Forma de dosificación resistente a la manipulación y estabilizada frente a la oxidación.

Forma de dosificación farmacéutica resistente a la manipulación en forma de pastilla con una resistencia ala rotura de al menos 300 N termoconformada por extrusión en masa fundida en caliente de una mezcla quecomprende

•

un ingrediente farmacológicamente activo (A),

•un ácido multicarboxílico libre fisiológicamente aceptable (B) en una cantidad entre el 0,001% enpeso y el 5,0% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica,

• un antioxidante seleccionado de entre el grupo consistente en ácido ascórbico o sales del mismo,palmitato de ascorbilo, α-tocoferol, succinato de vitamina E, palmitato de vitamina E,butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, monotioglicerina, benzoato de coniferilo, ácidonordihidroguayarético, ésteres de ácido gálico, ácido fosfórico y bisulfito de sodio; en una cantidadentre el 0,001% en peso y el 5,0% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificaciónfarmacéutica, y

• un óxido de polialquileno (C) con un peso molecular promedio en peso Mw de al menos 200.000g/mol.

Forma de dosificación resistente a la manipulación y estabilizada frente a la oxidación La invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica estabilizada frente a la oxidación.

Muchos compuestos farmacológicamente activos son potencialmente susceptibles de abuso y, por consiguiente, ventajosamente, se proporcionan como formas de dosificación resistentes a la manipulación. Los opioides son ejemplos destacados de estos compuestos farmacológicamente activos.

Como es sabido, los abusadores trituran las pastillas convencionales que contienen opioides para anular la “microencapsulación” de liberación retardada y después ingerir el polvo resultante vía oral, intranasal, rectal o por inyección.

Ya se han desarrollado diversos modos de evitar el abuso de fármacos. Uno de ellos se basa en las propiedades mecánicas de las formas de dosificación farmacéuticas, en particular en una alta resistencia a la rotura (resistencia a la trituración) . La ventaja principal de estas formas de dosificación farmacéuticas es que imposibilitan o al menos impiden esencialmente la trituración, en particular la pulverización, por medios convencionales tales como molienda en mortero o fractura con un martillo.

Estas formas de dosificación farmacéuticas son útiles para evitar el abuso del compuesto farmacológicamente activo contenido, ya que no pueden pulverizarse por medios convencionales y, en consecuencia, no pueden administrarse en forma de polvo, por ejemplo vía nasal. Las propiedades mecánicas, en particular la alta resistencia a la rotura, de estas formas de dosificación farmacéuticas las convierten en resistentes a la manipulación. En referencia a estas formas de dosificación farmacéuticas resistentes a la manipulación se puede remitir, por ejemplo, a los documentos WO 2005/016313, WO 2005/016314, WO 2005/ 063214, WO 2005/102286, WO 2006/002883, WO 2006/002884, WO 2006/002886, WO 2006/082097, WO 2006/082099 y WO 2008/107149.

Tales formas de dosificación farmacéuticas resistentes a la manipulación contienen, como material de matriz, polímeros sintéticos o naturales, en la mayoría de los casos un óxido de polietileno de alto peso molecular.

Los óxidos de polietileno, así como otros éteres alifáticos, pueden experimentar autooxidación en presencia de oxígeno, formando hidroperóxidos (véase, por ejemplo, C.W. McGar y Jr., J. Polymer Sci., 2003, 46, 51-57) . Las reacciones radicalarias posteriores de los peróxidos resultantes conducen a una escisión de la cadena. Estos procesos de envejecimiento naturales son catalizados por otros agentes oxidantes y se aceleran además con la luz UV y/o a temperaturas elevadas. El proceso de degradación oxidativo depende en gran medida del peso molecular. Los óxidos de polietileno de alto peso molecular son especialmente tendentes a autooxidarse y se degradan con mayor rapidez que los óxidos de polietileno de menor peso molecular.

Otros ingredientes farmacológicamente activos sensibles a la oxidación, por ejemplo opioides como oximorfona, hidromorfona y oxicodona, son sensibles con respecto a procesos de degradación y descomposición por oxidación.

