Forma de dosificación farmacéutica que comprende 6''-fluor-(N-metil- o N,N-dimetil)-4-fenil-4'',9''-dihidro-3''H-espiro[ciclohexano-1,1''-pirano[3,4,b]indol]-4-amina.

Forma de dosificación farmacéutica para su uso en el tratamiento del dolor que contiene un agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general

(I)**Fórmula**

donde R es -H o -CH3,

o una sal fisiológicamente aceptable del mismo,

y una formulación autoemulsionante;

administrándose la forma de dosificación farmacéutica dos veces al día, una vez al día o con menos frecuencia.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/003918.

Solicitante: GRUNENTHAL GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: ZIEGLERSTRASSE 6 52078 AACHEN ALEMANIA.

Inventor/es: SCHILLER,Marc, GRÜNING,NADJA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por los... > A61K47/12 (Acidos carboxílicos; Sus sales o anhídridos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por los... > A61K47/14 (Esteres de ácidos carboxílicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por los... > A61K47/10 (Alcoholes; Fenoles; Sus sales)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por los... > A61K47/26 (Hidratos de carbono)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/107 (Emulsiones)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/48 (Preparaciones en cápsulas, p. ej. de gelatina, de chocolate)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/407 (condensados con sistemas heterocíclicos, p. ej. ketorolac, fisostigmina)
google+ twitter facebookPin it
Forma de dosificación farmacéutica que comprende 6''-fluor-(N-metil- o N,N-dimetil)-4-fenil-4'',9''-dihidro-3''H-espiro[ciclohexano-1,1''-pirano[3,4,b]indol]-4-amina.

Texto extraído del PDF original:

Descripción

 

Forma de dosificación farmacéutica que comprende 6'-fluor-(N-metil- o N,N-dimetil)-4-fenil-4',9'- dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina

CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica para su uso en el tratamiento del dolor, la cual contiene un agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) donde R es -H o -CH3, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, y a una formulación autoemulsionante; administrándose la forma de dosificación farmacéutica dos veces al día, una vez al día o con menos frecuencia.

Los agentes farmacológicamente activos de acuerdo con la fórmula general (I) también se pueden denominar 6'-fluor-(N-metil- o N,N-dimetil-)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina. A no ser que se indique expresamente otra cosa, este término también incluye sus sales fisiológicamente aceptables.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los agentes farmacológicamente activos de acuerdo con la invención son conocidos del estado anterior de la técnica y se pueden administrar vía oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo en la piel, las membranas mucosas o los ojos. Los compuestos tienen propiedades analgésicas y son particularmente adecuados para el tratamiento del dolor agudo, visceral, neuropático o crónico (véanse, por ejemplo, los documentos WO 2004/043967 y WO 2008/040481).

El documento WO 2006/082099 se refiere a una forma de administración con una resistencia mínima a la rotura de 400 N mientras libera la sustancia fisiológicamente efectiva, al menos en parte, de forma retardada en condiciones fisiológicas.

Normalmente, los analgésicos convencionales están disponibles como formulaciones que proporcionan una liberación inmediata o como formulaciones que proporcionan una liberación prolongada.

Por un lado, las formulaciones que proporcionan una liberación inmediata después de ser administradas vía oral tienen la ventaja de que conducen a una liberación rápida del analgésico en el tracto gastrointestinal.

Como resultado, se absorbe una dosis relativamente alta del analgésico rápidamente, lo que conduce a altos niveles plasmáticos en un corto período de tiempo y, en consecuencia, a un comienzo rápido de la mitigación del dolor, es decir, la acción analgésica comienza poco después de la administración. Esto es particularmente   deseable en el caso del dolor agudo.

Sin embargo, al mismo tiempo normalmente se observa una rápida reducción del efecto analgésico, ya que la metabolización y/o excreción del analgésico provoca una disminución de sus niveles plasmáticos. Por esta razón, las formulaciones que proporcionan una liberación inmediata del analgésico normalmente deben administrarse con frecuencia, por ejemplo ocho veces al día. Esto no sólo es perjudicial con respecto al cumplimiento del tratamiento por parte del paciente, sino que también puede provocar concentraciones plasmáticas del fármaco con picos considerablemente altos y grandes fluctuaciones entre los picos y valles de las concentraciones plasmáticas del fármaco, lo que a su vez puede empeorar la tolerabilidad.

Por otro lado, las formulaciones que proporcionan una liberación prolongada después de ser administradas vía oral tienen la ventaja de que deben administrarse con menor frecuencia, normalmente una o dos veces al día. Esto mejora el cumplimiento del tratamiento por parte del paciente y puede reducir los picos de las concentraciones plasmáticas del fármaco y las fluctuaciones entre los picos y valles de las concentraciones plasmáticas del fármaco, lo que a su vez puede mejorar la tolerabilidad.

Sin embargo, al mismo tiempo la liberación del analgésico en el tracto gastrointestinal es prolongada. Como resultado, se absorbe una dosis relativamente baja del analgésico rápidamente, lo que conduce a niveles plasmáticos bajos y, en consecuencia, a un comienzo retardado de la mitigación del dolor, es decir, la acción analgésica comienza bastante después de la primera administración.

Además, dado que las formulaciones que proporcionan una liberación prolongada normalmente contienen dosis más altas de los analgésicos que las formulaciones de liberación inmediata, implican un mayor riesgo de abuso. Con frecuencia, en particular los pacientes mayores tienen dificultades para ingerir formas de dosificación farmacéutica sólidas. Para responder a este problema se han desarrollado diversos aparatos que permiten desmenuzar o pulverizar las formas de dosificación farmacéutica sólidas ("trituradores de pastillas"). Estos aparatos son utilizados, por ejemplo, por el personal asistencial en los hogares de personas las mayores. Entonces, las personas asistidas no reciben las formas de dosificación farmacéutica en forma de pastillas, etc., sino más bien en forma de polvo, por ejemplo, para superar las dificultades que implica tragar las pastillas. Sin embargo, la trituración de formas de dosificación farmacéutica con estos aparatos es problemática cuando las formas de dosificación farmacéutica son formulaciones de liberación prolongada. En general, la trituración resulta en la destrucción de la estructura interna de la forma de dosificación farmacéutica, que es la responsable de la liberación prolongada, con lo que se elimina la acción de liberación prolongada. Por consiguiente, después de la administración, con frecuencia toda la sustancia fisiológicamente activa contenida originalmente en la forma de dosificación es liberada en un tiempo relativamente corto, con lo que en un período relativamente corto se alcanza bruscamente una concentración plasmática muy alta de la sustancia (descarga de dosis). De este modo, las formulaciones de liberación prolongada originales se convierten en formulaciones de liberación inmediata. Sin embargo, dependiendo de la actividad fisiológica de la sustancia, esto puede provocar unos efectos secundarios considerables y, en casos extremos, puede incluso conducir a la muerte del paciente (véase, por ejemplo, J. E. Mitchell, Oral Pharmaceutical dosage forms That Should Not Be Crushed: 2000 Update, Hospital Pharmacy, 2000; H. Miller y col., To Crush or Not to Crush, Nursing 2000; R. Griffith y col., Tablet Crushing and the law: the implications for nursing; Prof. Nurse 2003). La masticación deliberada de las formulaciones de liberación prolongada también puede conducir a una sobredosis de la sustancia contenida en las mismas. A veces los pacientes mastican las formas de dosificación farmacéutica de forma intencionada, aunque normalmente ignoran el tipo y el objetivo de una formulación de liberación prolongada, porque esperan un efecto más rápido.

También se conocer formulaciones que proporcionan un modo de liberación doble, es decir, una combinación de liberación inmediata y prolongada (véase, por ejemplo, CM. Lopez y col., Compressed Matrix Core Tablet as a Quick/Slow Dual-Component Delivery System Containing Ibuprofen, AAPS PharmSciTech 2007; 8(3), E1 -E8). Sin embargo, estas formulaciones se basan normalmente en unidades de liberación inmediata y unidades de liberación prolongada que están separadas localmente entre sí y, por consiguiente, estas formas   de dosificación farmacéutica sólo se pueden preparar mediante métodos específicos y costosos.

Un objeto de la invención es proporcionar formas de dosificación farmacéutica que contengan 6'-fluor-(N- metil- o N,N-dimetil-)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro-[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina y que presenten ventajas en comparación con las formas de dosificación farmacéutica del estado anterior de la técnica. En particular, las formas de dosificación farmacéutica deberían proporcionar una buena biodisponibilidad y una rápida mitigación del dolor ya después de la primera administración, pero también deberían tener una alta tolerabilidad, buenos niveles de cumplimiento del tratamiento, así como seguridad.

Este objeto se logra mediante el objeto de las reivindicaciones.

Se ha comprobado que sorprendentemente la 6'-fluor-(N-metil- o N,N-dimetil-)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H- espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina tiene una solubilidad en agua relativamente mala. Además, sorprendentemente también se ha comprobado que, a pesar de dicha mala solubilidad en agua, se pueden preparar formas de dosificación farmacéutica que proporcionan una liberación inmediata de 6'-fluor- (N-metil- o N,N-dimetil-)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina y una buena biodisponibilidad. También se ha comprobado que la 6'-fluor-(N-metil- o N,N-dimetil-)-4-fenil-4',9'- dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina tiene una vida media farmacocinética (t1/2) relativamente larga y, en consecuencia, proporciona una actividad farmacológica durante un período de tiempo relativamente largo después de la administración.

Por consiguiente, sorprendentemente se ha comprobado que, después de una administración preferentemente vía oral de la forma de dosificación farmacéutica que contiene el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la invención, se puede lograr un comienzo rápido de la mitigación del dolor seguido por un efecto analgésico prolongado, aunque o incluso si la forma de dosificación farmacéutica proporciona una liberación inmediata. Por tanto, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención combina las propiedades ventajosas de las formulaciones convencionales que proporcionan una liberación inmediata (mitigación rápida del dolor debido a una concentración adecuadamente alta del ingrediente activo justo después de la administración de la composición farmacéutica) con las propiedades ventajosas de las formulaciones convencionales que proporcionan una liberación prolongada (acción analgésica duradera debido a un nivel adecuadamente alto de ingrediente activo a lo largo de un tiempo prolongado), y al mismo tiempo supera las desventajas de dichas formulaciones convencionales. Al tomar el agente farmacológicamente activo en la formulación de acuerdo con la invención, el paciente puede combatir su dolor con eficacia e intensamente y, al mismo tiempo, tratarlo eficazmente durante un período prolongado sin ninguna medida adicional y simplemente mediante una administración regular a intervalos de 12 (o por ejemplo 24) horas.

Resulta particularmente sorprendente que la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención no sólo permite que el agente farmacológicamente activo comience a fluir rápidamente en el plasma cuando la forma de dosificación farmacéutica se administra por primera vez, lo que conduce a un comienzo rápido de la mitigación del dolor del paciente debido a la liberación inmediata, sino que al mismo tiempo asegura una eficacia terapéutica duradera a lo largo de un período relativamente largo (al menos 12 horas). Por tanto, el dolor sufrido por el paciente se puede aliviar rápidamente cuando se administra la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención sin que la acción analgésica se debilite rápidamente de nuevo.

La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención provoca un buen cumplimiento del tratamiento por parte del paciente y seguridad. Aunque la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención se manipule, por ejemplo con trituradores de pastillas, no se puede producir una descarga de dosis: la trituración de la forma de dosificación farmacéutica no acelera el perfil de liberación inmediata.

La Figura 1 muestra los valores medios de la escala de valoración numérica (NRS) medidos a lo largo de un período de 24 horas después de la administración de diferentes dosis individuales del compuesto de acuerdo con la fórmula (I'b) (200, 400, 600 µg) en comparación con morfina y placebo en pacientes con dolor post-   operatorio agudo después de cirugía ortopédica (bunionectomía).

La invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica para su uso en el tratamiento del dolor, que contiene un agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) donde R es -H o -CH3, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, y una formulación autoemulsionante; administrándose la forma de dosificación farmacéutica dos veces al día, una vez al día o con menos frecuencia.

El agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) también se puede designar como "6'-fluor-N-metil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]- 4-amina" cuando R es -H, y "6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina" cuando R es -CH3; para los fines de la especificación, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) también se puede designar "6'-fluor-(N-metil- o N,N-dimetil-)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro- [ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina".

En una realización preferente, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) tiene una estereoquímica de acuerdo con la fórmula general (I') donde R es -H o CH3, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

En otra realización de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención, el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre   en forma de la base libre o de sal fisiológicamente aceptable del mismo.

La base libre de acuerdo con la fórmula general (I'a) se puede designar sistemáticamente "1,1-(3-metilamino- 3-fenilpentametileno)-6-fluor-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol (trans)" o como "(1R,4R)-6'-fluor-N-metil-4- fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina", respectivamente.

La base libre de acuerdo con la fórmula general (I'b) se puede designar sistemáticamente "1,1-(3- dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-fluor-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol (trans)" o "(1R,4R)-6'-fluor-N,N- dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina", respectivamente.

La definición del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) tal como se utiliza aquí incluye 6'-fluor-(N-metil- o N,N-dimetil-)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro-[ciclohexano-1,1'- pirano[3,4,b]indol]-4-amina, derivados de la misma y estereoisómeros de la misma en cualquier forma posible, incluyendo principalmente solvatos y formas polimórficas, sales, en particular sales de adición de ácido, y solvatos y formas polimórficas correspondientes.

En una realización preferente, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está presente como el diastereoisómero simple según la fórmula general (I').

En otra realización preferente, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está presente como una mezcla de diastereoisómeros. Esta mezcla puede contener los diastereoisómeros en cualquier proporción. Una mezcla diastereoisomérica podría contener los diastereoisómeros por ejemplo en una relación 60±540±5, 70±5:30±5, 80±5:20±5 o 90±5:10±5. Preferentemente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene el diastereoisómero de acuerdo con la fórmula general (I') en un exceso diastereoisómerico (de) de al menos un 50%de, preferiblemente al menos un 60%de, de forma especialmente preferente al menos un 70%de, de forma todavía más preferente al menos 80%de, de forma incluso más preferente al menos 90%de, de forma totalmente preferente al menos 95%de, y en particular al menos 98%de, con respecto al otro diastereoisómero (es decir, trans con respecto a cis, y anti con respecto a syn, respectivamente).

