FORMAS CRISTALINAS DE 1-CLORO-4-(BETA-D-GLUCOPIRANOS-1-IL)-2-(4-ETINIL-BENCIL)-BENCENO, MÉTODOS PARA SU PREPARACIÓN Y SU USO PARA PREPARAR MEDICAMENTOS.

Un complejo cristalino entre el 1-cloro-4-(β-D-glucopiranos-1-il)-2-(4­ etinil-bencil)-benceno y uno o más aminoácidos naturales

La invención se refiere a un hidrato cristalino y a complejos cristalinos de 1cloro-4-(ß-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-etinil-bencil)-benceno, a métodos para la preparación de los mismos, así como a su uso para preparar medicamentos.

5 El documento WO 02/083066 describe complejos aminoácidos de Carilglucósidos de la fórmula

**(Ver fórmula)**

para el tratamiento de la diabetes. La definición de los sustituyentes R3 y R4 no incluye alquinilo.

10 Antecedentes de la invención El compuesto 1-cloro-4-(-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-etinil-bencil)-benceno (en lo sucesivo denominado "compuesto A") se describe en la solicitud de patente internacional WO 2005/092877 y tiene la estructura química de acuerdo con la fórmula

15 A

**(Ver fórmula)**

Los compuestos descritos en este documento tienen un valioso efecto inhibidor sobre el cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT, en particular SGLT2. El método de fabricación del compuesto A como se describe en este documento no

20 produce una forma cristalina. Por supuesto, el pre-requisito básico que debe cumplir un agente farmacéuticamente activo antes de que sea aprobado como medicamento en el mercado, es una determinada actividad farmacéutica. Sin embargo, existe una diversidad de requisitos adicionales que tiene que cumplir un agente

farmacéuticamente activo. Estos requisitos se basan en diversos parámetros que están relacionados con la naturaleza de la propia sustancia activa. Sin ser restrictivos, son ejemplos de estos parámetros la estabilidad del agente activo en diversas condiciones ambientales, su estabilidad durante la producción de la formulación farmacéutica y la estabilidad del agente activo en las composiciones del medicamento final. La sustancia farmacéuticamente activa utilizada para preparar las composiciones farmacéuticas debe ser tan pura como sea posible y su estabilidad en almacenamiento a largo plazo debe ser garantizada en diferentes condiciones ambientales. Esto es esencial para evitar el uso de composiciones farmacéuticas que contengan, además de la sustancia activa real, productos de degradación de la misma, por ejemplo. En estos casos, el contenido de sustancia activa en el medicamento podría ser menor que el especificado. La distribución uniforme del medicamento en la formulación es un factor crítico, particularmente cuando el medicamento se tiene que administrar en dosis bajas. Para asegurar una distribución uniforme, el tamaño de partículas de la sustancia activa se puede reducir hasta un nivel adecuado, por ejemplo por trituración. Dado que se tiene que evitar en la medida de lo posible la degradación de la sustancia farmacéuticamente activa como un efecto secundario de la trituración (o micronización), a pesar de las duras condiciones requeridas durante el proceso, es esencial que la sustancia activa sea muy estable a lo largo del proceso de trituración. Sólo si la sustancia activa es suficientemente estable durante el proceso de trituración, es posible producir una formulación farmacéutica homogénea que contenga siempre la cantidad especificada de sustancia activa de una manera reproducible.

Otro problema que puede surgir en el proceso de trituración para preparar la formulación farmacéutica deseada es el aporte de energía producida por este proceso y la tensión sobre la superficie de los cristales. En ciertas circunstancias, esto puede ocasionar cambios polimórficos, una amorfización o un cambio en la red cristalina. Puesto que la calidad farmacéutica de una formulación farmacéutica requiere que la sustancia activa tenga siempre la misma morfología cristalina, también desde este punto de vista la estabilidad y las propiedades de la sustancia activa cristalina están sujetas a exigencias rigurosas.

