Forma farmaceútica que contiene pantoprazol como ingrediente activo.

Una forma farmacéutica sólida en forma de comprimido o gragea,

que es resistente al jugo gástrico paraadministración oral de pantoprazol magnésico dihidratado, en que cada gragea o comprimido consiste en un núcleoen que una cantidad terapéuticamente eficaz del pantoprazol magnésico dihidratado está mezclado con aglutinante,carga y, opcionalmente, un miembro seleccionado del grupo que consiste en otro auxiliar de comprimido y uncompuesto inorgánico fisiológicamente tolerado, básico, una capa intermedia soluble en agua, inerte, rodeando alnúcleo y una capa externa, que es resistente al jugo gástrico, en la que el aglutinante es polivinilpirrolidona de bajopeso molecular con un peso molecular promedio por debajo de 300.000 y/o hidroxipropilmetilcelulosa y,opcionalmente, la carga es manitol.

Forma farmacéutica que contiene pantoprazol como ingrediente activo

Campo técnico

La presente invención se refiere al campo de la tecnología farmacéutica y describe una forma farmacéutica para administración oral de la sal de magnesio de pantoprazol. La invención se refiere adicionalmente a procedimientos para producir la forma farmacéutica.

Técnica anterior

Se sabe en general recubrir formas de administración peroral, por ejemplo comprimidos o grageas que contienen un compuesto activo lábil a los ácidos, con un recubrimiento entérico que, después de pase por el estómago, se disuelve rápidamente en el medio alcalino del intestino. Ejemplos de tales compuestos activos lábiles a los ácidos son los inhibidores de bomba de protones lábiles a los ácidos (inhibidores de ATPasa H+/K+ ) , en particular piridin-2ilmetilsulfinil-1H-benzimidazoles, tal como se desvelan, por ejemplo, en las patentes europeas EP-A-0 005 129, EPA-0 166 287, EP-A-0 174 726 y EP-A-0 268 956. Debido a su acción inhibidora de ATPasa H+/K+, estos son importantes en el tratamiento de enfermedades, que se debe a secreción de ácido gástrico aumentada. Ejemplos de compuestos activos de este grupo que están comercialmente disponibles son: 5-metoxi-2-[ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2piridinil) metilsulfinil]-1H-benzimidazol (DCI: omeprazol) , 5-difluorometoxi-2-[ (3, 4-dimetoxi-2-piridinil) metil-sulfinil]-1Hbenzimidazol (DCI: pantoprazol) , 2-[3-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2-piridinil) metilsulfinil]-1H-benzimidazol (DCI: lansoprazol) y 2-{[4- (3-metoxipropoxi) -3-metilpiridin-2-il]-metilsulfinil}-1H-benzimidazol (DCI: rabeprazol) .

Debido a su fuerte tendencia a descomponerse en un entorno neutro y, en particular en un entorno ácido, donde también se forman productos de descomposición fuertemente coloreados, para preparaciones orales también es necesario en este caso proteger los compuestos activos de la acción de los ácidos. En el caso de los piridin-2ilmetilsulfinil-1H-benzimidazoles fuertemente lábiles a los ácidos, es por otra parte necesario tratarlos en el núcleo del comprimido o en grageas en forma de sus sales alcalinas, por ejemplo como sales de sodio o junto con sustancias alcalinas. Como las sustancias adecuadas para recubrimientos entéricos son las que tienen grupos carboxilo libres, el problema da como resultado que el recubrimiento entérico se disuelva parcialmente o incluso se disuelva desde el interior debido al medio alcalino en el interior y los grupos carboxilo libres activan la descomposición de los compuestos activos. Puede ser necesario, por lo tanto, proporcionar una capa intermedia aislante (subrecubrimiento) entre el recubrimiento entérico y el núcleo del comprimido o gragea alcalino. En la patente europea EP-A-0 244 380 se propone recubrir núcleos que contienen el compuesto activo junto con compuestos alcalinos o como una sal alcalina con al menos una capa de sustancias farmacéuticamente aceptables inertes, no ácidas, que son solubles en agua o se descomponen rápidamente en agua, antes de que se aplique la capa entérica. La capa intermedia o las capas intermedias actúan como zonas de amortiguación del pH en que los iones hidrógeno que se difunden desde fuera pueden reaccionar con los iones hidroxilo que se difunden desde el núcleo alcalino. Para aumentar la capacidad amortiguadora de la capa intermedia, se propone incorporar sustancias tampón a la capa o las capas intermedias. En la práctica, es posible por este procedimiento obtener preparaciones un tanto estables. Sin embargo, se requieren capas intermedias relativamente densas para evitar decoloraciones antiestéticas que ocurren incluso en el caso de sólo una ligera descomposición. Por otra parte, se tiene que realizar un esfuerzo considerable en la preparación para evitar trazas de humedad.