La 6'-fluor-(N-metil- o N,N-dimetil-)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina puede estar presente en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención en forma de base libre o en forma de una sal de adición de ácido, pudiendo utilizarse cualquier ácido capaz de formar esta sal de adición.

La conversión de la 6'-fluor-(N-metil- o N,N-dimetil-)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'- pirano[3,4,b]indol]-4-amina en una sal de adición correspondiente, por ejemplo por reacción con un ácido adecuado, se puede llevar a cabo de forma bien conocida por los expertos en la técnica. Los ácidos adecuados incluyen, de forma no exclusiva, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico y/o aspártico.

Preferentemente, la formación de sal se lleva a cabo en un disolvente, por ejemplodietil éter, diisopropil éter, acetatos de alquilo, acetona y/o 2-butanona. Además, el trimetilclorosilano en solución acuosa también es   adecuado para la preparación de clorhidratos.

El agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está contenido en la forma de dosificación farmacéutica en una cantidad terapéuticamente eficaz. La cantidad que constituye una cantidad terapéuticamente eficaz varía en función del compuesto, la enfermedad a tratar, la gravedad de dicha enfermedad, el paciente tratado y de si la forma de dosificación farmacéutica está concebida para una liberación inmediata o retardada.

En una realización preferente, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es de a lo sumo un 95% en peso, de forma especialmente preferente a lo sumo un 50% en peso, de forma aún más preferente a lo sumo un 25% en peso, de forma todavía más preferente a lo sumo un 10% en peso, de forma incluso más preferente a lo sumo un 5% en peso, de forma totalmente preferente a lo sumo un 1,0% en peso y en particular a lo sumo un 0,5% en peso.

En otra realización preferente, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es de al menos un 0,001% en peso, de forma especialmente preferente al menos un 0,005% en peso, de forma aún más preferente al menos un 0,01% en peso, de forma todavía más preferente al menos un 0,05% en peso, de forma incluso más preferente al menos un 0,1% en peso, de forma totalmente preferente al menos un 0,5% en peso y en particular al menos un 1,0% en peso.

A no ser que se especifique explícitamente otra cosa, en el sentido de la presente invención la indicación "% en peso" significa el peso del ingrediente respectivo por peso total de la forma de dosificación farmacéutica. Si la forma de dosificación farmacéutica está revestida con una película o encapsulada mediante un medio de encapsulación que no contiene cantidad alguna del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) y rodea un núcleo, que a su vez contiene la cantidad total del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I), la indicación "% en peso" significa el peso del ingrediente respectivo por peso total de la composición que forma dicho núcleo.

Cuando la forma de dosificación farmacéutica está encapsulada o revestida con una película, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está distribuido preferentemente de forma homogénea en el núcleo de la forma de dosificación farmacéutica. Preferiblemente, el medio de encapsulación o la película de revestimiento no contienen ningún agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I).

Preferentemente, la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está dentro del intervalo entre 0,1 µg y 5.000 µg, de forma especialmente preferente entre 0,1 µg y 1.000 µg, y de forma totalmente preferente entre 1,0 µg y 100 µg o entre 30 µg y 600 µg.

En una realización preferente, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica es de 2520 µg, de forma especialmente preferente 2515 µg, de forma todavía más preferente 2510 µg y de forma totalmente preferente 255 µg.

En otra realización preferente, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica es de 4035 µg, de forma especialmente preferente 4030 µg, de forma aún más preferente 4025 µg, de forma todavía más preferente 4020 µg, de forma incluso más preferente 4015 µg, de forma totalmente preferente 4010 µg, y en particular 405 µg.

En otra realización preferente, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica es de 5035 µg, de forma especialmente preferente 5030 µg, de forma aún más preferente 5025 µg, de forma todavía más preferente 5020 µg, de forma   incluso más preferente 5015 µg, de forma totalmente preferente 5010 µg, y en particular 505 µg.

En otra realización preferente, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica es de 6035 µg, de forma especialmente preferente 6030 µg, de forma aún más preferente 6025 µg, de forma todavía más preferente 6020 µg, de forma incluso más preferente 6015 µg, de forma totalmente preferente 6010 µg, y en particular 605 µg.

En otra realización preferente, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica es de 10090 µg, de forma especialmente preferente 10080 µg, de forma aún más preferente 10060 µg, de forma todavía más preferente 10040 µg, de forma incluso más preferente 10020 µg, de forma totalmente preferente 10010 µg, y en particular 1005 µg.

En otra realización preferente, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica es de 200175 µg, de forma especialmente preferente 200150 µg, de forma aún más preferente 200125 µg, de forma todavía más preferente 200100 µg, de forma incluso más preferente 20075 µg, de forma totalmente preferente 20050 µg, y en particular 20025 µg.

En otra realización preferente, el contenido del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica es de 400350 µg, de forma especialmente preferente 400300 µg, de forma aún más preferente 400250 µg, de forma todavía más preferente 400200 µg, de forma incluso más preferente 400150 µg, de forma totalmente preferente 400100 µg, y en particular 40060 µg.

En una realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica está prevista para su uso en el tratamiento del dolor agudo, oscilando la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferentemente entre 50 µg y 3.000 µg, de forma especialmente preferente entre 100 µg y 1.000 µg, de forma todavía más preferente entre 300 µg y 500 µg, y de forma totalmente preferente entre 350 µg y 450 µg.

En otra realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica está prevista para su uso en el tratamiento del dolor agudo, oscilando la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferentemente entre 200 µg y 400 µg, y en particular entre 250 µg y 350 µg.

En una realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica está prevista para su uso en el tratamiento del dolor agudo, oscilando la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferentemente entre 200 µg y 400 µg, y en particular entre 250 µg y 350 µg.

En una realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica está prevista para su uso en el tratamiento del dolor agudo, oscilando la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferentemente entre 250 µg y 450 µg, y en particular entre 300 µg y 400 µg.

En otra realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica está prevista para su uso en el tratamiento del dolor agudo, oscilando la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferentemente entre 300 µg y 500 µg, y en particular entre 350 µg y 450 µg.

En otra realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica está prevista para su uso en el tratamiento del dolor agudo, oscilando la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferentemente entre 350 µg y 550 µg, y en particular entre 400 µg y 500 µg.

En otra realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica está prevista para su uso en el   tratamiento del dolor agudo, oscilando la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferentemente entre 400 µg y 600 µg, y en particular entre 450 µg y 550 µg.

En otra realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica está prevista para su uso en el tratamiento del dolor crónico, oscilando la dosis del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferentemente entre 0,1 µg y 500 µg, de forma especialmente preferente entre 1 µg y 250 µg, de forma todavía más preferente entre 5 µg y 100 µg, y de forma totalmente preferente entre 10 µg y 50 µg.

En una realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención está prevista para la administración vía oral, es decir, la forma de dosificación farmacéutica está adaptada para la administración vía oral. Vías de administración alternativas adecuadas de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención incluyen, de forma no exclusiva, la administración vía vaginal y rectal.

La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención está prevista para ser administrada dos veces al día, una vez al día o con menos frecuencia, es decir, la forma de dosificación farmacéutica está adaptada para ser administrada dos veces al día, una vez al día o menos frecuentemente.

En una realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención está prevista para ser administrada dos veces al día.

Para los objetivos de la especificación, "administración dos veces al día" (bid) significa preferentemente que la forma de dosificación farmacéutica está adaptada para ser administrada de acuerdo con un régimen que incluye la administración de una primera forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la administración posterior de una segunda forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención, siendo administradas ambas, la primera y la segunda forma de dosificación farmacéutica, durante un intervalo de tiempo de aproximadamente 24 horas, pero siendo administrada la segunda forma de dosificación farmacéutica no antes de 6 horas, preferentemente no antes de 8 horas, de forma especialmente preferente no antes de 10 horas y en particular aproximadamente 12 horas después de la primera administración de la forma de dosificación farmacéutica.

En otra realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención está prevista para ser administrada una vez al día.

Para los objetivos de la especificación, "administración una vez al día" (sid) significa preferentemente que la forma de dosificación farmacéutica está adaptada para ser administrada de acuerdo con un régimen que incluye la administración de una primera forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención y la administración posterior de una segunda forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención, siendo administradas ambas, la primera y la segunda forma de dosificación farmacéutica, durante un intervalo de tiempo de aproximadamente 48 horas, pero siendo administrada la segunda forma de dosificación farmacéutica no antes de 18 horas, preferentemente no antes de 20 horas, de forma especialmente preferente no antes de 22 horas y en particular aproximadamente 24 horas después de la primera administración de la forma de dosificación farmacéutica.

En otra realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención está prevista para ser administrada una vez al día o menos frecuentemente.

En otra realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención está prevista para ser administrada menos frecuentemente que una vez al día, preferiblemente tres veces cada cuatro días (3/4), dos veces cada tres días (2/3), tres veces cada cinco días (3/5), una vez cada dos días (1/2), tres veces por semana (3/7), dos veces cada cinco días (2/5), una vez cada tres días (1/3), dos veces por semana (2/7), una vez cada cuatro días (1/4), una vez cada cinco días (1/5), una vez cada seis días (1/6),   o una vez por semana (1/7). De acuerdo con esta realización, la administración una vez cada dos días (1/2) es particularmente preferente.

Los especialistas son plenamente conscientes de que los regímenes de administración "dos veces al día, una vez al día, o menos frecuentemente" se pueden realizar administrando una única forma de dosificación farmacéutica que contiene la cantidad total del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) a administrar en un momento particular o, alternativamente, administrando múltiples unidades de dosis, es decir, dos, tres o más unidades de dosis, conteniendo la suma de estas múltiples unidades de dosis la cantidad total del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) a administrar en dicho momento particular, siendo las unidades de dosis individual para una administración simultánea o una administración dentro de un período de tiempo corto, por ejemplo dentro de un período de 5, 10 o 15 minutos.

Preferentemente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención proporciona una liberación inmediata del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I). Preferentemente, la forma de dosificación farmacéutica está diseñada específicamente para proporcionar una liberación inmediata del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) in vitro de acuerdo con Ph. Eur. Cuando la forma de dosificación farmacéutica está revestida, por ejemplo con un revestimiento soluble en los jugos gástricos, la cinética de liberación se controla preferentemente después de la disolución de dicho revestimiento.

Para los fines de esta especificación, el concepto "liberación inmediata" se refiere a cualquier perfil de liberación que cumpla al menos uno y preferentemente los dos requisitos siguientes. En primer lugar, la forma de dosificación farmacéutica se desintegra en 10 minutos o menos después de exponerla a un medio de desintegración. Los especialistas en la técnica conocen métodos para determinar el tiempo de desintegración. Por ejemplo, se pueden determinar de acuerdo con el procedimiento de ensayo de desintegración USP XXIV utilizando, por ejemplo, un comprobador de desintegración Erweka ZT-71. En segundo lugar, la forma de dosificación farmacéutica libera al menos un 70% en peso del fármaco en un plazo de 15 minutos después de la exposición a un medio de disolución. Preferentemente, las propiedades de liberación in vitro de la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención se determinan de acuerdo con el método de paleta con elemento de inmersión a 50, 75 o 100 rpm, preferentemente bajo condiciones in vitro a 370,5ºC en 900 ml de jugos gástricos artificiales a pH 1,2, o bajo las mismas condiciones en jugos gástricos no artificiales.

En una realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica, bajo condiciones in vitro en 900 ml de jugos gástricos artificiales a pH 1,2 y 370,5ºC, libera después de 30 minutos de acuerdo con el método de paleta con elemento de inmersión a 100 rpm al menos un 50% en peso, de forma especialmente preferente al menos un 60% en peso, de forma todavía más preferente al menos un 70% en peso, de forma aún más preferente al menos un 80% en peso, de forma totalmente preferente al menos un 90% en peso y en particular al menos un 95% en peso del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I), con respecto a la cantidad total del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) contenido originalmente en la forma de dosificación farmacéutica.

La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención presenta una excelente durabilidad y estabilidad de almacenamiento, es decir, ni la composición química, ni las características físicas, ni el perfil de disolución de la forma de dosificación farmacéutica varían significativamente con el almacenamiento.

En una realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención proporciona suficiente estabilidad al agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) contenido en la misma, de modo que después de un almacenamiento de la forma de dosificación farmacéutica a 402ºC y un 75% de HR 5% durante un período de tiempo mínimo de 6 semanas, preferentemente 3 meses, las concentraciones de productos de degradación e impurezas, respectivamente, preferentemente resultantes de una degradación o descomposición del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general   (I) como tal es de a lo sumo un 1,0% en peso, de forma especialmente preferente a lo sumo un 0,8% en peso, de forma aún más preferente a lo sumo un 0,6% en peso, de forma todavía más preferente a lo sumo un 0,4% en peso, de forma incluso más preferente a lo sumo un 0,2% en peso, de forma totalmente preferente a lo sumo un 0,1% en peso y en particular a lo sumo un 0,05% en peso, con respecto al contenido original del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica, es decir, su contenido antes de someter la forma de dosificación farmacéutica a almacenamiento.