La estabilidad de una sustancia farmacéuticamente activa también es importante en las composiciones farmacéuticas para determinar el periodo de validez del medicamento particular; el periodo de validez es el periodo de tiempo durante el cual el medicamento se puede administrar sin ningún riesgo. Por lo tanto, es una ventaja adicional tanto para el paciente como para el fabricante, la alta estabilidad de un medicamento en las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en diferentes condiciones de almacenamiento.

La absorción de humedad reduce el contenido de sustancia farmacéuticamente activa como resultado del aumento de peso debido a la captación de agua. Las composiciones farmacéuticas con tendencia a absorber humedad tienen que ser protegidas de la humedad durante el almacenamiento, por ejemplo mediante la adición de agentes de secado adecuados o almacenando el fármaco en un entorno en el que esté protegido de la humedad. Por lo tanto, preferiblemente, una sustancia farmacéuticamente activa debe ser sólo ligeramente higroscópica.

Además, la disponibilidad de una forma cristalina bien definida permite la purificación del fármaco por recristalización.

Aparte de los requisitos indicados anteriormente, en general se debe tener presente que cualquier cambio en el estado sólido de una composición farmacéutica que sea capaz de mejorar su estabilidad física y química proporciona una ventaja significativa con respecto a formas menos estables del mismo medicamento.

De esta manera, el objetivo de la invención es proporcionar una nueva forma cristalina estable del compuesto A que satisface requisitos importantes impuestos sobre las sustancias farmacéuticamente activas como los mencionados anteriormente. Objeto de la invención

En un primer aspecto la presente invención se refiere a un complejo cristalino entre uno o más aminoácidos naturales y el 1-cloro-4-(-D-glucopiranos-1-il)-2-(4etinil-bencil)-benceno.

En vista de la eficacia farmacéutica del compuesto A y de las ventajosas propiedades físicas y químicas del complejo cristalino, un segundo aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica o medicamento que comprende uno o más complejos cristalinos como se han definido en lo que antecede y se definen en lo sucesivo.

En un tercer aspecto la presente invención se refiere a un hidrato cristalino del 1-cloro-4-(-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-etinil-bencil)-benceno.

En vista de la eficacia farmacéutica del compuesto A, un cuarto aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica o medicamento que comprende uno o más hidratos cristalinos como se han definido en lo que antecede y se definen en lo sucesivo.

En un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de uno o más complejos cristalinos o hidratos cristalinos como se han definido en lo que antecede o se definen en lo sucesivo, para preparar una composición farmacéutica que sea adecuada para el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones en las que puede influir la inhibición del cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT, preferiblemente SGLT2.

También en un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de uno

o más complejos cristalinos o hidratos cristalinos como se han definido en lo que antecede o se definen en lo sucesivo, para preparar una composición farmacéutica que es adecuada para el tratamiento o prevención de trastornos metabólicos.

En un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de uno o más complejos cristalinos o hidratos cristalinos como se han definido en lo que antecede o se definen en lo sucesivo, para preparar una composición farmacéutica para inhibir el cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT2.

En un aspecto adicional más, la presente invención se refiere a uno o más complejos cristalinos o hidratos cristalinos como se han definido en lo que antecede o se definen en lo sucesivo, para preparar una composición farmacéutica para prevenir la degeneración de las células beta pancreáticas y/o para mejorar y/o restablecer la funcionalidad de las células beta pancreáticas.

En un aspecto adicional la presente invención se refiere a un método para preparar uno o más complejos cristalinos como se han definido en lo que antecede o se definen en lo sucesivo, comprendiendo dicho método las siguientes etapas:

(a) preparar una solución de 1-cloro-4-(-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-etinil-bencil)benceno y uno o más aminoácidos naturales en un disolvente o en una mezcla de disolventes;

(b) almacenar la solución para que precipite... [Seguir leyendo]

1. Un complejo cristalino entre el 1-cloro-4-(-D-glucopiranos-1-il)-2-(4etinil-bencil)-benceno y uno o más aminoácidos naturales.

2. El complejo cristalino según la reivindicación 1, caracterizado porque el aminoácido natural es la prolina.

3. El complejo cristalino según la reivindicación 1, caracterizado porque es un complejo de 1-cloro-4-(-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-etinil-bencil)-benceno y prolina con una relación molar de 1:1.

