Forma de presentación para administración por vía oral para éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propiónico y sus sales.

Formulación farmacéutica que es adecuada para administración por vía oral de la sustancia activa.

éster etílico de ácido 3-[ (2-{[4- (hexiloxicarbonilamino-imino-metil) -fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil) -piridin-2il-amino]-propiónico o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende un material del núcleo casi esférico que se compone del ácido orgánico farmacéuticamente aceptable elegido de un grupo consistente en ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido glutámico y ácido aspártico, o de uno de sus hidratos o sales ácidas, o que contiene a éstos, una capa de sustancia activa con contenido en aglutinantes y, eventualmente, agentes desmoldeadores, que rodea al material del núcleo, estando el material del núcleo y la capa de sustancia activa separados entre sí por una capa aislante consistente en un polímero soluble en agua.

Forma de presentación para administración por vía oral para éster etílico de ácido 3-[ (2-{[4- (hexiloxicarbonilaminoimino-metil) -fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil) -piridin-2-il-amino]-propiónico y sus sales.

La invención describe una forma de presentación para administración por vía oral, para la sustancia activa éster etílico de ácido 3-[ (2-{[4- (hexiloxicarbonilamino-imino-metil) -fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil) piridin-2-il-amino]-propiónico y sus sales farmacológicamente compatibles. Esta sustancia activa con la fórmula química

ya es conocida a partir del documento WO 98/37075, en el cual se divulgan compuestos con un efecto inhibidor de trombina y prolongador del tiempo de trombina, bajo el nombre de N- (2-piridil) -N- (2-etoxicarboniletil) -amida de ácido 15 1-metil-2-[N-[4- (N-n-hexiloxicarbonilamidino) fenil]-amino-metil]-bencimidazol-5-il-carboxílico. En el caso del compuesto de la fórmula I se trata de un doble profármaco del compuesto

es decir, el compuesto de la Fórmula I es primeramente transformado en el organismo en el compuesto activo verdadero, a saber, el compuesto de la Fórmula II. El principal ámbito de indicación para el compuesto de la fórmula química I es la profilaxis postoperatoria de trombosis venosas profundas.

El documento US 4.438.091 describe una composición farmacéutica para bromohexina con liberación retardada de

la sustancia activa, la cual se compone, por ejemplo, de núcleos de iniciador a base de ácido tartárico, los cuales son rociados con una mezcla de bromohexina en forma de polvo y, a continuación, son provistos de una capa que controla la liberación en el estómago y el intestino.

En el documento JP 58 134033 se describen diversas formas de administración orales (granulado, cápsulas,

comprimidos, polvos, grageas) para cinarizina, en que la absorción estable de cinarizina se alcanza independientemente de las variaciones del pH del estómago mediante la adición de sustancias tales como, por ejemplo, ácido tartárico o ácido cítrico.

Es misión de la invención proporcionar una formulación mejorada para administración por vía oral para el compuesto

de la Fórmula I (al que en lo sucesivo se denominará también "sustancia activa") . Para la solución de este problema se propone, conforme a la invención, una composición farmacéutica para la aplicación oral de la sustancia activa éster etílico de ácido 3-[ (2-{[4- (hexiloxicarbonilamino-imino-metil) -fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5carbonil) -piridin-2-il-amino]-propiónico o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende los siguientes componentes: un material del núcleo casi esférico que se compone del ácido orgánico farmacéuticamente

aceptable elegido de un grupo consistente en ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido glutámico y ácido aspártico, o de uno de sus hidratos o sales ácidas, o que contiene a éstos, una capa de sustancia activa con contenido en aglutinantes y, eventualmente, agentes desmoldeadores, estando el material

del núcleo y la capa de sustancia activa separados entre sí por una capa aislante consistente en un polímero soluble en agua. De los ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables precedentemente mencionados son particularmente adecuados en el sentido de esta invención el ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico y ácido cítrico.

Una forma preferida de la invención es una forma de presentación multiparticulada, en la cual las partículas individuales están constituidas como en la Figura 1. La Figura 1 representa la estructura esquemática de la composición farmacéutica por medio de un corte a través de un gránulo adecuado para preparar la composición farmacéutica de acuerdo con la invención. La región del núcleo aproximadamente en forma de bola/esférica de este gránulo contiene/está compuesta por el ácido orgánico farmacéuticamente aceptable. Luego sigue una capa, denominada capa aislante, que separa el núcleo de ácido de la capa que contiene sustancia activa. La capa aislante está circundada a su vez por la capa de sustancia activa, también en forma de casco de esfera, que por su parte puede estar rodeada por un revestimiento que incremente la resistencia a la abrasión y la estabilidad durante el almacenamiento del gránulo.

Una ventaja de la forma de presentación así estructurada es la separación espacial de ácido orgánico y fármaco por medio de la capa aislante. Otra ventaja de la estructura del gránulo antes descrita es el hecho de que el ácido orgánico sólo se disuelve después de la administración de la forma de presentación, y entonces crea un microclima ácido en el cual se puede disolver la sustancia activa.