Se ha comprobado que el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se puede descomponer por eliminación del grupo -NRCH3, produciendo así 6'-fluor-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H- espiro[ciclohex-3-eno-1,1'-pirano[3,4-b]indol], que parece ser farmacológicamente inactivo. Preferentemente, después de almacenar la forma de dosificación farmacéutica a 402ºC y un 75% de HR 5%, o a 252ºC y un 60% de HR 5%, durante un período de tiempo mínimo de 6 semanas, preferentemente 3 meses, la concentración de 6'-fluor-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohex-3-eno-1,1'-pirano[3,4-b]indol] es de a lo sumo un 1,0% en peso, de forma especialmente preferente a lo sumo un 0,8% en peso, de forma todavía más preferente a lo sumo un 0,6% en peso, de forma aún más preferente a lo sumo un 0,4% en peso, de forma incluso más preferente a lo sumo un 0,2% en peso, de forma totalmente preferente a lo sumo un 0,1% en peso y en particular a lo sumo un 0,05% en peso, con respecto al contenido original del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en la forma de dosificación farmacéutica, es decir, su contenido antes de someter la forma de dosificación farmacéutica a almacenamiento.

Un ensayo acelerado generalmente aceptado para determinar la estabilidad de un fármaco de acuerdo con las directrices de la ICH y la FDA se refiere al almacenamiento de una formulación farmacéutica que contiene el fármaco (por ejemplo en su recipiente y envase). De acuerdo con las directrices de la ICH, un denominado ensayo de almacenamiento acelerado se debería llevar a cabo para formulaciones farmacéuticas a 402ºC con un 75% de HR 5% durante un período de tiempo mínimo de 6 meses. Adicionalmente, las formulaciones farmacéuticas se deberían someter a un, así llamado, ensayo de almacenamiento a largo plazo a 252ºC con no menos de un 60% de HR 5% durante un período de tiempo mínimo de 12 meses. Si se cumplen todos los criterios para el ensayo de almacenamiento acelerado y las condiciones de ensayo de almacenamiento a largo plazo durante el período de 6 meses, el ensayo de almacenamiento a largo plazo se puede acortar a 6 meses y los datos correspondientes se pueden duplicar para obtener datos estimados para el período de 12 meses.

Durante el almacenamiento se toman muestras de la formulación farmacéutica a intervalos de tiempo específicos y se analizan en cuanto a su contenido de fármacos, presencia de impurezas, perfil de liberación y en caso aplicable otros parámetros. De acuerdo con las directrices de la ICH, en todas las muestras la pureza del fármaco debería ser  98%, el contenido de fármaco debería ser del 95-105% (directriz de la FDA: 90-110%). Además, la formulación farmacéutica debería liberar >80% del fármaco en un plazo de 30 minutos.

En el caso de las pastillas y cápsulas que contienen menos de 50 mg de un fármaco se debería llevar a cabo adicionalmente un ensayo de uniformidad de contenido en 10 formas de dosificación elegidas aleatoriamente. La formulación farmacéutica supera satisfactoriamente el ensayo si ningún contenido individual está fuera de los límites entre el 85% y el 115% del contenido medio. Si un contenido individual está fuera de estos límites se han de analizar otras 30 cápsulas. La preparación no supera satisfactoriamente el ensayo si más de 3 contenidos individuales están fuera de los límites del 85 al 115% del contenido medio o si uno o más contenidos individuales están fuera de los límites del 75% al 125% del contenido medio.

En una realización preferente, después de almacenar la forma de dosificación farmacéutica durante 6 meses bajo condiciones de almacenamiento a largo plazo (25ºC y un 60% de humedad relativa) en un recipiente de vidrio hermético, la degradación del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) no supera un 2,0%, de forma especialmente preferente un 1,5%, de forma todavía más preferente un 1,0% y   de forma totalmente preferente un 0,5%.

En otra realización preferente, después de almacenar la forma de dosificación farmacéutica durante 6 meses bajo condiciones de almacenamiento acelerado (40ºC y un 75% de humedad relativa) en un recipiente de vidrio hermético, la degradación del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) no supera el 4%, de forma especialmente preferente el 3%, de forma todavía más preferente el 2%, de forma aún más preferente el 1% y de forma totalmente preferente el 0,5%.

Preferentemente, después de almacenar la forma de dosificación farmacéutica durante 6 meses bajo condiciones de almacenamiento a largo plazo (25ºC y un 60% de humedad relativa), la forma de dosificación farmacéutica, bajo condiciones in vitro en 900 ml de jugos gástricos artificiales con pH 1,2 y a 370,5ºC, libera después de 30 minutos de acuerdo con el método de paleta con elemento de inmersión a 100 rpm al menos un 50% en peso, de forma especialmente preferente al menos un 60% en peso, de forma todavía más preferente al menos un 70% en peso y de forma totalmente preferente al menos un 80% en peso del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I), con respecto a la cantidad total del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) contenido originalmente en la forma de dosificación farmacéutica.

Preferentemente, después de almacenar la forma de dosificación farmacéutica durante 6 meses bajo condiciones de almacenamiento acelerado (40ºC y un 75% de humedad relativa), la forma de dosificación farmacéutica, bajo condiciones in vitro en 900 ml de jugos gástricos artificiales con pH 1,2 y a 370,5ºC, libera después de 30 minutos de acuerdo con el método de paleta con elemento de inmersión a 100 rpm al menos un 50% en peso, de forma especialmente preferente al menos un 60% en peso, de forma todavía más preferente al menos un 70% en peso y de forma totalmente preferente al menos un 80% en peso del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I), con respecto a la cantidad total del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) contenido originalmente en la forma de dosificación farmacéutica.

Las propiedades de absorción de un agente farmacológicamente activo administrado mediante una forma de dosificación farmacéutica se pueden describir mediante los parámetros farmacocinéticos Cmáx, tmáx y AUC0-t. Los expertos en la técnica conocen bien la determinación de Cmáx y tmáx así como el cálculo de un AUC, y éstos se describen, por ejemplo, en Bauer, Frömming, Führer, "Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie," 6ª Edición (1999), y en Shargel, Wu-Pong, Yu, "Applied Biopharmaceuticals & Pharmacokinetics", 5ª Edición (2005).

Existe una evidencia experimental que indica que el AUC0-t y la Cmáx del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) son proporcionales a la dosis.

Para los fines de la especificación, Cmáx es la concentración plasmática máxima del agente farmacológicamente activo alcanzada después de una administración simple de la forma de dosificación farmacéutica.

Para los fines de la especificación, tmáx es el tiempo necesario para alcanzar Cmáx.

Para los fines de la especificación, AUC0-t es el área bajo la curva después de una administración simple en el momento t de la última muestra que contenía una concentración analíticamente cuantificable del agente farmacológicamente activo.

Para los fines de la especificación, AUC0-72h es el área bajo la línea de base de la curva después de una administración simple hasta 72 horas después.

Preferentemente, la relación Cmáx / dosis está en el intervalo de 0,01 a 3,00 m-3, de forma todavía más   preferente dentro del intervalo de 0,02 a 2,50 m-3, de forma especialmente dentro del intervalo entre 0,04 y 2,00 m-3, y de forma totalmente preferente dentro del intervalo de 0,06 a 1,69 m-3. En una realización preferente, la relación Cmáx / dosis está dentro del intervalo de 0,400,35 m-3, de forma especialmente preferente 0,400,30 m-3, de forma todavía más preferente 0,400,25 m-3, de forma aún más preferente 0,400,20 m-3, de forma incluso más preferente 0,400,15 m-3, de forma totalmente preferente 0,400,10 m-3, y en particular 0,400,05 m-3. En otra realización preferente, la relación Cmáx / dosis está dentro del intervalo de 0,800,70 m-3, de forma especialmente preferente 0,800,60 m-3, de forma todavía más preferente 0,800,50 m-3, de forma aún más preferente 0,800,40 m-3, de forma incluso más preferente 0,800,30 m-3, de forma totalmente preferente 0,800,20 m-3, y en particular 0,800,10 m-3. En otra realización preferente, la relación Cmáx / dosis está dentro del intervalo de 1,201,05 m-3, de forma especialmente preferente 1,200,90 m-3, de forma todavía más preferente 1,200,75 m-3, de forma aún más preferente 1,200,60 m-3, de forma incluso más preferente 1,200,45 m-3, de forma totalmente preferente 1,200,30 m-3, y en particular 1,200,15 m-3.

Preferentemente, tmáx está dentro del intervalo de 15 minutos a 24 horas, de forma especialmente preferente dentro del intervalo de 20 minutos a 20 horas, de forma todavía más preferente dentro del intervalo de 0,5 a 16 horas, de forma totalmente preferente dentro del intervalo de 1 a 12 horas, y en particular dentro del intervalo de 2 a 10 horas. En una realización preferente, tmáx está dentro del intervalo de 43,5 horas, de forma especialmente preferente 43 horas, de forma todavía más preferente 42,5 horas, de forma aún más preferente 42 horas, de forma incluso más preferente 41,5 horas, de forma totalmente preferente 41 horas, y en particular 40,5 horas. En otra realización preferente, tmáx está dentro del intervalo de 87 horas, de forma especialmente preferente 86 horas, de forma todavía más preferente 85 horas, de forma aún más preferente 84 horas, de forma incluso más preferente 83 horas, de forma totalmente preferente 82 horas, y en particular 81 horas. En otra realización preferente, tmáx está dentro del intervalo de 1211 horas, de forma especialmente preferente 129 horas, de forma todavía más preferente 127 horas, de forma aún más preferente 125 horas, de forma incluso más preferente 123 horas, de forma totalmente preferente 122 horas, y en particular 121 horas.

Preferentemente, la relación AUC0-t / dosis está dentro del intervalo de 0,3 a 20 h/m3, de forma especialmente preferente dentro del intervalo de 0,4 a 18 h/m3,, de forma todavía más preferente dentro del intervalo de 0,5 a 16,5 h/m3, y de forma totalmente preferente dentro del intervalo de 0,55 a 12,5 h/m3. En una realización preferente, la relación AUC0-t / dosis está dentro del intervalo de 32,5 h/m3, de forma especialmente preferente 32 h/m3, de forma todavía más preferente 31,5 h/m3, de forma aún más preferente 31 h/m3, de forma incluso más preferente 30,75 h/m3, de forma totalmente preferente 30,5 h/m3, y en particular 30,25 h/m3. En otra realización preferente, la relación AUC0-t / dosis está dentro del intervalo de 65 h/m3, de forma especialmente preferente 64 h/m3, de forma todavía más preferente 63 h/m3, de forma aún más preferente 62 h/m3, de forma incluso más preferente 61,5 h/m3, de forma totalmente preferente 61 h/m3, y en particular 60,5 h/m3. En otra realización preferente, la relación AUC0-t / dosis está dentro del intervalo de 98 h/m3, de forma especialmente preferente 97 h/m3, de forma todavía más preferente 95 h/m3, de forma aún más preferente 94 h/m3, de forma incluso más preferente 93 h/m3, de forma totalmente preferente 92 h/m3, y en particular 91 h/m3.

En una realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención es monolítica.

En otra realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención comprende un núcleo rodeado por un revestimiento o por un material de encapsulación. En una realización preferente, el núcleo es líquido y el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está disperso, preferentemente disuelto, en el líquido.

Preferentemente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención proporciona el agente   farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en forma de sistemas de liberación de fármaco auto(micro)emulsionantes, soluciones sólidas, nanopartículas, complejos de ciclodextrina, liposomas, micelas, estados micronizados y/o amorfos.

En términos generales, las opciones para las formulaciones de fármacos poco solubles en agua incluyen formulaciones sólidas cristalinas, amorfas y lipídicas.

La tasa de disolución del agente farmacológicamente activo a partir de formulaciones cristalinas se puede aumentar reduciendo el tamaño de partícula, aumentando así el área superficial para la disolución, por ejemplo mediante micronización convencional del agente farmacológicamente activo a tamaños de partícula de aproximadamente 2-5 µm. En algunos casos esto no es suficiente y se aplica tecnología de nanocristales. Los nanocristales presentan un tamaño de partícula de 100-250 nm, que se puede obtener mediante molienda con bolas o mediante tecnología de gas denso o fluido supercrítico.

Las soluciones sólidas proporcionan y mantienen el agente farmacológicamente activo en un estado amorfo inmovilizado en un polímero. Las soluciones amorfas pueden contener agentes tensioactivos y polímeros, proporcionando así actividad superficial durante la dispersión al entrar en contacto con agua. Las soluciones sólidas se pueden formar utilizando una variedad de tecnologías como secado por pulverización y extrusión en fusión.

Pueden emplearse formulaciones de lípidos que presentan diferentes características para dispersar y formar soluciones micelares, incluyendo soluciones simples y sistemas de suministro de fármacos autoemulsionantes (SEEDS). Dependiendo de los excipientes, algunos requieren digestión (por ejemplo líquidos oleosos simples), otros pueden ser absorbidos fácilmente sin digestión. Las formulaciones de lípidos se han clasificado de acuerdo con el sistema de clasificación de formulaciones de lípidos (LFCS) de la siguiente manera: Excipientes en formulación Contenido de la formulación (% en peso) Tipo I Tipo II Tipo IIIA Tipo IIIB Tipo IV Aceite: triglicéridos o mono- y diglicéridos 100 40-80 40-80 < 20 - mixtos Agentes tensioactivos insolubles en agua - 20-60 - - 0-20 (HLB < 12) Agentes tensioactivos solubles en agua (HLB - - 20-40 20-50 30-80 < 12) Codisolvente hidrófilo - - 0-40 20-50 0-50 Otra opción es la formación de complejos de ciclodextrina, en los que el agente farmacológicamente activo está situado en la cavidad de la ciclodextrina y por consiguiente está presente molecularmente en una forma más soluble en presencia de medio acuoso. El éxito del ajuste depende en gran medida de la calidad de las ciclodextrinas y de las propiedades físicoquímicas y del tamaño del agente farmacológicamente activo.

La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención puede ser considerada como un sistema de suministro de fármacos autoemulsionante (SEEDS).

Con este fin, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) preferentemente se incorpora en una formulación autoemulsionante. Un, así llamado, sistema de suministro de fármacos autoemulsionante (SEEDS) es un sistema de suministro de fármacos que utiliza una emulsión lograda por medios químicos más que por medios mecánicos. Es decir, mediante una propiedad intrínseca de la   formulación del fármaco, más que mediante una mezcla y manipulación especiales. Dicha formulación se diluye en medios acuosos y resulta en una emulsión. Si el tamaño medio de las gotas es menor o igual a 50 nm, el sistema de suministro de fármacos autoemulsionante se designa como un sistema de suministro de fármacos automicroemulsionante (SMEEDS). De acuerdo con el sistema de clasificación de formulación de lípidos, estas formulaciones se asignan normalmente al grupo de formulaciones de tipo III.

