Forma de dosificación oral que comprende al menos un agente biológicamente activo, sustancias auxiliares de formulación y partículas magnetizables.

Una forma de dosificación oral que comprende al menos un agente biológicamente activo,

sustancias auxiliares de formulación y partículas magnetizables, en la que la forma de dosificación tiene una composición de al menos dos fases, en la que las fases pueden disolverse en el cuerpo después de la administración oral debido a su formulación y las partículas magnetizables están ligadas en sustancias auxiliares de formulación y se encuentran presentes en un estado magnetizado,

en la que las partículas magnetizadas están presentes en al menos dos fases de la forma de dosificación y generan campos magnéticos, en la que dos o al menos dos de los campos magnéticos tienen alineaciones diferentes, en la que estas fases se disuelven en momentos diferentes en el cuerpo después de la administración oral, y en la que intensidad del campo magnético con respecto al tiempo, posición y movimiento en el cuerpo se adquiere utilizando un sistema de detección y puede evaluarse utilizando un sistema de evaluación basado en ordenador.

Forma de dosificación oral que comprende al menos un agente biológicamente activo, sustancias auxiliares de formulación y partículas magnetizables.

Campo de la invención La invención se refiere al campo de la monitorización de formas de dosificación orales con respecto a su ingestión en el cuerpo y su disolución en el cuerpo utilizando campos magnéticos integrados en las formas de dosificación.

Técnica anterior El documento WO 98/07364 describe un sistema de monitorización para monitorizar la ingestión regular de una medicina o forma de dosificación. Un instrumento de detección para la detección no invasiva de una sustancia contenida en la forma de dosificación en el cuerpo del paciente está incluido como componente del sistema. El instrumento de detección en este caso está diseñado para una medición directa exenta de reactivo de un parámetro físicamente mensurable correlacionado con la presente de la sustancia en el cuerpo del paciente. En particular, se utiliza una sustancia marcadora que influye mensurablemente sobre la radiación electromagnética radiada hacia dentro del cuerpo. La radiación electromagnética es preferiblemente luz, en particular en la banda visible o infrarroja. El sistema de monitorización permite la detección de la ingestión de la forma de dosificación en el cuerpo y el seguimiento sistémico del marcador en en el torrente sanguíneo. A modo de ejemplo, el instrumento de detección puede comprender un sensor semejante a un reloj.

Weitschies et al. (2005) , Advanced Drug Deliver y Review 57, 1210 -1222, describen la llamada "monitorización de marcadores magnéticos". En este caso, se integra un campo magnético en una forma de dosificación oral, por ejemplo una cápsula o una pastilla, cuyo campo magnético puede ser medido después de la ingestión oral de la forma de dosificación por medio de un dispositivo de detección. A modo de ejemplo, unas partículas de magnetita (Fe3O4) confinadas en un aglutinante farmacéutico son adecuadas para generar un campo magnético. A modo de ejemplo, se pueden revestir pastillas con polímeros resistentes a los jugos gástricos que contienen partículas de magnetita, por ejemplo EUDRAGITï L. Utilizando un llamado dispositivo SQUID, se puede detectar la presencia de la pastilla magnéticamente marcada directamente después de su ingestión en el cuerpo. Una vez que se disuelve el polímero resistente a los jugos gástricos en la región del intestino, se pierde la señal magnética. No es posible una diferenciación adicional.

Weitschies et al. (2010) European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 74, p. 93 -101, describe un rastreo de alta resolución en tiempo real de formas de dosificación sólidas orales en el tracto gastrointestinal por monitorización de marcadores magnéticos. En una de las figuras se muestra una pastilla de doble capa magnéticamente marcada con una capa de liberación inmediata y una capa de liberación prolongada. Ambas capas se marcan magnéticamente taladrando pequeños orificios de sondeo en las capas, en donde los orificios de sondeo se llenan con polvo de óxido de hierro. Los orificios de sondeo se sellan con cianoacrilato de butilo o estearato de Mg. Las pastillas se magnetizan durante 5 minutos en un campo magnético homogéneo (Weitschies et al. (2008) European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 70, p. 641 â?" 648, s. Materials and methods, 2.1 Magnetic labelling of tablets, citado en Weitschies et al. (2010) en la figura 3 como [42]) . Así, los campos magnéticos incorporados en las dos capas se orientan en la misma dirección u orientación y tienen con ello la misma alineación.