Se utiliza como material del núcleo un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable con una solubilidad en agua de > 1 g/250 ml a 20°C, elegido del grupo consistente en ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido glutámico y ácido aspártico, inclusive sus hidratos y sales ácidas, al que eventualmente se ha añadido una pequeña proporción de 1 a 10 % en peso, preferiblemente de 3 a 6% en peso, de un aglutinante adecuado. El empleo de un aglutinante es necesario, por ejemplo, cuando los iniciadores ácidos se preparan en un procedimiento de conformación en caldera. Cuando se utiliza un proceso de extrusión o esferonización se necesitan, en lugar de aglutinantes, otras sustancias auxiliares tecnológicas, por ejemplo celulosa microcristalina. También es concebible utilizar ácido puro (al 100%) como material de iniciador, si se puede proveer a éste de una distribución de tamaño de partícula suficientemente estrecha. Como ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables se emplean preferiblemente ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico o ácido cítrico; es especialmente preferido el ácido tartárico. Como aglutinantes se pueden utilizar goma arábiga o un polímero parcial o totalmente sintético del grupo de las hidroxipropilcelulosas, las hidroxipropilmetilcelulosas, las metilcelulosas, las hidroxietilcelulosas, las carboximetilcelulosas, las polivinilpirrolidonas, los copolímeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo, o combinaciones de estos polímeros; se prefiere la goma arábiga. El material esférico del núcleo tiene preferiblemente un diámetro medio de 0, 4 -1, 5 mm. El contenido de ácido orgánico farmacéuticamente aceptable se sitúa usualmente entre 30 y 100% en el material del núcleo, lo que corresponde a una proporción de entre 20 y 90%, preferiblemente de entre 20 y 80%, en el gránulo acabado (es decir, en la composición farmacéutica) . Para aumentar la estabilidad durante el almacenamiento del producto acabado, resulta ventajoso revestir el material del núcleo, antes de la aplicación de la sustancia activa, con una capa aislante basada en un polímero farmacéuticamente aceptable, soluble en agua. Como tal polímero soluble en agua entran en consideración, por ejemplo, goma arábiga o un polímero parcial o totalmente sintético del grupo de las hidroxipropilcelulosas, las hidroxipropilmetilcelulosas, las metilcelulosas, las hidroxietilcelulosas, las carboximetilcelulosas, las polivinilpirrolidonas, los copolímeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo, o combinaciones de estos polímeros. Se utiliza preferiblemente goma arábiga o una hidroxipropilmetilcelulosa. Eventualmente, el revestimiento con el polímero farmacéuticamente aceptable, soluble en agua, puede realizarse con adición de plastificantes, agentes desmoldeadores y pigmentos adecuados, tales como, por ejemplo, citrato de trietilo, citrato de tributilo, triacetina, polietilenglicoles (plastificantes) , talco, ácido silícico (agentes desmoldeadores) , dióxido de titanio o pigmentos de óxido de hierro (pigmentos) .

La capa de sustancia activa contiene la sustancia activa éster etílico de ácido 3-[ (2-{[4- (hexiloxicarbonilamino-iminometil) -fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil) -piridin-2-il-amino]propiónico (BIBR 1048) en forma de su sal de metanosulfonato farmacéuticamente aceptable, así como aglutinantes y eventualmente agentes desmoldeadores. Una sal preferida de la sustancia activa es el mesilato (metanosulfonato) del compuesto de la fórmula I. Como aglutinantes pueden emplearse, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa,... [Seguir leyendo]

1. Formulación farmacéutica que es adecuada para administración por vía oral de la sustancia activa. éster etílico de ácido 3-[ (2-{[4- (hexiloxicarbonilamino-imino-metil) -fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil) -piridin-2

il-amino]-propiónico o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende un material del núcleo casi esférico que se compone del ácido orgánico farmacéuticamente aceptable elegido de un grupo consistente en ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido glutámico y ácido aspártico, o de uno de sus hidratos o sales ácidas, o que contiene a éstos, una capa de sustancia activa con contenido en aglutinantes y, eventualmente, agentes desmoldeadores, que rodea al material del núcleo, estando el material del núcleo y la capa de sustancia activa separados entre sí por una capa aislante consistente en un polímero soluble en agua.

2. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque el ácido orgánico farmacéuticamente 15 aceptable es ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico y ácido cítrico.

3. Formulación farmacéutica según la reivindicación 2, caracterizada porque el ácido orgánico farmacéuticamente aceptable es ácido tartárico.

4. Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el contenido en éster etílico de ácido 3-[ (2-{[4- (hexiloxicarboniIamino-imino-metil) -fenilamino]-metil}-1-metil--1H-bencimidazol-5-carbonil) -piridin-2-ilamino]-propiónico o sus sales en la composición farmacéutica es de 5 a 60%

5. Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el contenido en ácido orgánico 25 farmacéuticamente aceptable es de 20 a 90%.

6. Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el aglutinante se compone del grupo de las hidroxipropilcelulosas, las hidroxipropilmetilcelulosas, las metilcelulosas, las hidroxietilcelulosas, las carboximetilcelulosas, las polivinilpirrolidonas, los copolímeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo, o combinaciones de estos polímeros.

7. Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el material del núcleo presenta un tamaño medio de partícula de 0, 4 a 1, 5 mm.

8. Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el polímero soluble en agua se compone de goma arábiga o un polímero parcial o totalmente sintético del grupo de las hidroxipropilcelulosas, las hidroxipropilmetilcelulosas, las metilcelulosas, las hidroxietilcelulosas, las carboximetilcelulosas, las polivinilpirrolidonas, los copolímeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo, o combinaciones de estos polímeros;

9. Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el producto con contenido en sustancia activa se envasa en cápsulas duras.

10. Formulación farmacéutica según la reivindicación 9, en la que el producto con contenido en sustancia activa se envasa en cápsulas de hidroxipropilmetilcelolosa..

4.

11. Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 10, en la que mesilato de éster etílico de ácido 3-