Un subgrupo preferente de SEDDS es el de las formulaciones oleosas autoemulsionantes (SEOF). Las SEOF comprenden normalmente un aceite natural o sintético, un agente tensioactivo y un disolvente hidrófilo, y a veces codisolventes. La característica principal de las SEOF es su capacidad para formar emulsiones finas de aceite en agua o microemulsiones mediante agitación suave después de su dilución mediante fases acuosas. Estas formulaciones se pueden dispersar en el lumen gastrointestinal para formar microemulsiones o emulsiones finas después de su dilución con fluidos gastrointestinales.

En otra realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica contiene el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en forma de una solución sólida, es decir, dispersado molecularmente en una matriz sólida. La solución sólida preferentemente comprende el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en una forma molecular dispersa y una matriz polimérica amorfa que tiene una superficie específica relativamente grande. El agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está presente preferentemente en una forma molecular dispersa, es decir, el compuesto está realmente disuelto y distribuido uniformemente en la solución solidificada. El tamaño de partícula del compuesto no es microcristalino ni cristalino fino. El tamaño de partícula oscila preferentemente entre 0,1 y 1 µm.

En otra realización preferente, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se suministra mediante una formulación nanotecnológica con un tamaño medio de las nanopartículas preferentemente inferior a 1 µm. En una realización preferente, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se suministra en una forma nanonizada. En otra realización preferente, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se mezcla con nanopartículas, preferentemente seleccionadas entre nanopartículas orgánicas y nanopartículas inorgánicas, siendo así adsorbido en la superficie de dichas partículas.

Las nanopartículas orgánicas contienen preferentemente pequeñas proteínas que están presentes como una agrupación o una aglomeración de proteínas pequeñas, oligopéptidos o lípidos.

Las nanopartículas inorgánicas contienen preferentemente silicatos cristalinos. Estos silicatos son de origen mineral o silicatos artificiales, como metalosilicatos (por ejemplo zeolitas). En una realización preferente, las nanopartículas se modifican de modo que portan una carga electrostática. Las nanopartículas son preferentemente silicatos molidos de forma ultrafina y el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se une preferentemente a la superficie microporosa de las nanopartículas.

Los especialistas conocen la formación de nanopartículas. Un método consiste en producir nanopartículas coloidales como soportes para liberación de fármacos por vía oral pulverizando el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) bajo presión a una temperatura definida, junto con un material de soporte adecuado como protamina, a través de boquillas equipadas con tamices perforados, dentro de torres muy refrigeradas. El resultado del enfriamiento rápido es una fase amorfa que consiste en nanopartículas. Otro método consiste en mezclar el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) con macromoléculas adecuadas en solución. Mediante la adición de compuestos hidrófobos, las moléculas de disolvente se retiran de la solución y se produce una desolvatación. Por esta razón se produce la formación de partículas minúsculas en las que está integrado el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I). Para endurecer las nanopartículas formadas se puede añadir un reticulante a la solución.

Para producir por ejemplo una nanopartícula lipídica sólida se puede utilizar el método de homogeneización a   alta presión y posterior enfriamiento por pulverización. Preferentemente, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se disuelve en un disolvente adecuado en forma de submicropartículas. En caso aplicable también se pueden añadir un vehículo lipídico y un agente tensioactivo a la solución.

Finalmente se pueden añadir los materiales de carga finos como fase exterior así como lubricantes y otros agentes tensioactivos, por ejemplo para rellenar la formulación obtenida en cápsulas, como cápsulas de gelatina dura.

En otra realización preferente, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se suministra en forma de complejos de (inclusión) de ciclodextrinas.

Las ciclodextrinas están compuestas por moléculas de azúcar que forman un anillo y normalmente comprenden 5 o más unidades -D-glicopiranósido unidas por la posición 1-4. La cantidad normal de monómeros de azúcar conectados oscila entre 6 y 8 unidades. Una molécula de anillo de azúcar de seis miembros se denomina -ciclodextrina. Una molécula de anillo de azúcar de siete miembros se denomina - ciclodextrina y una molécula de anillo de azúcar de ocho miembros se denomina -ciclodextrina. La forma de estos compuestos es un toroide con las aberturas mayores y menores expuestas al disolvente. Debido a esta formación, la parte interior del toroide no es hidrófob, sino considerablemente menos hidrófila que el entorno acuoso y, en consecuencia, capaz de alojar moléculas hidrófobas. La parte exterior del toroide es suficientemente hidrófila para proporcionar solubilidad en agua a las ciclodextrinas.

La inclusión del ingrediente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en ciclodextrinas modifica en gran medida las propiedades físicas y químicas. En la mayoría de los casos, el mecanismo de degradación controlada de estos complejos y la liberación de fármacos resultante se basa en un cambio de pH de soluciones acuosas, que conduce a la disociación de hidrógeno o enlaces iónicos entre las ciclodextrinas y las moléculas incluidas. Medios alternativos para la ruptura de los complejos emplean el calentamiento o la acción de enzimas capaces de disociar los enlaces -1-4 entre los -D-glicopiranósidos.

En otra realización preferente, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se suministra en forma de liposomas. Un liposoma está compuesto preferentemente de fosfolípidos y tiene preferentemente forma esférica. La envoltura de esta forma consiste preferentemente en una estructura laminar o de capa doble. Otro tipo de disposición de fosfolípidos consiste en una monocapa.

Los fosfolípidos comprenden moléculas con un carácter anfífilo, es decir, las moléculas tienen una parte hidrófoba (lipófila) y una parte hidrófila (lipófoba). En presencia de agua, la parte hidrófila es atraída por el agua y forma una superficie orientada hacia el agua, mientras que la parte hidrófoba es repelida por el agua y forma una superficie alejada de ésta. Por consiguiente, las moléculas anfífilas se disponen ellas mismas en uno de los tipos mencionados.

Las estructuras bicapa se disponen preferentemente en una forma esférica, en la que la parte interior está llena de una solución acuosa. Este tipo se denomina "liposoma". Las partes hidrófobas de las moléculas están situadas una frente a otra en el centro de la capa y las partes hidrófilas de las moléculas están orientadas hacia las moléculas de agua fuera del liposoma. La solución acuosa dentro del liposoma es la misma que la parte exterior del liposoma. De este modo, los ingredientes disueltos en esta solución acuosa, por ejemplo los agentes farmacológicamente activos de acuerdo con la fórmula general (I) están dentro del liposoma. Un diámetro típico de los liposomas oscila entre 25 nm y 1 µm. Los más pequeños (25 nm - 200 nm) están hechos de una sola capa doble, mientras que los más grandes (200 nm - 1 µm) comprenden varias envolturas de capa doble una encima de otra.

Las estructuras monocapa también se disponen en formas esféricas. Debido al carácter anfífilo de las moléculas y la forma esférica de las estructuras monocapa, la parte interior de las estructuras esféricas está rellena de/formada por las partes hidrófobas de las moléculas. Estos tipos se denominan micelas. Dentro de la estructura no hay disolvente. En una realización preferente, las partes interiores de las micelas contienen   los agentes farmacológicamente activos de acuerdo con la fórmula general (I).

En otra realización preferente, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se suministra en un estado micronizado. Por medio de una técnica de micronización se pueden preparar partículas del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) con un diámetro a escala nanométrica. Estas partículas tienen una alta relación superficie:volumen.

La molienda y trituración es un método útil para obtener partículas a escala nanométrica. Técnicas sofisticadas para la micronización incluyen RESS (expansión rápida de soluciones supercríticas), SAS (antidisolvente supercrítico) y PGSS (partículas de soluciones saturadas de gas).

El método RESS utiliza un fluido supercrítico donde el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se disuelve bajo alta presión y temperatura, produciendo así una fase supercrítica homogénea. Después de expandir la solución a través de una boquilla, se forman pequeñas partículas. Debido a la expansión al final de la boquilla, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) disuelto precipita en forma de cristales y encierra pequeñas cantidades del disolvente. El disolvente cambia del estado de fluido supercrítico al estado normal, preferentemente la fase gaseosa, y rompe los cristales de dentro afuera. De este modo y debido al hecho de que los cristales chocan entre sí, se forman partículas con un diámetro a escala nanométrica.

En el método SAS, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se disuelve en un disolvente, preferentemente orgánico. Después se añade a la solución un fluido supercrítico bajo presión y así se fuerza a disolverse también en el disolvente. En consecuencia, el volumen del sistema completo aumenta y la solubilidad del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) disminuye. Debido a esta disminución de la solubilidad, el compuesto de acuerdo con la fórmula general (I) precipita y forma partículas de pequeño diámetro.

El método PGSS es similar al método SAS. Aquí, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) se funde y después se disuelve un fluido supercrítico en la masa en fusión. Debido a la expansión a través de una boquilla, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) precipita y forma partículas a escala nanométrica.

En una realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene - un tensioactivo no iónico (por ejemplo Cremophor® EL, Cremophor® RH 40, Cremophor® RH 60, d- alfa-tocoferol polietilenglicol 1000 succinato, polisorbato 20, polisorbato 80, Solutol® HS 15, monooleato de sorbitano, poloxámero 407, Labrafil® M-1944CS, Labrafil® M- 2125CS, Labrasol®, Gelucire® 44/14, Softigen® 767, y ésteres de ácidos monograsos y digrasos de PEG 300, 400 o 1750); y/o - un tensioactivo aniónico tal como lauril sulfato de sodio (dodecil sulfato de sodio, por ejemplo Texapon® K12), cetil sulfato de sodio (por ejemplo Lanette E®), cetilestearil sulfato de sodio, estearil sulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio (docusato sódico); y/o - un lípido insoluble en agua (por ejemplo aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de oliva, aceite de cacahuete, esencia de menta, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soja, aceites vegetales hidrogenados, aceite de soja hidrogenado, y triglicéridos de cadena media de aceite de coco y aceite de semilla de palma); y/o - un líquido/semisólido orgánico (por ejemplo cera de abeja, d-alfa-tocoferol, ácido oleico, mono- y diglicéridos de cadena media); y/o - una ciclodextrina (por ejemplo alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, hidroxipropil-beta-ciclodextrina, y sulfobutiléter-beta-ciclodextrina); y/o - un fosfolípido (por ejemplo fosfatidilcolina de soja hidrogenada, diestearoilfosfatidilglicerol, L-alfa- dimiristoilfosfatidilcolina, y L-alfa-dimiristoilfosfatidilglicerol).

Preferentemente, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está disperso   molecularmente en una matriz.

En una realización preferente, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está disperso molecularmente en una matriz no cristalina.

En otra realización preferente, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está disperso molecularmente en una matriz no amorfa.

Preferentemente, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está distribuido homogéneamente en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención. El contenido de agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en dos segmentos de la forma de dosificación farmacéutica que tienen un volumen de 1,0 mm3 en cada caso se desvía preferentemente no más del 10%, de forma especialmente preferente no más del 7,5%, de forma todavía más preferente no más del 5,0%, de forma totalmente preferente no más del 2,5%, y en particular no más del 1,0%. Cuando la forma de dosificación farmacéutica está encapsulada o revestida con una película, dichos dos segmentos de la forma de dosificación farmacéutica que tienen un volumen de 1,0 mm3 en cada caso consisten preferentemente en segmentos del núcleo, es decir, no contienen medio de encapsulación o película de revestimiento, respectivamente.

Preferentemente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención se caracteriza por una distribución relativamente homogénea de la densidad. Preferentemente, la densidad de dos segmentos de la forma de dosificación farmacéutica de un volumen de 1,0 mm3 en cada caso se desvía preferentemente no más del 10%, de forma especialmente preferente no más del 7,5%, de forma todavía más preferente no más del 5,0%, de forma totalmente preferente no más del 2,5%, y en particular no más del 1,0%. Cuando la forma de dosificación farmacéutica está encapsulada, dichos dos segmentos de la forma de dosificación farmacéutica de un volumen de 1,0 mm3 en cada caso son preferentemente segmentos del núcleo, es decir, no contienen medio de encapsulación o película de revestimiento.

En una realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica también contiene un agente tensioactivo.

Para los fines de la especificación, el concepto "agente tensioactivo" se refiere a cualquier compuesto que contenga al menos un grupo hidrófobo y al menos un grupo hidrófilo. Preferentemente, el agente tensioactivo contiene al menos un grupo hidrófobo terminal (cola) y al menos un grupo hidrófilo terminal (cabeza).

El grupo hidrófobo se selecciona preferentemente de entre el grupo consistente en grupos hidrocarburo, alquil éter, fluorocarbono y siloxano.

En una realización preferente, el agente tensioactivo contiene al menos un grupo alifático que incluye al menos 3 átomos de carbono, de forma especialmente preferente al menos 4 átomos de carbono, de forma todavía más preferente al menos 6 átomos de carbono, de forma aún más preferente de 6 a 30 átomos de carbono, y de forma totalmente preferente de 8 a 24 átomos de carbono. El grupo alifático puede ser un grupo alifático saturado o insaturado, ramificado o no ramificado (lineal), terminal o interno.

Preferentemente, el agente tensioactivo contiene al menos un grupo derivable de un ácido graso saturado o insaturado o de un alcohol graso saturado o insaturado, consistiendo dicho grupo preferentemente en un grupo éter, éster de ácido carboxílico o éster de ácido sulfúrico. Preferentemente, el ácido graso o alcohol graso saturado o insaturado contiene al menos 6 átomos de carbono, de forma especialmente preferente de 6 a 30 átomos de carbono y de forma totalmente preferente de 8 a 24 átomos de carbono.

