reflexiones en los ángulos 2θ: 6, 6, 8, 9, 10, 7, 11, 4, 11, 7, 13, 7, 17, 0, 18, 5, 18, 8, 19, 2,

20, 3, 24, 4, 30, 6; (iii) el espectro de RMN del carbono-13 en estado sólido que se muestra en la Figura 8, (iv) el espectro de reflectancia NIR que se muestra en la Figura 11.

En un aspecto más adicional la presente invención proporciona una forma cristalina del Compuesto I denominada gamma y caracterizada por uno o más de: (i) el difractograma de rayos X en polvo que se muestra en la Figura 3 tal como se midió utilizando la radiación de CuKα; (ii) un difractograma de rayos X en polvo tal como se midió utilizando la radiación de CuKα que tiene reflexiones en los ángulos 2θ: 7, 5, 8, 3, 9, 6, 11, 5, 11, 8, 12, 5, 15, 9, 16, 3, 16, 7, 17, 2, 18, 0, 19, 3, 21, 0, 28, 1; (iii) el espectro de RMN del carbono-13 en estado sólido que se muestra en la Figura 9, (iv) el espectro de reflectancia NIR que se muestra en la Figura 12.

En un aspecto adicional la presente invención proporciona una forma cristalina del Compuesto I denominada delta y caracterizada por uno o más de: (i) el difractograma de rayos X en polvo que se muestra en la Figura 13 tal como se midió utilizando la radiación de CuKα; (ii) un difractograma de rayos X en polvo tal como se midió utilizando la radiación de CuKα que tiene reflexiones en los ángulos 2θ: 7, 3, 8, 3, 9, 7, 11, 1, 11, 7, 12, 1, 15, 6, 16, 1, 17, 3, 18, 3, 20, 9, 22, 1, 22, 2, 25, 7, 25, 8.

En un aspecto adicional la presente invención proporciona una forma cristalina del Compuesto I denominada épsilon y caracterizada por uno o más de: (i) el difractograma de rayos X en polvo que se muestra en la Figura 15 tal como se midió utilizando la radiación de CuKα; (ii) un difractograma de rayos X en polvo tal como se midió utilizando la radiación de CuKα que tiene reflexiones en los ángulos 2θ: 8, 9, 9, 2, 10, 2, 12, 6, 14, 2, 14, 6, 17, 0, 18, 6, 20, 4, 21, 1, 23, 9, 25, 2.

La presente invención se refiere además a procedimientos para preparar las formas cristalinas de la presente invención y al uso de dichas formas en la preparación de un medicamento que comprende el Compuesto I como un principio activo.

Breve descripción de los dibujos Figura 1: Muestra un difractograma de rayos X en polvo de la forma alfa del Compuesto I. Figura 2: Muestra un difractograma de rayos X en polvo de la forma beta del Compuesto I. Figura 3: Muestra un difractograma de rayos X en polvo de la forma gamma del Compuesto I. Figura 4: Muestra un termograma de DSC de la forma alfa del Compuesto I. Figura 5: Muestra un termograma de DSC de la forma beta del Compuesto I. Figura 6: Muestra un termograma de DSC de la forma gamma del Compuesto I. Figura 7: Muestra un espectro de RMN del carbono-13 en estado sólido de la forma alfa del Compuesto I. Figura 8: Muestra un espectro de RMN del carbono-13 en estado sólido de la forma beta del Compuesto I. Figura 9: Muestra un espectro de RMN del carbono-13 en estado sólido de la forma gamma del Compuesto I. Figura 10: Muestra un espectro de reflectancia NIR de la forma alfa del Compuesto I. Figura 11: Muestra un espectro de reflectancia NIR de la forma beta del Compuesto I. Figura 12: Muestra un espectro de reflectancia NIR de la forma gamma del Compuesto I. Figura 13: Muestra un difractograma de rayos X en polvo de la forma delta del Compuesto I. Figura 14: Muestra un termograma de DSC de la forma delta del Compuesto I. Figura 15: Muestra un difractograma de rayos X en polvo de la forma epsilón del Compuesto I. Figura 16: Muestra un termograma de DSC de la forma epsilón del Compuesto I. Figura 17: Muestra la conformación de una de las moléculas (molécula 1) en la forma alfa del Compuesto I. Figura 18: Muestra la conformación de la otra molécula (molécula 2) en la forma alfa del Compuesto I. Figura 19: Muestra el empaquetado de las moléculas en la forma alfa del Compuesto I.

Se desvelan detalles adicionales de las figuras en los siguientes Ejemplos.

Descripción detallada de la invención El descubrimiento de una forma cristalina de un compuesto farmacéuticamente útil proporciona una oportunidad para mejorar las características de comportamiento del producto farmacéutico y del procedimiento de fabricación.

Las diferencias en las propiedades físicas, tales como la estabilidad (vida útil) , biodisponibilidad, solubilidad, y tasa de disolución, presentadas por las diferentes formas sólidas de un compuesto son factores importantes de la fabricación y formulación de un compuesto. Diferencias en la estabilidad pueden ser el resultado de cambios en la reactividad química (por ejemplo, oxidación) o cambios mecánicos (por ejemplo, el desmenuzamiento de los comprimidos en el almacenamiento puede conducir a la conversión en una forma cristalina termodinámicamente más estable) o ambas. Las propiedades físicas de una forma sólida son importantes en el procesamiento,... [Seguir leyendo]

1. Una forma cristalina del Compuesto I, en el que el Compuesto I tiene la fórmula

2. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por un difractograma de rayos X en polvo que comprende reflexiones en los: 5, 2 grados 2-theta, 10, 1 grados 2-theta, 10, 4 grados 2-theta, 13, 2 grados 2-theta, 15, 1 y 25, 1 grados 2-theta, cuando se miden utilizando la radiación de CuKα.