Esto se produce debido a que el momento magnético relativo mostrado en otra figura solamente parece disminuir. Además, los momentos magnéticos relativos medidos en un voluntario sano en condiciones de ayuno, al comienzo de una comida y 30 minutos después de una comida, difieren notablemente de modo que no puede detectarse ninguna clase de signatura que sería típica para la forma de dosificación oral utilizada. No se menciona el problema de la marcación magnética de formas de dosificación orales a fin de producir una signatura típica que permita identificar sin ambigüedad las formas de dosificación orales después de su ingestión.

El documento DE 102008033662A1 describe una forma de dosificación farmacéutica que es una cápsula o una pastilla que incluye al menos dos piezas magnéticas activas. Las al menos dos piezas magnéticas activas están posicionadas en una posición inestable una con respecto a otra y son biocompatibles. Ejemplos típicos de piezas magnéticas son imanes permanentes o materiales magnetizados como el hierro. Para posicionar las piezas magnéticas en la posición inestable se sugiere utilizar revestimientos especiales o interpiezas estabilizadoras. La biocompatibilidad deberá establecerse revistiendo las piezas magnéticas con materiales de revestimiento biocompatibles. Después de la disolución de la forma farmacéutica se liberan las piezas magnéticas activas y éstas deberán posicionarse en una posición estable por atracción magnética en forma de piezas agregadas. Este cambio en el campo magnético deberá ser detectable desde el exterior del cuerpo humano. Las piezas magnéticas agregadas deberán salir después del cuerpo a través del intestino.

En contraste con la presente invención, los campos magnéticos del documento DE 102008033662A1 no se disuelven. Las piezas magnéticas permanecen tal como están e incluso aumentan su tamaño por agregación debida a atracción magnética. Aun cuando las piezas magnéticas podrían hacerse biocompatibles por revestimiento, no

puede excluirse que puedan causar irritaciones o que incluso puedan causar lesiones por esfuerzo mecánico en las superficies interiores del intestino al pasar por éste en forma de piezas agregadas. Además, resulta evidente que el posicionamiento de las piezas magnéticas activas en una posición inestable dentro de una forma de dosificación farmacéutica, que es una cápsula o una pastilla, podría ser bastante difícil de realizar. La necesidad de proporcionar un revestimiento biocompatible sobre las piezas magnéticas es otra desventaja de la forma de dosificación farmacéutica según el documento DE 102008033662A1.

Lista de figuras y símbolos de referencia Se explica la invención con ayuda de las figuras siguientes:

Figura 1: Diagrama de campo magnético para el ejemplo 1

Figura 2: Disposición de ensayo para el ejemplo 3

Sensor de Hall conectado a un instrumento de medición 21 Placa de Petri 22 Rejilla de plástico 23 Película de EUDRAGITï PO/óxido de hierro 24 Película de EUDRAGITï FS30/óxido de hierro 25 Mordazas de plástico 26 Medio líquido (H2O destilada, 0, 1 HCl o 0, 1 NaOH)