En una realización preferente, el agente tensioactivo contiene al menos un grupo derivable de un ácido graso saturado o insaturado, preferentemente un ácido graso C6 a C30, de forma especialmente preferente un ácido graso C8 a C24 y de forma totalmente preferente un ácido graso C12 a C22. Ejemplos de ácidos grasos adecuados son los ácidos láurico, mirístico, palmítico, esteárico, araquídico, behénico, lignocérico, 12-   hidroxiesteárico, oleico y ricinoleico.

En otra realización preferente, el agente tensioactivo contiene al menos un grupo derivable de un alcohol graso saturado o insaturado, preferentemente un alcohol graso C6 a C30, de forma especialmente preferente un alcohol graso C8 a C24 y de forma totalmente preferente un alcohol graso C12 a C22. Ejemplos de alcoholes grasos adecuados son alcohol cetílico, alcohol estearílico, 2-octildodecan-1-ol y 2-hexildecan-1-ol.

Preferentemente, el agente tensioactivo tiene un peso molecular de a lo sumo 20.000 g/mol, de forma especialmente preferente a lo sumo 15.000 g/mol, de forma todavía más preferente a lo sumo 10.000 g/mol, de forma aún más preferente a lo sumo 5.000 g/mol, de forma incluso más preferente a lo sumo 4.000 g/mol, de forma totalmente preferente a lo sumo 3.000 g/mol, y en particular entre 100 g/mol y 2.500 g/mol.

Preferentemente, el agente tensioactivo está contenido en una matriz en la que está disperso, preferentemente de forma molecular,el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I).

En una realización preferente, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) y el agente tensioactivo están distribuidos íntimamente de forma homogénea en una matriz, de modo que la matriz no contiene ningún segmento en el que el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) esté presente en ausencia del agente tensioactivo o en el que el agente tensioactivo esté presente en ausencia del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I).

En una realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica contiene un agente tensioactivo. En otra realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica contiene una mezcla de dos o más agentes tensioactivos.

En una realización preferente, el agente tensioactivo actúa como un emulsionante aceite/agua (O/W). En otra realización preferente, el agente tensioactivo actúa como un emulsionante agua/aceite (W/O).

Preferentemente, la forma de dosificación farmacéutica contiene un agente tensioactivo que tiene un balance hidrófilo-lipófilo (HLB) de al menos 10 o al menos 11. De forma especialmente preferente, el balance hidrófilo- lipófilo (HLB) es de al menos 12 o al menos 13. De forma totalmente preferente, el balance hidrófilo-lipófilo (HLB) oscila entre 14 y 16.

Preferentemente, el balance hidrófilo-lipófilo (HLB) del agente tensioactivo es de a lo sumo 30, de forma especialmente preferente a lo sumo 28, de forma todavía más preferente a lo sumo 26, de forma aún más preferente a lo sumo 24, de forma incluso más preferente a lo sumo 22, de forma totalmente preferente a lo sumo 20 y en particular a lo sumo 18.

En otra realización preferente, el balance hidrófilo-lipófilo (HLB) del agente tensioactivo es de al menos 27, de forma especialmente preferente al menos 29, de forma todavía más preferente al menos 31, de forma aún más preferente al menos 33, de forma incluso más preferente al menos 35, de forma totalmente preferente al menos 37 y en particular al menos 39.

En una realización preferente, el valor HLB del agente tensioactivo está dentro del intervalo de 103,5, de forma especialmente preferente 103, de forma todavía más preferente 102,5, de forma aún más preferente 102, de forma incluso más preferente 101,5, de forma totalmente preferente 101 y en particular 100,5. En otra realización preferente, el valor HLB del agente tensioactivo está dentro del intervalo de 123,5, de forma especialmente preferente 123, de forma todavía más preferente 122,5, de forma aún más preferente 122, de forma incluso más preferente 121,5, de forma totalmente preferente 121 y en particular 120,5. En otra realización preferente, el valor HLB del agente tensioactivo está dentro del intervalo de 143,5, de forma especialmente preferente 143, de forma todavía más preferente 142,5, de forma aún más preferente 142, de forma incluso más preferente 141,5, de forma totalmente preferente 141 y en particular 140,5.

  En otra realización preferente, el valor HLB del agente tensioactivo está dentro del intervalo de 153,5, de forma especialmente preferente 153, de forma todavía más preferente 152,5, de forma aún más preferente 152, de forma incluso más preferente 151,5, de forma totalmente preferente 151 y en particular 150,5.

En otra realización preferente, el valor HLB del agente tensioactivo está dentro del intervalo de 163,5, de forma especialmente preferente 163, de forma todavía más preferente 126,5, de forma aún más preferente 162, de forma incluso más preferente 161,5, de forma totalmente preferente 161 y en particular 160,5. En otra realización preferente, el valor HLB del agente tensioactivo está dentro del intervalo de 183,5, de forma especialmente preferente 183, de forma todavía más preferente 182,5, de forma aún más preferente 182, de forma incluso más preferente 181,5, de forma totalmente preferente 181 y en particular 180,5.

El agente tensioactivo puede ser iónico, anfótero o no iónico.

En una realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica contiene un agente tensioactivo iónico, en particular un agente tensioactivo aniónico.

Agentes tensioactivos aniónicos adecuados incluyen, de forma no limitativa, ésteres de ácido sulfúrico tales como lauril sulfato de sodio (dodecil sulfato de sodio, por ejemplo Texapon® K12), cetil sulfato de sodio (por ejemplo Lanette E®), cetilestearil sulfato de sodio, estearil sulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio (docusato sódico); y sales potásicas o cálcicas de éstos.

Preferentemente, el agente tensioactivo aniónico tiene la fórmula general (II-a)

C

-

nH2n+1O-SO3 M+ (II-a),

donde n es un número entero de 8 a 30, preferentemente de 10 a 24, de forma especialmente preferente de 12 a 18; y M se selecciona entre Li+, Na+, K+, NH + 4 , 1/2 Mg2+ y 1/2 Ca2+.

Otros agentes tensioactivos aniónicos adecuados incluyen sales de ácido cólico, incluyendo glicolato de sodio Konakion® MM, Cernevit®), taurocolato de sodio y sales potásicas o amónicas correspondientes.

En otra realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica contiene un agente tensioactivo no iónico. Los agentes tensioactivos no iónicos adecuados incluyen, de forma no limitativa, - alcoholes grasos que pueden ser lineales o ramificados, como alcohol cetílico, alcohol esterarílico, alcohol cetilestearílico, 2-octildodecan-1-ol y 2-hexildecan-1-ol; - esteroles, como colesterol; - ésteres parciales de ácido graso de sorbitano tales como monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, tristearato de sorbitano, monooleato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano y trioleato de sorbitano; - ésteres parciales de ácido graso de polioxietilen-sorbitano (ésteres de ácido graso de polioxietileno- sorbitano), preferentemente un monoéster de ácido graso de polioxietilen-sorbitano, un diéster de ácido graso de polioxietilen-sorbitano, o un triéster de ácido graso de polioxietilen-sorbitano; por ejemplo ésteres mono- y triláuricos, palmitílicos, estearílicos y oleílicos, como los del tipo conocido por el nombre de "polisorbato" y comercialmente disponibles bajo el nombre comercial "Tween" incluyendo Tween® 20 [monolaurato de polioxietileno(20)sorbitano], Tween® 21 [monolaurato de polioxietileno(4)sorbitano], Tween® 40 [monopalmitato de polioxietileno(20)sorbitano], Tween® 60 [monoestearato de polioxietileno(20)sorbitano], Tween® 65 [triestearato de polioxietileno(20)sorbitano], Tween® 80 [monooleato de polioxietileno(20)sorbitano], Tween 81 [monooleato de polioxietileno(5)sorbitano], y Tween® 85 [trioleato de polioxietileno(20)sorbitano]; preferentemente un monoéster de ácido graso de   polioxietilen-sorbitano de acuerdo con la fórmula general (ll-b)

Alquileno

donde (w+x+y+z) está dentro del intervalo de 15 a 100, preferentemente de 16 a 80, de forma especialmente preferente de 17 a 60, de forma todavía más preferente de 18 a 40 y de forma totalmente preferente de 19 a 21;y el alquileno es un grupo alquileno opcionalmente insaturado que comprende de 6 a 30 átomos de carbono, de forma especialmente preferente de 8 a 24 átomos de carbono y de forma totalmente preferente de 10 a 16 átomos de carbono; - ésteres de ácido graso de polioxietilenoglicerol, como mezclas de mono-, di- y triésteres de glicerol y di- y monoésteres de macrogoles con pesos moleculares dentro del intervalo de 200 a 4.000 g/mol, por ejemplo caprilocaprato de macrogolglicerol, laurato de macrogolglicerol, cocoato de macrogolglicerol, linoleato de macrogolglicerol, monoestearato de macrogol-20-glicerol, caprilocaprato de macrogol-6- glicerol, oleato de macrogolglicerol; estearato de macrogolglicerol, hidroxiestearato de macrogolglicerol (por ejemplo Cremophor® RH 40), y ricinoleato de macrogolglicerol (por ejemplo Cremophor® EL); - ésteres de ácido graso de polioxietileno, teniendo el ácido graso preferentemente entre aproximadamente 8 y aproximadamente 18 átomos de carbono, por ejemplo oleato de macrogol, estearato de macrogol, 15-hidroxiestearato de macrogol, ésteres de polioxietileno de ácido 12- hidroxiesteárico, tales como los del tipo conocido y comercialmente disponible bajo el nombre comercial "Solutol HS 15"; preferentemente de acuerdo con la fórmula general (ll-c)

CH3CH2-(OCH2CH3)n-O-CO-(CH2)mCH3 (ll-c)

donde n es un número entero de 6 a 500, preferentemente de 7 a 250, de forma especialmente preferente de 8 a 100, de forma todavía más preferente de 9 a 75, de forma aún más preferente de 10 a 50, de forma incluso más preferente de 11 a 30, de forma totalmente preferente de 12 a 25 y en particular de 13 a 20; y m es un número entero de 6 a 28, de forma especialmente preferente de 6 a 26, de forma todavía más preferente de 8 a 24, de forma aún más preferente de 10 a 22, de forma incluso más preferente de 12 a 20, de forma totalmente preferente de 14 a 18 y en particular 16; - éteres de ácido graso de polioxietileno, por ejemplo éter macrogolcetilestearílico, éter macrogolarílico, éter macrogololeílico, éter macrogolestearílico; - copolímeros en bloque de polioxipropileno-polioxietileno (poloxámeros); - ésteres de ácido graso de sacarosa, por ejemplo diestearato de sacarosa, dioleato de sacarosa, dipalmitato de sacarosa, monoestearato de sacarosa, monooleato de sacarosa, monopalmitato de sacarosa, monomiristato de sacarosa y monolaurato de sacarosa; - ésteres de ácido graso de poliglicerol, por ejemplo oleato de poliglicerol; - ésteres polioxietilénicos de succinato de alfa-tocoferilo, por ejemplo D-alfa-tocoferil-PEG-1000-succinato   (TPGS); - glicéridos poliglicolizados, como los de los tipos conocidos y comercialmente disponibles bajo los nombres comerciales "Gelucire 44/14", "Gelucire 50/13" y "Labrasol"; - productos de reacción de un aceite de ricino natural o hidrogenado y óxido de etileno, como los diversos agentes tensioactivos líquidos conocidos y comercialmente disponibles bajo el nombre comercial "Cremophor"; y - ésteres parciales de ácido graso de alcoholes multifuncionales, como ésteres de ácido graso de glicerol, por ejemplo los ésteres mono- y triláurico, palmitílico, estearílico y oleílico, por ejemplo monoestearato de glicerol, monooleato de glicerol, por ejemplo monooleato de glicerilo 40, conocido y comercialmente disponible bajo el nombre comercial "Peceol"; dibehenato de glicerol, diestearato de glicerol, monolinoleato de glicerol; monoestearato de etilenglicol, monopalmitoestearato de etilenglicol, monoestearato de pentaeritritol.

En una realización particularmente ventajosa, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención comprende un agente tensioactivo o una mezcla de diferentes agentes tensioactivos que se pueden obtener (i) esterificando ácido grasos C12-C18, que opcionalmente portan un grupo hidroxilo, con un polietilenglicol y opcionalmente glicerol; comprendiendo el polietilenglicol preferentemente de 10 a 40 unidades de óxido de etileno (-CH2CH2O-); y/o (ii) eterificando triglicéridos de ácidos grasos C12-C18 saturados o insaturados que portan un grupo hidroxilo con óxido de etileno de tal modo que una fracción de polietilenglicol se une al grupo hidroxilo de los ácidos grasos C12-C18 a través de un enlace etérico; comprendiendo la fracción de polietilenglicol preferentemente de 30 a 50 unidades de óxido de etileno (-CH2CH2O-).

Preferentemente, el agente tensioactivo se selecciona de entre el grupo consistente en hidroxiestearato de macrogol, hidroxiestearato de macrogolglicerilo y laurato de macrogolglicerilo, comprendiendo la fracción macrogol preferentemente de 15 a 45 unidades de óxido de etileno.

Agentes tensioactivos de esta clase especialmente preferentes que están incluidos en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención son agentes tensioactivos no iónicos que tienen un balance hidrófilo-lipófilo (HLB) de al menos 10, en particular agentes tensioactivos no iónicos con un valor HLB de al menos 12, más particularmente agentes tensioactivos no iónicos que tienen un valor HLB entre 14 y 16. Ejemplos de este tipo de agentes tensioactivos son los agentes tensioactivos "Tween® 80" y "Solutol® HS 15" arriba mencionados.

El Solutol® HS-15 es una mezcla de polietilenglicol 660 12-hidroxiestearato y polietilenglicol. Se trata de una pasta blanca a temperatura ambiente que se vuelve líquida a aproximadamente 30ºC y con un HLB de aproximadamente 15.

El Tween® 80 [monooleato de polioxietilen(20)-sorbitano] es líquido a temperatura ambiente, tiene una viscosidad de 375-480 mPa·s y un HLB de aproximadamente 15.