En la patente europea EP-A-0 519 365, se propone una formulación sobre el principio del núcleo alcalino recubierto con una capa intermedia soluble en agua y un recubrimiento entérico para el compuesto activo pantoprazol, en que se consigue estabilidad mejorada por el uso de polivinilpirrolidona y/o hidroxipropilmetilcelulosa como aglutinantes para el núcleo alcalino. Se desvela que se usa como aglutinante una polivinilpirolindona de mayor peso molecular.

La patente europea EP-A-0 342 522 desvela una formulación para benzimidazoles sensibles a los ácidos en que, entre el núcleo alcalino y el recubrimiento entérico, se sitúa una capa intermedia que consta de material formador de película ligeramente soluble en agua, tal como etilcelulosa y poli (acetato de vinilo) y un material inorgánico u orgánico finamente granular ligeramente soluble en agua suspendido en la misma, tal como, por ejemplo, óxido de magnesio, óxido de silicio o ésteres de ácidos grasos de sacarosa.

La patente europea EP-A-0 277 741 describe gránulos esféricos que tienen un núcleo que está recubierto con aerosol en polvo, que contiene hidroxipropilcelulosa poco sustituida y un compuesto de benzimidazol con actividad anti-úlcera. Estos gránulos se pueden recubrir con un agente de recubrimiento entérico.

La patente europea EP-A-1 213 015 desvela una composición farmacéutica oral con liberación retardada de inhibidores de bomba de protones.

Como muestra la técnica previa anterior, la producción de formas de administración peroral para compuestos activos lábiles a los ácidos requiere procedimientos técnicamente complicados.

La Solicitud de Patente Internacional WO 97/41114 describe un procedimiento específico para la preparación de sales de magnesio de piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-benzimidazoles. Entre otras cosas, también se describe la preparación de la sal de magnesio de pantoprazol como ejemplo. Según los datos de análisis indicados, la sal preparada es pantoprazol magnésico en forma anhidra.

La Solicitud de Patente Internacional WO 00/10995 describe el dihidrato de la sal de magnesio de pantoprazol. Se desvela que el dihidrato de la sal de magnesio de pantoprazol presenta, entre otras, propiedades de estabilidad mejorada como en comparación con el propio pantoprazol o con pantoprazol sódico sesquihidratado.

Descripción de la invención Es un objeto de la presente invención proporcionar una forma farmacéutica para administración oral de sal de pantoprazol magnésico, cuya forma farmacéutica se puede producir sin gran complejidad técnica, que tiene en cuenta la labilidad del ácido de pantoprazol y que hace disponible la sal de pantoprazol magnésico de manera eficaz para el cuerpo de tal manera que se consigue un perfil de ingredientes activos óptimos y así el perfil de acción.

Se encuentra que las formas farmacéuticas orales de pantoprazol magnésico, disponibles como formas de liberación retardada in vitro presentan tiempos de disolución prolongados cuando se compara con las formas farmacéuticas correspondientes que contienen pantoprazol sódico. Desde un punto de vista farmacocinético se puede esperar así que las formas farmacéuticas orales de pantoprazol magnésico puedan presentar desventajas clínicas, por ejemplo comienzo retardado de la acción cuando se compara con formas farmacéuticas orales de pantoprazol sódico. Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que las formas farmacéuticas orales de pantoprazol magnésico presentan perfiles de liberación inesperados de ingrediente activo y ventajas clínicas.

En un aspecto la invención se refiere, por lo tanto, a una forma farmacéutica oral que comprende pantoprazol magnésico junto con excipientes farmacéuticamente aceptables.

Sorprendentemente, también se ha encontrado ahora que las formas farmacéuticas orales para sal de pantoprazol magnésico que comprenden polivinilpirrolidona de bajo peso molecular como excipiente, muestran estabilidad y un perfil de liberación mejorado de manera distinta para el ingrediente activo cuando se compara con formas farmacéuticas orales para sal de pantoprazol magnésico conocidas de la técnica.

La invención, por lo tanto, también se refiere a una forma farmacéutica para administración oral de sal de pantoprazol magnésico que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la sal de pantoprazol magnésico junto con polivinilpirrolidona de bajo peso molecular y otro u otros más excipientes farmacéuticos adecuados.