Figura 3: Diagrama de campo magnético para el ejemplo 3

Figura 4: Explicación de la producción del revestimiento interior magnetizado para la mitad de una cápsula de gelatina dura Pasta que comprende polvo de óxido de hierro 41 Cápsula de gelatina dura, tamaño 0, mitad inferior 42 Cápsula de gelatina dura, tamaño 1, mitad inferior 43 Vectores de movimiento de la cápsula interior para distribuir la mezcla de EUDRAGITï/PEG/óxido de hierro 44 Imán permanente Problema y solución La falta inadvertida o deliberada de seguimiento de las prescripciones de toma de medicinas constituye un problema económico, ya que esto da como resultado con frecuencia que las enfermedades no puedan tratarse con tanta eficiencia como sería posible si se tomara correctamente la medicina. Esto crea un gasto adicional no deseado en el servicio sanitario. Además, la falta de seguimiento de las prescripciones de toma puede conducir a que el paciente se ponga en riesgo, particularmente en el caso de medicinas críticas tales como remedios cardiovasculares. Por tanto, existe la necesidad de sistemas de detección para monitorizar la toma real de la medicina tanto en general como en particular cuando se recetan medicamentos críticos para el estado de salud agudo.

Los estudios clínicos tienen frecuentemente el problema de que las formas de dosificación previstas para tomarlas no son accidental o incluso deliberadamente tomadas por los pacientes en los intervalos prescritos en un cierto porcentaje no despreciable. Si no se nota esto, los resultados de tales estudios clínicos no pueden ser evaluados sobre la base de datos fiables.

El sistema de monitorización descrito en el documento WO 98/07364 para monitorizar la ingestión regular de una medicina o una forma de dosificación es solamente adecuado si están disponibles unas sustancias marcadoras correspondientes en la propia forma de dosificación. Esto restringe significativamente los campos de aplicación... [Seguir leyendo]

1. Una forma de dosificación oral que comprende al menos un agente biológicamente activo, sustancias auxiliares de formulación y partículas magnetizables, en la que la forma de dosificación tiene una composición de al menos dos fases, en la que las fases pueden disolverse en el cuerpo después de la administración oral debido a su formulación y las partículas magnetizables están ligadas en sustancias auxiliares de formulación y se encuentran presentes en un estado magnetizado,

en la que las partículas magnetizadas están presentes en al menos dos fases de la forma de dosificación y generan campos magnéticos, en la que dos o al menos dos de los campos magnéticos tienen alineaciones diferentes, en la que estas fases se disuelven en momentos diferentes en el cuerpo después de la administración oral, y en la que intensidad del campo magnético con respecto al tiempo, posición y movimiento en el cuerpo se adquiere utilizando un sistema de detección y puede evaluarse utilizando un sistema de evaluación basado en ordenador.

2. La forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que, después de la incorporación en la forma de dosificación, los campos magnéticos producen un espectro de intensidad en función del tiempo que es característico de la forma de dosificación y que puede adquirirse utilizando el sistema de detección y el sistema de evaluación.

3. La forma de dosificación según la reivindicación 1 o 2, en la que la forma de dosificación tiene una composición de al menos tres fases y en la que las partículas magnetizadas están presentes en tres fases de la forma de dosificación.

4. La forma de dosificación según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la forma de dosificación tiene una composición de al menos tres fases y en la que una o al menos una fase comprende el agente biológicamente activo, pero no las partículas magnetizadas.

5. La forma de dosificación según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, en la que al menos una fase que comprende partículas magnetizadas está formulada como una fase de liberación inmediata.

6. La forma de dosificación según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la intensidad del campo magnético, medida utilizando un teslámetro a una distancia de 1 cm, está en el intervalo de 1 a 1000 ï?­T.

7. La forma de dosificación según una o más de las reivindicaciones 1 a 6, en la que las partes de la forma de dosificación en las que se localizan los campos magnéticos son el núcleo, encapsulaciones de película de polímero

o mitades de cápsula, o combinaciones de estas partes.

8. La forma de dosificación según una o mas de las reivindicaciones 1 a 7, en la que las partículas magnetizables son de magnetita (Fe3O4) o maghemita (Fe2O3) .