En otra realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene una mezcla de al menos un agente tensioactivo que tiene un valor HLB de al menos 10 (agente tensioactivo hidrófilo) y al menos un agente tensioactivo que tiene un valor HLB de al menos 10 (agente tensioactivo lipófilo). Por ejemplo, la forma de dosificación puede contener hidroxiestearato de macrogol-glicerol 40 (por ejemplo Cremophor® RH 40) como componente tensioactivo hidrófilo y monooleato de glicerilo 40 (por ejemplo Peceol®) como componente tensioactivo lipófilo.

Preferentemente, la relación en peso relativo del agente tensioactivo con un valor HLB de al menos 10   (agente tensioactivo hidrófilo) con respecto al agente tensioactivo que tiene un valor HLB menor de 10 (agente tensioactivo lipófilo) está dentro del intervalo de 15:1 a 1:20, de forma especialmente preferente de 10:1 a 1:15, de forma todavía más preferente de 8:1 a 1:12, de forma aún más preferente de 6:1 a 1:10, de forma incluso más preferente de 5:1 a 1:7, de forma totalmente preferente de 4:1 a 1:4 y en particular de 2:1 a 1:2.

En una realización preferente, el contenido del agente tensioactivo es de al menos un 0,001% en peso o al menos un 0,005% en peso, de forma especialmente preferente al menos un 0,01% en peso o al menos un 0,05% en peso, de forma todavía más preferente al menos un 0,1% en peso, al menos un 0,2% en peso, o al menos un 0,3% en peso, de forma aún más preferente al menos un 0,4% en peso, al menos un 0,5% en peso, o al menos un 0,6% en peso, y en particular al menos un 0,7% en peso, al menos un 0,8% en peso, al menos un 0,9% en peso, o al menos un 1,0% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica.

En otra realización preferente, en particular cuando la forma de dosificación farmacéutica contiene un núcleo encapsulado, el contenido del agente tensioactivo es de al menos un 10% en peso, de forma especialmente preferente al menos un 15% en peso, de forma todavía más preferente al menos un 20% en peso, de forma aún más preferente al menos un 25% en peso y en particular al menos un 30% en peso, basado en el peso total de la composición que forma el núcleo. En una realización preferente, el contenido del agente tensioactivo oscila preferentemente entre el 0,1% en peso y el 95% en peso, de forma especialmente preferente entre el 1% en peso y el 95% en peso, de forma todavía más preferente entre el 5% en peso y el 90% en peso, de forma aún más preferente entre el 10% en peso y el 80% en peso, de forma totalmente preferente entre el 20% en peso y el 70% en peso, y en particular entre el 30% en peso y el 75% en peso, con respecto al peso total de la composición que forma el núcleo.

En una realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica contiene un núcleo que está encapsulado por un medio de encapsulación. El núcleo puede ser líquido, semilíquido o sólido.

Preferentemente, dicho medio de encapsulación es una cápsula de gelatina blanda o una cápsula de gelatina dura, en particular una cápsula de gelatina dura.

En una realización especialmente preferente, la forma de dosificación farmacéutica comprende un núcleo líquido encapsulado mediante un material sólido, estando el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) disperso en el núcleo líquido. Preferentemente, el material sólido es una cápsula de gelatina dura.

La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención contiene una formulación autoemulsionante en la que preferiblemente está incorporado el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I). Preferentemente, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está disperso molecularmente en los otros ingredientes del núcleo líquido. Para los fines de la especificación, el concepto "disperso molecularmente en un núcleo líquido", por ejemplo en los otros ingredientes del núcleo líquido, significa que una parte esencial del contenido total del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está presente en forma no cristalina, es decir, no proporciona reflejos de rayos X. Preferentemente, el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está disuelto en los otros ingredientes del núcleo. Preferentemente, el contenido del agente farmacológicamente activo no cristalino de acuerdo con la fórmula general (I) es de al menos un 60% en peso, de forma especialmente preferente al menos un 65% en peso, de forma todavía más preferente al menos un 70% en peso, de forma aún más preferente al menos un 75% en peso, de forma incluso más preferente al menos un 80% en peso, de forma totalmente preferente al menos un 85% en peso y en particular al menos un 90% en peso, con respecto al contenido total de agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I).

En una realización preferente, la formulación autoemulsionante contiene el agente tensioactivo y un aceite.

  En otra realización preferente, la formulación autoemulsionante es una formulación aceitosa autoemulsionante (SEOF), es decir, comprende el agente tensioactivo, el aceite y adicionalmente un disolvente hidrófilo.

Para los objetivos de la especificación, se considera un aceite preferentemente como cualquier sustancia líquida a temperatura ambiente o que tiene un punto de fusión inferior a 70ºC, y que es hidrófoba pero soluble en disolventes orgánicos.

Preferentemente, el aceite es un éster de ácido graso C12-C18 de un monoalcohol (por ejemplo alcoholes C1- C12-alquílicos), un diéster de ácido graso C12-C18 de un dialcohol (por ejemplo etilenglicol) o triéster de ácido graso de un trialcohol (por ejemplo glicerol).

Preferentemente, el aceite tiene un punto de fusión inferior a 60ºC, de forma especialmente preferente inferior a55ºC, de forma todavía más preferente inferior a50ºC, de forma aún más preferente inferior a45ºC, de forma incluso más preferente inferior a40ºC, de forma totalmente preferente inferior a35ºC y en particular inferior a30ºC.

Preferentemente, el aceite puro tiene una densidad dentro del intervalo de 0,940,07 g/cm3, de forma especialmente preferente 0,940,06 g/cm3, de forma todavía más preferente 0,940,05 g/cm3, de forma aún más preferente 0,940,04 g/cm3, de forma incluso más preferente 0,940,03 g/cm3, de forma totalmente preferente 0,940,02 g/cm3, y en particular 0,940,01 g/cm3.

Preferentemente, el aceite puro tiene una viscosidad a 20ºC, medida de acuerdo con Ph. Eur. 2.2.8, dentro del intervalo de 309 mPas, de forma especialmente preferente 308 mPas, de forma todavía más preferente 307 mPas, de forma aún más preferente 306 mPas, de forma incluso más preferente 305 mPas, de forma totalmente preferente 304 mPas, y en particular 303 mPas.

En una realización preferente, el aceite se selecciona de entre el grupo consistente en - ácidos grasos C8 a C14 saturados, como ácido mirístico; - ácidos grasos C8 a C18 insaturados y sus ésteres, como ácido oleico y oleato de etilo; - mezclas de ácidos grasos C8 a C18 saturados o insaturados, como aceite de soja y aceite de cacahuete; y - triglicéridos de ácidos grasos, preferentemente de ácidos grasos C6 a C12, de forma especialmente preferente ácidos grasos C6 a C10, como las mezclas de triglicérido caprílico/cáprico, de forma totalmente preferente triglicéridos de cadena media de acuerdo con Ph. Eur. o USP, por ejemplo los conocidos y comercialmente disponibles bajo los nombres comerciales "Captex 355" y Miglyol 812"; y - ésteres de ácido graso de propilenglicol tales como monocaprilato de propilenglicol (conocidos y comercialmente disponibles bajo los nombres comerciales "Capryol 90"); son especialmente preferentes los triglicéridos de cadena media de acuerdo con Ph. Eur. o USP tales como mezclas de triglicérido caprílico/cáprico.

En una realización preferente, el contenido del aceite en la forma de dosificación farmacéutica está dentro del intervalo del 1% en peso y el 90% en peso, preferentemente entre el 2% en peso y el 80% en peso, de forma especialmente preferente entre el 5% en peso y el 60% en peso, de forma todavía más preferente entre el 10% en peso y el 50% en peso, y de forma totalmente preferente entre el 15% en peso y el 30% en peso, preferiblemente con respecto al peso total del núcleo.

En una realización preferente, la relación en peso relativo entre el agente tensioactivo yel aceite está dentro   del intervalo de 20:1 a 1:20, de forma especialmente preferente de 10:1 a 1:10, de forma todavía más preferente de 7,5:1 a 1:5, de forma aún más preferente de 7:1 a 1:1, de forma totalmente preferente de 5:1 a 1,5:1 y en particular de 4:1 a 2:1.

Preferentemente, la formulación autoemulsionante está presente en forma del núcleo líquido, encapsulada por una cápsula de gelatina dura.

En una realización preferente, la formulación autoemulsionante contiene además un disolvente hidrófilo.

Preferentemente, el disolvente hidrófilo es un alcohol orgánico tal como un monoalcohol orgánico, dialcohol orgánico o trialcohol orgánico.

Preferiblemente, el disolvente hidrófilo puro tiene un punto de ebullición a presión ambiente dentro del intervalo de 7822ºC, de forma especialmente preferente 7818ºC, de forma todavía más preferente 7815ºC, de forma aún más preferente 7812ºC, de forma incluso más preferente 78 8ºC, de forma totalmente preferente 785ºC y en particular 782ºC.

Preferentemente, el disolvente hidrófilo se selecciona de entre el grupo consistente en etanol, isopropanol, glicerol y propilenglicol; el etanol es especialmente preferente. Preferiblemente, el contenido de disolvente hidrófilo está dentro del intervalo entre aproximadamente el 1% en peso y aproximadamente el 90% en peso, preferentemente entre aproximadamente el 2% en peso y aproximadamente el 80% en peso, de forma especialmente preferente entre aproximadamente el 5% en peso y aproximadamente el 60% en peso, de forma todavía más preferente entre aproximadamente el 10% en peso y aproximadamente el 50% en peso, de forma totalmente preferente entre aproximadamente el 15% en peso y aproximadamente el 30% en peso, preferentemente con respecto al peso total del núcleo.

En una realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica contiene un núcleo líquido que comprende el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I), un agente tensioactivo, un aceite y un disolvente hidrófilo, estando la relación en peso relativo agente tensioactivo:aceite:disolvente hidrófilo dentro del intervalo de 60:2017,5:2017,5, de forma especialmente preferente 60: 2015:2015, de forma todavía más preferente 60:2012,5:2012,5, de forma aún más preferente 60:2010:2010, de forma incluso más preferente 60:207,5:207,5, de forma totalmente preferente 60:205:205, y en particular 60:202,5:202,5.

En otra realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica contiene un núcleo líquido que comprende el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I), un agente tensioactivo que tiene un valor HLB de al menos 10 (agente tensioactivo hidrófilo), un aceite y un agente tensioactivo con un valor HLB inferior a 10 (agente tensioactivo lipófilo), estando la relación en peso relativo agente tensioactivo hidrófilo:aceite:disolvente lipófilo en el intervalo 60:2017,5:2017,5, de forma especialmente preferente 60:2015:2015, de forma todavía más preferente 60:2012,5:2012,5, de forma aún más preferente 60:2010:2010, de forma incluso más preferente 60:207,5:207,5, de forma totalmente preferente 60:205:205, y en particular 60:202,5:202,5.

En otra realización preferente, la forma de dosificación farmacéutica contiene un núcleo líquido que comprende el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I), un agente tensioactivo que tiene un valor HLB de al menos 10 (agente tensioactivo hidrófilo), un aceite y un agente tensioactivo conun valor HLB menor de 10 (agente tensioactivo lipófilo), estando la relación en peso relativo agente tensioactivo hidrófilo:aceite:disolvente lipófilo dentro del intervalo 40:4035:2017,5, de forma especialmente preferente 40:4030:2015, de forma todavía más preferente 40:4025:2012,5, de forma aún más preferente 40:4020:2010, de forma incluso más preferente 40:4015:207,5, de forma totalmente   preferente 40:4010:205, y en particular 40:405:202,5.

En la siguiente tabla se resumen realizaciones preferentes A1 a A20 del núcleo líquido de la forma de dosificación farmacéutica según la invención, es decir, del núcleo líquido que está encapsulado mediante un material de encapsulación:   Por ejemplo, de acuerdo con la tabla arriba mostrada, la realización A9 se refiere a una forma de dosificación   farmacéutica según la invención que contiene un agente farmacológicamente activo según la fórmula general (I') o una sal fisiológicamente aceptable del mismo en una cantidad del 0,250,24% en peso, un agente tensioactivo no iónico que tiene un valor HLB entre 14 y 16 en una cantidad del 5015% en peso, triglicéridos de los ácidos grasos C6 a C12 en una cantidad del 257,5% y un disolvente hidrófilo seleccionado entre monoalcohol, dialcohol o trialcohol orgánico en una cantidad del 257,5%, basado en el peso total del núcleo líquido.

Preferentemente, la formulación autoemulsionante es una formulación de lípido de tipo IIIA o de tipo IIIB, de acuerdo con el sistema de clasificación de formulaciones de lípidos (LFCS).

Preferentemente, la formulación autoemulsionante proporciona emulsiones con un tamaño de gota inferior o igual a 10 micrómetros, de forma especialmente preferente menor o igual a 1.000 nanómetros, de forma totalmente preferente menor o igual a 100 nanómetros, al ser expuesta a un medio acuoso.

En otra realización preferente, la formulación autoemulsionante es un sistema de suministro de fármaco automicroemulsionante (SMEDDS), es decir, cuando se expone a un medio acuoso, la formulación proporciona microemulsiones con un tamaño medio de gota menor o igual a 50 nanómetros, que contienen el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I). En otra realización preferente, el tamaño medio de partícula es menor o igual a 10 nanómetros.

En una realización preferente, el tamaño medio de gota está dentro del intervalo de 5070 nm, de forma especialmente preferente 5060 nm, de forma todavía más preferente 5050 nm, de forma aún más preferente 5040 nm, de forma incluso más preferente 5030 nm, de forma totalmente preferente 5020 nm y en particular 5010 nm.

En una realización preferente, el tamaño medio de gota está dentro del intervalo de 7570 nm, de forma especialmente preferente 7560 nm, de forma todavía más preferente 7550 nm, de forma aún más preferente 7540 nm, de forma incluso más preferente 7530 nm, de forma totalmente preferente 7520 nm y en particular 7510 nm.

En una realización preferente, el tamaño medio de gota está dentro del intervalo de 10070 nm, de forma especialmente preferente 10060 nm, de forma todavía más preferente 10050 nm, de forma aún más preferente 10040 nm, de forma incluso más preferente 10030 nm, de forma totalmente preferente 10020 nm y en particular 10010 nm.