4. El complejo cristalino según la reivindicación 2 o 3, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a 16,75, 17,55 y 18,91 grados 2 (±0,05 grados 2), en el que dicho patrón de difracción de rayos X en polvo se obtiene usando radiación CuK1.

5. Un complejo entre el 1-cloro-4-(-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-etinil-bencil)benceno y la prolina, en el que al menos 50 % de dicho complejo está presente en forma de complejo cristalino según la reivindicación 4.

6. Una composición farmacéutica que comprende uno o más complejos cristalinos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5.

7. Un hidrato cristalino del 1-cloro-4-(-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-etinilbencil)-benceno.

8. El hidrato cristalino según la reivindicación 7, caracterizado por un contenido de agua en el intervalo de 1 a 2 moles por mol de 1-cloro-4-(-Dglucopiranos-1-il)-2-(4-etinil-bencil)-benceno.

9. El hidrato cristalino según la reivindicación 7 u 8, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a 17,16, 18,53 y 22,94 grados 2 (±0,05 grados 2), en el que dicho patrón de difracción de rayos X en polvo se obtiene usando radiación CuK1.

10. 1-Cloro-4-(-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-etinil-bencil)-benceno en el que al menos 50 % de dicha sustancia está presente en forma de un hidrato cristalino según una o más de las reivindicaciones 7 a 9.

11. Una composición farmacéutica que comprende uno o más hidratos cristalinos según una o más de las reivindicaciones 7 a 9.

12. El uso de uno o más complejos cristalinos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, o de uno o más hidratos cristalinos según una o más de las reivindicaciones 7 a 9, para preparar una composición farmacéutica para inhibir el cotransportador de glucosa dependiente de sodio, SGLT2.

13. El uso según la reivindicación 12, caracterizado porque la composición farmacéutica es adecuada para el tratamiento o prevención de trastornos metabólicos, en particular de un trastorno metabólico seleccionado del grupo que consiste en diabetes mellitus de tipo 1 y de tipo 2, complicaciones de la diabetes, acidosis o cetosis metabólica, hipoglucemia reactiva, hiperinsulinemia, trastorno metabólico de la glucosa, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, dislipidemias de diferentes orígenes, ateroesclerosis y enfermedades relacionadas, obesidad, hipertensión arterial, insuficiencia cardiaca crónica, edema e hiperuricemia.

14. El uso según la reivindicación 12, caracterizado porque la composición farmacéutica es adecuada para prevenir la degeneración de las células beta pancreáticas y/o para mejorar y/o restablecer la funcionalidad de las células beta pancreáticas.

15. Un método para preparar el complejo cristalino según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, comprendiendo dicho método las siguientes etapas:

(a) preparar una solución de 1-cloro-4-(-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-etinil-bencil)benceno y uno o más aminoácidos naturales en un disolvente o en una mezcla de disolventes;

(b) almacenar la solución para que precipite el complejo cristalino en la solución;

(c) retirar el precipitado de la solución; y

(d) secar opcionalmente el precipitado hasta que se haya eliminado cualquier exceso de dicho disolvente o mezcla de disolventes.

16. Un método para preparar el hidrato cristalino según una o más de las reivindicaciones 7 a 9, comprendiendo dicho método las siguientes etapas:

(a) disolver el 1-cloro-4-(-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-etinil-bencil)-benceno en un disolvente o en una mezcla de disolventes para formar una solución, con la condición de que el material de partida de 1-cloro-4-(-D-glucopiranos-1-il)-2-(4etinil-bencil)-benceno y/o dicho disolvente o mezcla de disolventes contengan una cantidad de H2O que sea al menos la cantidad requerida para formar un hidrato;

(b) almacenar la solución para que precipite el hidrato cristalino en la solución;

(c) retirar el precipitado de la solución; y

(d) secar opcionalmente el precipitado hasta que se haya eliminado cualquier exceso de dicho disolvente o mezcla de disolventes.