Como resultado del proceso de degradación, puede verse seriamente afectadas las propiedades de una forma de dosificación que contiene un material de matriz degradable por oxidación y/o ingredientes farmacológicamente activos sensibles a la oxidación. Por ejemplo, es probable que se produzcan pérdidas de contenido del ingrediente farmacológicamente activo, así como decoloraciones, disminución de la resistencia mecánica y liberación acelerada del fármaco debido al acortamiento de las cadenas poliméricas. Especialmente la resistencia a la rotura depende en gran medida del peso molecular del óxido de polialquileno contenido en la forma de dosificación y, por ello, está influida directamente por los procesos de división de cadena.

La oxidación puede estar causada por oxígeno molecular o por radicales o peróxidos generados por compuestos que entran en la proximidad de estos materiales de matriz y/o de los ingredientes farmacológicamente activos sensibles a la oxidación.

Excipientes farmacéuticos tales como los polietilenglicoles pueden provocar o catalizar la degradación por oxidación, por ejemplo durante los procesos de producción de las formas de dosificación farmacéuticas. Además, el oxígeno molecular puede generar dichos radicales o peróxidos.

Típicamente, la descomposición se controla mediante ensayos de estabilidad de almacenamiento estándares, por ejemplo bajo condiciones de almacenamiento acelerado como 40ºC/humedad relativa del 75%. Normalmente, la degradación y descomposición bajo estas condiciones se desarrolla más rápidamente que bajo condiciones ambientales. Las autoridades responsables de la aprobación de fármacos, como el CHMP y la FDA, y las asociaciones de armonización internacionales, como la ICH, han establecido unos umbrales de estabilidad de almacenamiento estándares que deben ser respetados para obtener la aprobación de una forma de dosificación farmacéutica.

Surgen problemas específicos cuando estas formas de dosificación farmacéuticas que comprenden materiales de matriz degradables por oxidación y/o ingredientes farmacológicamente activos sensibles a la oxidación deben exponerse a temperaturas elevadas durante el proceso de producción, por ejemplo extrusión de masa fundida en caliente, revestimiento con película y similares. Bajo estas condiciones, dichos compuestos son incluso más sensibles a la oxidación. Por ejemplo, diversos procedimientos conocidos para producir formas de dosificación farmacéuticas de alta resistencia a la rotura requieren someter una composición farmacéutica que contiene el ingrediente farmacológicamente activo a una presión específica a alta temperatura durante un tiempo determinado. La temperatura, la presión y el tiempo pueden variar dentro de determinados límites, dependiendo de los constituyentes de la composición farmacéutica y sus cantidades. Sin embargo, si no se satisfacen los requisitos mínimos, la resistencia a la rotura de la forma de dosificación farmacéutica resultante es muy baja.

En consecuencia, diversos procesos convencionales para producir formas de dosificación farmacéuticas, en particular formas de dosificación farmacéuticas de alta resistencia a la rotura, requieren condiciones de proceso relativamente rigurosas y, por consiguiente, no son aplicables para materiales de matriz y/o ingredientes farmacológicamente activos sensibles a la oxidación, por ejemplo opioides. En particular, la rotura de cadena de excipientes farmacéuticos tales como óxido de polietileno durante la extrusión de masa fundida en caliente implica un riesgo de formación de radicales libres, lo que aumenta es estrés oxidativo.

Con frecuencia, dosis menores de los ingredientes farmacológicamente activos sensibles a la oxidación presentan un mayor porcentaje de degradación y descomposición por oxidación que dosis más altas. Así, en lo que respecta a la estabilidad de almacenamiento, las formas de dosificación farmacéuticas que contienen dosis menores de ingredientes farmacológicamente activos sensibles a la oxidación requieren particular atención.

En M. Munjal y col., J. Pharm. Sciences, 95 (11) , 2006, 2473-85, se describe el efecto de los mecanismos de oxidación y de las interacciones químicas en la estabilidad de sistemas poliméricos para f9-tetrahidrocannabinol (un no opioide) amorfo producido por un método de masa fundida en caliente. El estudio demostró en relación con este fármaco altamente inestable una naturaleza compleja de interacciones, incluyendo la compatibilidad fármacoexcipiente, el uso de antioxidantes, la reticulación en matrices poliméricas, el pH microambiental y el efecto de la humedad.