En una realización preferente, el tamaño medio de gota está dentro del intervalo de 12570 nm, de forma especialmente preferente 12560 nm, de forma todavía más preferente 12550 nm, de forma aún más preferente 12540 nm, de forma incluso más preferente 12530 nm, de forma totalmente preferente 12520 nm y en particular 12510 nm.

En una realización preferente, el tamaño medio de gota está dentro del intervalo de 15070 nm, de forma especialmente preferente 15060 nm, de forma todavía más preferente 15050 nm, de forma aún más preferente 15040 nm, de forma incluso más preferente 15030 nm, de forma totalmente preferente 15020 nm y en particular 15010 nm.

En una realización preferente, - la forma de dosificación farmacéutica contiene un agente tensioactivo con un valor HLB de al menos 10 en una cantidad de al menos un 0,001% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica; y/o - la forma de dosificación farmacéutica contiene entre un 0,01% y un 95% del agente farmacológicamente   activo (A); y/o - la forma de dosificación farmacéutica tiene un peso entre 0,1 mg y 2.000 mg; y/o - la forma de dosificación farmacéutica contiene un polímero con un peso molecular entre 1.000 g/mol y 15 millones de g/mol; y/o - la forma de dosificación farmacéutica está prevista para la administración vía oral, y/o - la forma de dosificación farmacéutica contiene el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en una dosis de 10 µg a 50 µg o de 300 µg a 500 µg; y/o - la forma de dosificación farmacéutica proporciona una liberación inmediata del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) in vitro de acuerdo con Ph. Eur.; y/o - la forma de dosificación farmacéutica tiene el agente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está disperso molecularmente; y/o - la forma de dosificación farmacéutica contiene una formulación automicroemulsionante; y/o - la forma de dosificación farmacéutica comprende un núcleo líquido encapsulado mediante un material sólido, estando el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) disperso en el núcleo líquido; y/o - la forma de dosificación farmacéutica presenta dicho núcleo líquido que adicionalmente contiene un aceite; y/o - el contenido de dicho aceite es de al menos un 5% en peso, basado en el peso total del núcleo líquido; y/o - la forma de dosificación farmacéutica incluye un revestimiento, preferentemente un revestimiento soluble en jugos gástricos; y/o - tmáx está dentro del intervalo de 0,5 a 16 horas; y/o - la relación AUC0-t/dosis está dentro del intervalo de 0,5 a 16,5 h/m3; y/o - la relación Cmáx/dosis está dentro del intervalo de 0,06 a 1,69 m-3.

Otro aspecto de la invención se refiere a la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con la invención tal como se describe más arriba para su uso en el tratamiento del dolor.

Otro aspecto de la invención se refiere a un método para tratar el dolor, que incluye la administración, preferentemente vía oral, dos veces al día, una vez al día o con menos frecuencia, de la forma de dosificación farmacéutica según la invención a un sujeto que lo requiere.

Preferentemente, el dolor se selecciona entre dolor agudo, visceral, neuropático o crónico.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención, pero no están concebidos para limitar el alcance de la misma.

Ejemplo 1a: Con el fin de hallar la combinación adecuada de aceite, agente tensioactivo y disolvente hidrófilo, primero se   determinó la concentración de saturación del agente farmacológicamente activo de la fórmula general (I'b) en diversos aceites de la siguiente manera: En primer lugar se preparó una solución saturada de dicho agente farmacológicamente activo suspendiendo una cantidad apropiada en 5 g del medio respectivo. Después de retirar cualquier traza de material no disuelto mediante filtración a través de un filtro de vidrio sinterizado (0,45 µm y 0,22 µm), la solución restante se concentró en vacío. El vacío se mantuvo hasta que se retiraron todas las trazas de disolvente y el matraz se guardó una noche bajo alto vacío. Luego se determinó el peso del compuesto restante y se calculó la concentración de saturación de (I'b) del aceite respectivo.

Los resultados se muestran en la siguiente tabla:

Tabla 1

Aceite Cantidad de Cantidad de (I'b) (antes de Concentración de disolvente [g] filtración) [g/5g] saturación [mg/g] Ácido oleico 0,26061 30,0060 Ácido caprílico 0,13559 26,0920 Oleato de etilo 0,01373 0,8043 Aceite de soja 0,01587 0,8739 Aceite de cacahuete 0,01400 0,9898 Miglyol 812 0,01075 0,9400 Captex 355 0,01221 0,9615 Labrafac WL 1349 0,01207 0,9349 Capryol 90 0,02153 3,3547 Ácido cáprico 0,12076 23,5590 Maisine 35-1 50ºC 0,04688 3,7418 Labrafil M 1944 CS 0,04197 4,8707 Labrafil M 2125 CS 0,04855 5,0369 Ácido mirístico 0,01934 3,7878 La concentración de saturación del compuesto (I'b) se determinó correspondientemente en diversos agentes tensioactivos a 50ºC (filtro: 0,45 µm). Los resultados se muestran en la siguiente tabla:

Tabla 2

Aceite Cantidad de Cantidad de (I'b) (antes Concentración de disolvente [g] de filtración) [g/5g] saturación [mg/g] TPGS (PEG-Vit. succinato E.) 0,04921 8,0491 Gelucire 44/14 0,04265 3,7280 Gelucire 50/13 65ºC 0,05182 10,0160 Cremophor EL 0,04342 9,0519 Cremophor RH40 0,04884 9,6462 Tween 20 0,03895 7,4428 Tween 60 0,04151 8,7866 Tween 80 0,02177 4,2641 Labrasol 0,05707 10,7540 Monooleato de glicerol (Peceol) 0,01517 2,9428 Solutol HS15 0,04921 10,1650 Los aceites adecuados identificados fueron el ácido oleico, el ácido caprílico y el ácido cáprico (solubilidad > 20 mg/g disolvente), mientras que el labrasol, el solutol HS 15 y el gelucire 50/13 fueron identificados como agentes tensioactivos adecuados (solubilidad > 10 mg/g disolvente).

La concentración de saturación del compuesto (I'b) se determinó correspondientemente en etanol y en   propilenglicoles seleccionados. Los resultados se muestran en la siguiente tabla:

Tabla 3

Disolvente Cantidad de Cantidad de (I'b) (antes de Concentración de disolvente [g] filtración) [g/5g] saturación [mg/g] Etanol 0,01498 0,1458 Propilenglicol 0,01858 0,1084 PEG 400 0,03061 4,7791 PEG 1500 0,02565 8,2633 PEG 4000 0,03992 7,6528

Ejemplo 1b:

De acuerdo con el ejemplo 1a, la concentración de saturación del compuesto (I'b) se determinó en formulaciones de dos componentes de un aceite (ácido oleico, ácido caprílico o ácido cáprico) y un agente tensioactivo (labrasol, tween 60, solutol HS 15 y gelucire 50/13). Dado que estas formulaciones de dos componentes son sólidas a temperatura ambiente, estos estudios de solubilidad se llevaron a cabo a 50ºC. Si estas formulaciones de dos componentes contienen cantidades suficientes de (I'b), también son líquidas a temperatura ambiente. Una solución saturada de la formulación de dos componentes también es líquida.

Tabla 4

Formulación Relación Cantidad de (I'b) (antes Concentración de tensioactivo/aceite de filtrac.) [g/5g] saturación [mg/g] Labrasol/ácido caprílico 5:95 0,10308 17,24 Labrasol/ácido caprílico 10:90 0,09126 16,87 Labrasol/ácido caprílico 20:80 0,09185 15,89 Labrasol/ácido caprílico 40:60 0,07167 12,3 Labrasol/ácido oleico 5:95 0,14580 28,76 Labrasol/ácido oleico 10:90 0,12596 22,45 Labrasol/ácido oleico 20:80 0,01154 22,85 Labrasol/ácido oleico 40:60 0,09044 19,57 Tween 60/ácido caprílico 5:95 0,09633 18,85 Tween 60/ácido caprílico 10:90 0,09832 18,98 Tween 60/ácido caprílico 20:80 0,02941 7,36 Tween 60/ácido caprílico 40:60 0,03410 6,59 Solutol HS15/ácido caprílico 5:95 0,09329 18,32 Solutol HS15/ácido caprílico 10:90 0,08622 16,14 Solutol HS15/ácido caprílico 20:80 0,07366 15,13 Solutol HS15/ácido caprílico 40:60 0,05841 12,39 Solutol HS15/Capryol 90 5:95 0,05355 3,008 Solutol HS15/Capryol 90 10:90 0,04418 3,138 Solutol HS1 / Capryol 90 20:80 0,05118 3,650 Solutol HS15 /Capryol 90 40:60 0,04335 4,561 Solutol HS15/Capryol 90 5:95 0,04786 3,060 Solutol HS15/Capryol 90 10:90 0,04515 3,312 Solutol HS15/Capryol 90 20:80 0,04667 4,047 Solutol HS15/Capryol 90* 40:60 0,06647 6,068 Correspondientemente también se determinó la concentración de saturación de (I'b) en la siguiente formulación de tres componentes: Solutol® HS 15 60% (p/p)   Miglyol 812 20% (p/p) Etanol (abs.) 20% (p/p) La determinación de la concentración de saturación de (I'b) en dicha formulación dio como resultado 1,3 mg/g.

Ejemplo 2:

El comportamiento de fases de las mezclas aceite/agente tensioactivo de acuerdo con el ejemplo 1b se determinó en presencia de un medio acuoso.

Con este fin se prepararon 20 g de la mezcla respectiva de dos componentes mezclando las cantidades respectivas de aceite y agente tensioactivo. Después se añadieron 0,5 g de la mezcla a 250 g de agua o 250 g de jugos gástricos, respectivamente.

La formación de una emulsión en el medio acuoso se observó, se describió visualmente (magnitud cualitativa de la turbidez) y se midió cuantitativamente con un fotómetro de turbidez convencional.

Tabla 5

Relación ag.

Aspecto de la formulación (transparente, turbia, color, ...) tensioactivo/ En 250 ml de H2O En 250 ml de jugos gástricos aceite [%en En ausencia de peso/%en medio acuoso [TE/F] [TE/F] peso] Labrasol / transparente emulsión 32 gotas de aceite, Ácido caprílico turbia Labrasol / 10:90 transparente 23 emulsión 2,9 gotas de aceite, Ác.caprílico transparente Labrasol / 20:80 transparente 21 emulsión 11 gotas de aceite, Ác.caprílico transparente Labrasol / 40:60 transparente 82 emulsión gotas de aceite, Ác.caprílico transparente Labrasol / 5:95 transparente 36 emulsión, 12,2 gotas de aceite, Ác.oleico transparente transparente Labrasol / 10:90 transparente 46 emulsión, 19 gotas de aceite, Ác.oleico transparente turbia Labrasol / 20:80 transparente 41 emulsión, 33 gotas de aceite, Ác.oleico transparente turbia Labrasol / 40:60 transparente 124 emulsión, 71 gotas de aceite, Ác.oleico transparente turbia Labrasol / 5:95 sólida, blanca, 28 n.d.

9 materia sólida, Ác.cáprico cristalina parcialmente fibrosa Labrasol / 10:90 sólida, blanca, 34 n.d.

7,7 materia sólida, Ác.cáprico cristalina parcialmente fibrosa Relación ag.

Aspecto de la formulación (transparente, turbia, color, ...)   tensioactivo/ En 250 ml de H2O En 250 ml de jugos gástricos aceite [%en En ausencia de peso/%en medio acuoso [TE/F] [TE/F] peso] Labrasol / 20:80 sólida, blanca, 27 n.d.

10,3 materia sólida, Ác.cáprico cristalina parcialmente fibrosa Labrasol / 40:60 sólida, blanca, n.d.

11 materia sólida, Ác.cáprico transparente parcialmente fibrosa Tween 60 / 5:95 transparente, 33 turbia, formación 19 gotas pequeñas, Ác.caprílico ligeramente de gotas turbia amarillenta Tween 60 / 10:90 transparente, 34 turbia, formación 36 gotas, turbia Ác.caprílico ligeramente de gotas amarillenta Tween 60 / 20:80 transparente, 69 opaca 80 floculado Ác.caprílico amarillenta Tween 60 / 40:60 transparente, 162 turbia, no hay 155 turbia, no hay Ác.caprílico amarillo intenso formación de gotas formación de gotas visible visible Tween 60 / 5:95 transparente, 404 lechosa, capa 350 floculado Ác.oleico ligeramente superior, floculado amarillenta Tween 60 / 10:90 transparente, >680 lechosa, capa 776 floculado Ác.oleico ligeramente superior, floculado amarillenta Tween 60 / 20:80 transparente, 614 lechosa, capa 876 floculado Ác.oleico ligeramente superior, floculado amarillenta Tween 60 / 40:60 transparente, 910 lechosa, capa 520 floculado Ác.oleico ligeramente superior, floculado amarillenta Tween 60 / 5:95 sólida, blanca 34 sólida, fibrosa 17 capa superior Ác. cáprico amarillenta, sólida, floculado cristalina Tween 60 / 10:90 sólida, blanca con contenido de capa superior Ác. cáprico amarillenta, materia sólida sólida, floculado cristalina Tween 60 / 20:80 sólida, blanca 72 sumamente turbia 85 capa superior Ác. cáprico amarillenta, sólida, floculado cristalina Tween 60 / 40:60 sólida, blanca 646 turbia, no hay 279 capa superior Ác. cáprico amarillenta formación de gotas sólida, floculado visible SolutolHS15 5:95 transparente 27 gotas de aceite 8,1 gotas de aceite /Ác.caprílico flotantes SolutolHS15 10:90 transparente 12,4 gotas de aceite 11 gotas de aceite /Ác.caprílico flotantes SolutolHS15 20:80 transparente 28 emulsoide, 18 emulsoide, /Ác.caprílico ligeramente turbia pequeñas gotas SolutolHS15 40:60 transparente 54 opaca 98 opaca /Ác.caprílico (microemulsión) (microemulsión) SolutolHS15 5:95 transparente formación de gotas grandes /Ác. oleico gotas, opaca Relación ag.