3. La forma cristalina de la reivindicación 2, caracterizada por un difractograma de rayos X e polvo que comprende reflexiones en 5, 2 grados 2-theta, 7, 3 grados 2-theta, 8, 1 grados 2-theta, 10, 1 grados 2-theta, 10, 4 grados 2-theta, 11, 2 grados 2-theta, 13, 2 grados 2-theta, 15, 1 grados 2-theta, 15, 5 grados 2-theta, 17, 3 grados 2-theta, 21, 7 grados 2-theta, 23, 8 grasos 2-theta, y 25, 1 grados 2-theta, cuando se miden utilizando la radiación de CuKα.

4. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por una estructura cristalina con las siguientes características a 122 K; Grupo espacial: P212121, Dimensiones de la celdilla unidad: a = 10, 227 (2) Å, b =23, 942 (2) Å y c = 24, 240 (2) Å, α = 90°, β = 90°, ! = 90°, 2 moléculas en la unidad asimétrica.

5. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por un difractograma de rayos X en polvo que comprende reflexiones en: 6, 6 grados 2-theta, 8, 9 grados 2-theta, 10, 7 grados 2-theta, 11, 7 grados 2-theta, 24, 4 grados 2-theta, y 30, 6 grados 2-theta, cuando se miden utilizando la radiación de CuKα.

6. La forma cristalina de la reivindicación 5, caracterizada por el difractograma de rayos X en polvo que comprende reflexiones en, 6, 6 grados 2-theta, 8, 9 grados 2-theta, 10, 7 grados 2-theta, 11, 4 grados 2-theta, 11, 7 grados 2-theta, 13, 7 grados 2-theta, 17, 0 grados 2-theta, 18, 5 grados 2-theta, 18, 8 grados 2-theta, 19, 2 grados 2-theta, 20, 3 grados 2-theta, 24, 4 grados 2-theta, y 30, 6 grados 2-theta, cuando se miden utilizando la radiación de CuKα.

7. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por un difractograma de rayos X en polvo que comprende reflexiones en: 9, 6 grados 2-theta, 11, 5 grados 2-theta, 12, 5 grados 2-theta, 16, 7 grados 2-theta, 19, 3 grados 2-theta, y 28, 1 grados 2-theta, cuando se miden utilizando la radiación de CuKα.

8. La forma cristalina de la reivindicación 7, caracterizada por un difractograma de rayos X en polvo que comprende reflexiones en: 7, 5 grados 2-theta, 8, 3 grados 2-theta, 9, 6 grados 2-theta, 11, 5 grados 2-theta, 11, 8 grados 2-theta, 12, 5 grados 2-theta, 15, 9 grados 2-theta, 16, 3 grados 2-theta, 16, 7 grados 2-theta, 17, 2 grados 2-theta, 18, 0 grados 2-theta, 19, 3 grados 2-theta, 21, 0 grados 2-theta, y 28, 1 grados 2-theta, tal como se miden utilizando la radiación de CuKα.

9. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por un difractograma de rayos X en polvo que comprende reflexiones en. 9, 7 grados 2-theta, 12, 1 grados 2-theta, 16, 1 grados 2-theta, 18, 3 grados 2-theta, 22, 1 grados 2-theta, 22, 2 grados 2-theta, 25, 7 grados 2-theta, y 25, 8 grados 2-theta, cuando se miden utilizando la radiación de CuKα.

10. La forma cristalina de la reivindicación 9, caracterizada por un difractograma de rayos X en polvo que comprende reflexiones en: 7, 3 grados 2-theta, 8, 3 grados 2-theta, 9, 7 grados 2-theta, 11, 1 grados 2-theta, 11, 7 grados 2-theta, 12, 1 grados 2-theta, 15, 6 grados 2-theta, 16, 1 grados 2-theta, 17, 3 grados 2-theta, 18, 3 grados 2theta, 20, 9 grados 2-theta, 22, 1 grados 2-theta, 22, 2 grados 2-theta, 25, 7 grados 2-theta, y 25, 8 grados 2-theta, cuando se miden utilizando la radiación de CuKα.

11. Una forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por un difractograma de rayos X en polvo que comprende reflexiones en: 8, 9 grados 2-theta, 9, 2 grados 2-theta, 10, 2 grados 2-theta, y 14, 6 grados 2-theta, cuando se miden utilizando la radiación de CuKα.

12. La forma cristalina de la reivindicación 11, caracterizada por un difractograma de rayos X en polvo que comprende reflexiones en: 8, 9 grados 2-theta, 9, 2 grados 2-theta, 10, 2 grados 2-theta, 12, 6 grados 2-theta, 14, 2

grados 2-theta, 14, 6 grados 2-theta, 17, 0 grados 2-theta, 18, 6 grados 2-theta, 20, 4 grados 2-theta, 21, 1 grados 2theta, 23, 9 grados 2-theta, y 25, 2 grados 2-theta, cuando se miden utilizando la radiación de CuKα.

13. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de una forma cristalina del Compuesto I de cualquiera de las reivindicaciones 1-12.

14. Una forma cristalina del Compuesto I de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para su uso como un medicamento.

15. Una forma cristalina del Compuesto I de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para su uso en el tratamiento de una enfermedad del SNC seleccionada entre el grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, neuropatía periférica, o demencia por SIDA.

16. Una forma cristalina del Compuesto I de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para su uso en la preparación de un medicamento.