9. La forma de dosificación según una o más de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la forma de dosificación tiene la forma de una cápsula llena, una cápsula llena que está confinada en una cápsula adicional, o una pastilla encapsulada.

10. Un método para producir una forma de dosificación según una o más de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la forma de dosificación comprende al menos dos fases que forman un campo magnético, en el que las fases individuales se producen ligando partículas magnetizables con ayuda de auxiliares de formulación y las partículas magnetizables se magnetizan por un campo magnético que actúa desde el exterior y se desarrollan así campos magnéticos en las fases, y en el que la magnetización de las partículas magnetizables puede emprenderse antes o después de la unión de la forma de dosificación y las fases pueden disolverse en el cuerpo en momentos diferentes debido al posicionamiento en la forma de dosificación o debido al auxiliar de formulación utilizado en la fase.

11. El método según la reivindicación 10, en el que las fases que comprenden un campo magnético se producen ligando partículas magnetizables con auxiliares de formulación que transicionan de un estado no sólido a un estado sólido durante la producción, y en el que las partículas magnetizables se orientan con ayuda de un campo magnético actuante desde el exterior durante el estado no sólido del auxiliar de formulación y la orientación se fija durante la solidificación del auxiliar de formulación y así se obtienen fases formadoras de campo magnético.

12. El método según la reivindicación 10 u 11, en el que las fases formadoras de un campo magnético se producen por separado una de otra y, posiblemente con fases adicionales, se unen una con otra para obtener una forma de dosificación según la invención.

13. El método según una o más de las reivindicaciones 10 a 12, en el que se utilizan polímeros formadores de película como auxiliares de formulación para fijar las partículas magnéticamente orientables o magnetizables.

14. El método según una o más de las reivindicaciones 11 a 13, en el que el estado no sólido de la formulación es un estado de gel o un estado de masa fundida.

15. El método según una o más de las reivindicaciones 10 a 14, en el que la forma de dosificación comprende un núcleo contenedor de ingrediente activo en forma de una pastilla plana y en el que los dos lados planos de la pastilla son provistos, en cada caso, de una película magnetizada por un procedimiento de fusionado, cuyas películas magnetizadas tienen campos magnéticos opuestamente dirigidos.

16. El método según una o más de las reivindicaciones 10 a 15, en el que se introducen uno o más campos magnéticos utilizando una o más mitades de cápsula magnetizadas como parte o partes de la forma de dosificación.

17. El método según la reivindicación 16, en el que se obtienen mitades de cápsulas magnetizadas produciendo mitades de cápsula a partir de preparados, que comprenden un polímero formador de película, un disolvente y partículas magnetizables, producidos utilizando un método de revestimiento por inmersión, aplicándose un campo magnético a las mitades de cápsula en el estado no sólido, como resultado de lo cual las partículas magnetizables se orientan en la composición y forman un campo magnético que se fija después de la solidificación.

18. El método de producción según una o más de las reivindicaciones 10 a 17, en el que se introducen uno más campos magnéticos por medio de uno o más núcleos magnetizados extruidos que se utilizan como parte o partes de la forma de dosificación.

19. El método según la reivindicación 18, en el que se producen núcleos extruidos por medio de extrusión en cuerda de preparados de un polímero termoplástico formador de película, posiblemente un agente y partículas magnetizables, y trituración subsiguiente de la cuerda en fases alargadas o planares, y en el que la cuerda del preparado pasa por un campo magnético aplicado desde el exterior en el estado de masa fundida, como resultado de lo cual se orientan y se magnetizan las partículas magnéticamente orientables o magnetizables en la composición y se forma en ésta un campo magnético que se fija después del enfriamiento de la cuerda en la forma alargada o planar.

20. El uso de una forma de dosificación según una o más de las reivindicaciones 1 a 9, combinada con un sistema de detección y un sistema de evaluación basado en ordenador, para la finalidad de monitorizar la ingestión de la forma de dosificación por un paciente.