Una forma farmacéutica significa, en particular, una forma farmacéutica medicinal tal como un comprimido, un comprimido recubierto, una forma de componente multiparticulado tal como grageas o grageas y microcomprimidos en una cápsula o una forma farmacéutica comprimida en múltiples unidades (tal como se desvela en la patente internacional WO 96/01623) , designándose la forma farmacéutica ventajosamente a fin de que se libere la sal de pantoprazol... [Seguir leyendo]

1. Una forma farmacéutica sólida en forma de comprimido o gragea, que es resistente al jugo gástrico para administración oral de pantoprazol magnésico dihidratado, en que cada gragea o comprimido consiste en un núcleo en que una cantidad terapéuticamente eficaz del pantoprazol magnésico dihidratado está mezclado con aglutinante, carga y, opcionalmente, un miembro seleccionado del grupo que consiste en otro auxiliar de comprimido y un compuesto inorgánico fisiológicamente tolerado, básico, una capa intermedia soluble en agua, inerte, rodeando al núcleo y una capa externa, que es resistente al jugo gástrico, en la que el aglutinante es polivinilpirrolidona de bajo peso molecular con un peso molecular promedio por debajo de 300.000 y/o hidroxipropilmetilcelulosa y, opcionalmente, la carga es manitol.

2. Forma farmacéutica según la reivindicación 1, que es una forma farmacéutica de liberación retardada que comprende una capa entérica, que es soluble en condiciones neutras o alcalinas y al menos una capa intermedia (capa de subrecubrimiento) .

3. Forma farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la sal de metal alcalino, de metal alcalino-térreo o de metal de tierras raras, farmacológicamente tolerada, de un ácido débil o hidróxido u óxido farmacológicamente tolerado de un metal alcalino o de metal de tierras raras es el compuesto inorgánico fisiológicamente tolerado, básico.

4. Forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, que comprende el pantoprazol magnésico dihidratado junto con polivinilpirrolidona de bajo peso molecular en un núcleo de gragea o comprimido alcalino.

5. Forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en forma de comprimido, que comprende como excipientes para el núcleo del comprimido: carbonato de sodio, manitol, crospovidona, polivinilpirrolidona de bajo peso molecular y estearato de magnesio o de calcio.

6. Forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en forma de gragea, que comprende un núcleo de la gragea, una capa intermedia y un recubrimiento entérico, en la que el núcleo de la gragea está compuesto de grageas iniciadoras, pantoprazol magnésico dihidratado, almidón y opcionalmente otros excipientes.

7. Forma farmacéutica según la reivindicación 6 en forma de gragea, que comprende un núcleo de la gragea, una capa intermedia y un recubrimiento entérico, en la que el núcleo de la gragea está compuesto de grageas iniciadoras de sacarosa, pantoprazol magnésico dihidratado, carbonato de sodio, PVP 25, almidón pregelatinizado y dodecilsulfato de sodio, la capa intermedia está compuesta de HPMC, PVP 25, dióxido de titanio y amarillo de óxido de hierro y el recubrimiento entérico está compuesto de Eudragit L 30 D y citrato de trietilo.

8. Forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que contiene entre 5 y 100 mg de pantoprazol magnésico dihidratado.

9. Forma farmacéutica según la reivindicación 8, que contiene una cantidad de pantoprazol magnésico dihidratado, que corresponde a 10, 20, 40, 50, 80 ó 100 mg de pantoprazol (ácido libre) .

10. Forma farmacéutica según la reivindicación 9, que contiene una cantidad de pantoprazol magnésico dihidratado, que corresponde a 40 u 80 mg de pantoprazol (ácido libre) .

11. Forma farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en la profilaxis o el tratamiento de un estado clínico en un mamífero, en el que el estado clínico se selecciona del grupo de: úlcera gástrica benigna, enfermedad de reflujo gastroesofágico, síndrome de Zollinger-Ellison, úlcera duodenal, úlcera duodenal asociada con Helicobacter pylori, profilaxis de úlcera gástrica o duodenal asociada con los AINE en pacientes con un riesgo aumentado de complicación gastroduodenal que requieren tratamiento de AINE continuado y tratamiento asociado con antibióticos en la erradicación de Helicobacter pylori.

12. Forma farmacéutica para uso según la reivindicación 11, en la que el mamífero es un ser humano.

13. Forma farmacéutica para uso según la reivindicación 11 ó 12, en la que el estado clínico es enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) .

14. Forma farmacéutica para uso según la reivindicación 13, en la que el estado clínico es GERD I a III (según Clasificación de Savar y /Miller) .