K.C. Waterman y col., Pharm. Develop. Tech. 7 (1) , 2002, 1-32, estudian la estabilización de productos farmacéuticos con respecto a la degradación por oxidación. Se recomiendan diversos métodos para reducir la oxidación. Los autores concluyen que, finalmente, cada fármaco determina una situación única.

El documento WO 2008/107149 describe formas de dosificación orales de alta resistencia a la rotura que pueden contener estabilizadores redox, tales como agentes formadores de complejos, por ejemplo EDTA.

El documento WO 2008/086804 se refiere a composiciones de liberación controlada que contienen una composición de matriz que comprende a) un polímero o una mezcla de polímeros, b) un principio activo y opcionalmente c) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que no presentan descarga de dosis inducida por alcohol y tienen excelentes propiedades con respecto a evitar el abuso.... [Seguir leyendo]

1. Forma de dosificación farmacéutica resistente a la manipulación en forma de pastilla con una resistencia a la rotura de al menos 300 N termoconformada por extrusión en masa fundida en caliente de una mezcla que comprende

un ingrediente farmacológicamente activo (A) , un ácido multicarboxílico libre fisiológicamente aceptable (B) en una cantidad entre el 0, 001% en peso y el 5, 0% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica, un antioxidante seleccionado de entre el grupo consistente en ácido ascórbico o sales del mismo, palmitato de ascorbilo, a-tocoferol, succinato de vitamina E, palmitato de vitamina E, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, monotioglicerina, benzoato de coniferilo, ácido nordihidroguayarético, ésteres de ácido gálico, ácido fosfórico y bisulfito de sodio; en una cantidad entre el 0, 001% en peso y el 5, 0% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica, y un óxido de polialquileno (C) con un peso molecular promedio en peso Mw de al menos 200.000 g/mol.

2. Forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque el ingrediente farmacológicamente activo (A) es un opioide.

3. Forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque el ácido multicarboxílico se selecciona de entre el grupo consistente en ácido maleico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido malónico y ácido cítrico.

4. Forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el contenido de ácido (B) oscila entre el 0, 005 y el 2, 5% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica.

5. Forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el antioxidante es a-tocoferol.

6. Forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el contenido de ingrediente farmacológicamente activo (A) después de 4 semanas de almacenamiento a 40ºC y una humedad relativa del 75% corresponde al menos al 98, 0% de su contenido original antes del almacenamiento.

7. Forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el contenido de óxido de polietileno (C) después de 4 semanas de almacenamiento a 40ºC y una humedad relativa del 75% corresponde al menos al 98, 0% de su contenido original antes del almacenamiento.

8. Forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el ingrediente farmacológicamente activo (A) está embebido en una matriz que comprende el óxido de polialquileno (C) , controlando dicha matriz la liberación del ingrediente farmacológicamente activo de la forma de dosificación farmacéutica.

9. Forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el ingrediente farmacológicamente activo (A) se selecciona de entre el grupo consistente en oximorfona, oxicodona, hidromorfona y sales fisiológicamente aceptables de los mismos.

10. Forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la relación en peso relativa entre el óxido de polialquileno (C) y el ingrediente farmacológicamente activo (A) es al menos 1:1.

11. Forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque está adaptada para ser administrada una vez al día o dos veces al día.

12. Forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque tiene una resistencia a la rotura de al menos 500 N.

13. Envase que contiene una forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un secuestrante de oxígeno.

14. Proceso para la producción de la forma de dosificación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que incluye los pasos de:

a) mezclar todos los componentes;

b) calentar la mezcla resultante en una extrusora al menos hasta el punto de ablandamiento del óxido de polialquileno (C) y extrudirla a través del orificio de salida de la extrusora mediante la aplicación de fuerza;

c) dividir el producto de extrusión, todavía plástico, y conformar el mismo en la forma de dosificación farmacéutica; o d) enfriar y opcionalmente recalentar el producto de extrusión dividido y conformar el mismo en la forma de dosificación farmacéutica.

Liberación