Aspecto de la formulación (transparente, turbia, color, ...)   tensioactivo/ En 250 ml de H2O En 250 ml de jugos gástricos aceite [%en En ausencia de peso/%en medio acuoso [TE/F] [TE/F] peso] SolutolHS15 10:90 transparente 36 floculado, turbia floculado /Ác. oleico SolutolHS15 20:80 transparente 704 floculado, turbia 450 floculado /Ác. oleico SolutolHS15 40:60 2 fases: 1267 floculado, turbia 777 floculado, /Ác. oleico transparente, sumamente turbia turbia SolutolHS15 5:95 sólida, blanca, 8,5 agujas 11,4 capa superior /Ác. cáprico transparente sólida SolutolHS15 10:90 sólida, blanca, 21 agujas 8,8 capa superior /Ác. cáprico transparente sólida SolutolHS15 20:80 sólida, blanca, 23 agujas 13,7 capa superior /Ác. cáprico transparente sólida SolutolHS15 40:60 2 fases: líquida, 144 turbia, capa 93 pequeñas agujas /Ác. cáprico transparente; superior cristalinas cristalina, blanca Gelucire 50/13 5:95 transparente 26 transparente, 26 emulsoide, turbia /Ác. caprílico pequeñas gotas Gelucire 50/13 10:90 transparente; 12,1 transparente, 24 emulsoide, turbia /Ác. caprílico cristalina, pequeñas gotas blanca, precipitado Gelucire 50/13 20:80 transparente; 19 transparente, gotas emulsoide, turbia /Ác. caprílico cristalina, de tamaño variable blanca, precipitado Gelucire 50/13 40:60 transparente; 90 turbia, floculado 87 opaca, partículas /Ác. caprílico cristalina, blanca, precipitado Gelucire 50/13 5:95 transparente; 335 capa superior, 450 el emulsionante / cristalina, espuma blanca parece no ser Ácido oleico blanca, soluble precipitado Gelucire 50/13 10:90 transparente; 465 capa superior, 1031 el emulsionante / cristalina, espuma blanca parece no ser Ácido oleico blanca, soluble precipitado Gelucire 50/13 20:80 transparente; 1050 capa superior, 260 el emulsionante / cristalina, espuma blanca parece no ser Ácido oleico blanca, soluble precipitado, altamente viscosa Gelucire 50/13 40:60 transparente; 403 capa superior, 263 el emulsionante / cristalina, espuma blanca parece no ser Ácido oleico blanca, soluble precipitado, altamente viscosa Relación ag.

Aspecto de la formulación (transparente, turbia, color, ...)   tensioactivo/ En 250 ml de H2O En 250 ml de jugos gástricos aceite [%en En ausencia de peso/%en medio acuoso [TE/F] [TE/F] peso] Gelucire 50/13 5:95 sólida, blanca, 7,3 capa superior 32 n.d.

/ cristalina sólida Ác. cáprico Gelucire 50/13 10:90 sólida, blanca, 21 capa superior 57 n.d.

/ cristalina sólida Ác. cáprico Gelucire 50/13 20:80 sólida, blanca, 62 capa superior 58 n.d.

/ cristalina sólida Ác. cáprico Gelucire 50/13 40:60 sólida, blanca, 520 capa superior 433 n.d.

/ cristalina sólida Ác. cáprico La magnitud de la turbidez es una indicación del tamaño de las gotas de una emulsión. Las microemulsiones o las nanoemulsiones parecen transparentes a simple vista y no muestran turbidez, ya que el tamaño de las gotas es demasiado pequeño para refractar la luz visible.

Como resultado, las mezclas de dos componentes de labrasol y ácido caprílico, labrasol y ácido oleico, tween 60 y ácido caprílico, y solutol HS 15 y ácido caprílico, formaron soluciones transparentes en ausencia de medio acuoso. Todas ellas formaron emulsiones en agua y jugos gástricos. Las mezclas de tween 60 / ácido caprílico (40:60) y solutol HS 15 / ácido caprílico (40:60) mostraron el mejor comportamiento de fases en medio acuoso, formando microemulsiones transparentes sin formación visible de gotas en agua y jugos gástricos.

Las emulsiones que dieron resultados prometedores en el estudio anterior se sometieron a análisis granulométricos (utilizando un analizador granulométrico basado en láser de tipo Zetasizer NanoZS, Malvern Instruments) con un rango de medición granulométrica de 0,02 a 2.000 µm. El tamaño de partícula se calculó a partir de la distribución de tamaño en volumen.

Tablas 6-14

Labrasol - ácido oleico 40:60 en 250 g de H2O Pico 1 Pico 1 Pico 2 Pico 2 Pico 3 Pico 3 Medición diámetro frecuencia diámetro frecuencia diámetro frecuencia [nm] [%] [nm] [%] [nm] [%] 1 326,2 3,1 100,2 96,9 2 169,8 100 3 2956 0,1 152 99,9 Labrasol - ácido oleico 40:60 en 250 g de jugos gástricos Pico 1 Pico 1 Pico 2 Pico 2 Pico 3 Pico 3 Medición diámetro frecuencia diámetro frecuencia diámetro frecuencia [nm] [%] [nm] [%] [nm] [%] 1 242,6 100 2 243,8 100 3 265,8 100 Labrasol - ácido oleico 5:95 en 250 g de H2O Pico 1 Pico 1 Pico 2 Pico 2 Pico 3 Pico 3   Medición diámetro frecuencia diámetro frecuencia diámetro frecuencia [nm] [%] [nm] [%] [nm] [%] 1 2 6,411 100 3 19,35 100 Solutol - ácido caprílico 40:60 en 250 g de H2O Pico 1 Pico 1 Pico 2 Pico 2 Pico 3 Pico 3 Medición diámetro frecuencia diámetro frecuencia diámetro frecuencia [nm] [%] [nm] [%] [nm] [%] 1 289,7 8,4 2938 94,4 91,6 2 154,9 96 772,2 3,2 3 175,7 97,6 982,8 2,4 Solutol - ácido caprílico 40:60 en 250 g de jugos gástricos Pico 1 Pico 1 Pico 2 Pico 2 Pico 3 Pico 3 Medición diámetro frecuencia diámetro frecuencia diámetro frecuencia [nm] [%] [nm] [%] [nm] [%] 1 142 100 2 107,8 100 3 206 100 Tween 60 - ácido caprílico 40:60 en 250 g de H2O Pico 1 Pico 1 Pico 2 Pico 2 Pico 3 Pico 3 Medición diámetro frecuencia diámetro frecuencia diámetro frecuencia [nm] [%] [nm] [%] [nm] [%] 1 62,06 100 2 79,3 100 3 53,32 100 Tween 60 - ácido caprílico 40:60 en 250 g de jugos gástricos Pico 1 Pico 1 Pico 2 Pico 2 Pico 3 Pico 3 Medición diámetro frecuencia diámetro frecuencia diámetro frecuencia [nm] [%] [nm] [%] [nm] [%] 1 52,24 99,6 204,5 0,4 2 49,07 99,2 146,6 0,8 3 46,15 98,4 117,3 1,6 546,6 Tween 60 - ácido caprílico 20:80 en 250 g de H2O Pico 1 Pico 1 Pico 2 Pico 2 Pico 3 Pico 3 Medición diámetro frecuencia diámetro frecuencia diámetro frecuencia [nm] [%] [nm] [%] [nm] [%] 1 151,3 0,1 28,37 99,9 2 198,2 100 3 186,3 100 Tween 60 - ácido caprílico 20:80 en 250 g de jugos gástricos Pico 1 Pico 1 Pico 2 Pico 2 Pico 3 Pico 3 Medición diámetro frecuencia diámetro frecuencia diámetro frecuencia [nm] [%] [nm] [%] [nm] [%] 1 1218 0,2 59,09 99,8 2 442,2 100 3 892,6 0,3 65,8 99,7  

Ejemplo 3:

La estabilidad del compuesto (I'b) en diversos aceites y agentes tensioactivos se determinó bajo estrés (temperatura elevada): Para este estudio, 50 mg de dicho compuesto se disolvieron en 50 g del medio respectivo y se sometieron a temperaturas elevadas durante 6 semanas. El mismo estudio se llevó a cabo utilizando 500 mg del compuesto (I'b). Después de este período, el derivado desmetilado (I'a) correspondiente y/o los derivados cis/trans-isomerizados correspondientes se identificaron como los principales productos de degradación.

Los resultados muestran que la menor degradación se produjo en Solutol, Capryol y Gelucire. En general, la degradación era menor en las muestras con dosis más altas.

 

Ejemplo 4

  A continuación se determinó la capacidad y el rendimiento de (micro)emulsión de mezclas de Solutol HS 15/Capryol y Gelucire 44/14/Capryol, conteniendo en cada caso el compuesto (I'b).

Con este fin se prepararon 20 g de la formulación respectiva mezclando las cantidades correspondientes de aceite, agente tensioactivo y compuesto (I'b). Después, 0,5 g de la formulación resultante se expusieron a 250 ml de agua o 250 ml de jugos gástricos y la formación de emulsión resultante se midió cualitativamente (visualmente) y cuantitativamente con un fotómetro de turbidez convencional.

Tabla 16

Aspecto de la formulación (transparente, turbia, color, ...) Relación Solubilid.

En 250 ml de jugos tensioac./ En 250 ml de H de (I'b) (en 2O gástricos aceite [% En ausencia de tens./ peso/% medio acuoso aceite) [TE/F] [TE/F] peso] [mg/g] transparente emulsión, lechosa, opaca, Solutol HS/ transparente, 5 : 95 3,01 169 313 uniformemente Capryol ligeramente turbia turbia emulsión, más Solutol HS/ 10 : 90 3,14 transparente 430 turbia que la 411 lechosa, opaca Capryol muestra anterior turbia, partículas transparente, flotantes, Solutol HS/ ligeramente 20 : 80 3,65 transparente 180 desaparecen 238 Capryol opaca, durante la microemulsión agitación turbia, partículas transparente, flotantes, Solutol HS/ microemulsión, 40 : 60 4,56 transparente 66 desaparecen 56 Capryol más turbia que la durante la muestra anterior agitación Gelucire turbia con transparente, 44/14/ 5 : 95 3,06 transparente 101 136 partículas, más emulsión Capryol bien suspensión Gelucire turbia con transparenteco ligeramente 44/14/ 10 : 90 3,31 85 290 partículas, más n rayas opaca, emulsión Capryol bien suspensión Gelucire blanca, sólida, turbia con opaca, 44/14/ 20 : 80 4,05 flucolada, 136 338 partículas, más emulsoide Capryol turbia bien suspensión partes sólidas y líquidas a Gelucire turbia con 25ºC, la lechosa, 44/14/ 40 : 60 6,07 31 partículas, más solución emulsoide Capryol bien suspensión saturada de (I'b) es líquida La formación de una microemulsión se observó en las muestras que contenían Solutol HS 15 y Capryol en proporciones de 20:80 y 40:60, respectivamente.

 

Ejemplo 5:

Se formuló una formulación con la siguiente composición: Solutol® HS 15 60% (p/p) Miglyol 812 20% (p/p) Etanol (abs.) 20% (p/p) Mediante la adición de la cantidad apropiada del compuesto (I'a) a dicha formulación se prepararon soluciones con tres concentraciones diferentes:

Tabla 17

C-1 (placebo) I-1 I-2 I-3 Formulación 1 ml 1 ml 1 ml 1 ml Compuesto (1'a) - 0,1 mg 1,0 mg 10 mg Concentración de (1'a) en la 0,01% en 0,1% en peso 10% en peso formulación peso Un ml de cada una de estas mezclas se diluyó con 20 ml de agua. A las respectivas soluciones se les añadió agua adicional secuencialmente en porciones de 5 ml y el proceso de turbidez se analizó mediante un espectrómetro de turbidez convencional:

Tabla 18

[TE/F] C-1 (placebo) I-1 I-2 I-3 + 0 ml H2O 58 54 57 + 5 ml H2O 51 47 51 47 + 10 ml H2O 44 42 49 41 + 15 ml H2O 36 42 37 + 20 ml H2O 36 29 36 32 + 25 ml H2O 32 27 32 29 + 30 ml H2O 28 26 + 35 ml H2O 28 23 27 24 + 40 ml H2O 21 27 24 + 45 ml H2O 24 22 21 + 50 ml H2O 22 19 21 19 + 55 ml H2O 21 17,7 18 + 60 ml H2O 16,7 17,3 + 65 ml H2O 19 16,2 16,4 + 70 ml H2O 18,1 15,4 16,9 15,5 + 75 ml H2O 17,5 14,5 15,8 15,2 + 80 ml H2O 16,2 14,2 15,4 14 + 85 ml H2O 15,9 13,4 16 14 + 90 ml H2O 15,4 13,7 16 13,5 + 95 ml H2O 14,8 13,1 14,1 12,2 + 100 ml H2O 14,3 12,3 13,5 11,9 + 105 ml H2O 13,6 12,5 14,4 11,1 [TE/F] C-1 (placebo) I-1 I-2 I-3   + 110 ml H2O 13,2 11,6 12,6 11,4 + 115 ml H2O 12,9 11,8 12,6 10,2 + 120 ml H2O 12,5 11,2 12,1 10,2 + 125 ml H2O 12 10,8 15,5 9,7 + 130 ml H2O 11,9 10,4 12,7 9,3 + 135 ml H2O 11,6 10,5 11,3 9,3 + 140 ml H2O 11,5 9,6 10,8 9,2 + 145 ml H2O 11,1 10,4 10,7 8,7 + 150 ml H2O 10,8 13 9 + 155 ml H2O 10,7 9,2 10,1 8,3 + 160 ml H2O 10,3 9,2 9,8 8,2 + 165 ml H2O 9,3 8,1 + 170 ml H2O 9,8 8,6 9,3 7,9 + 175 ml H2O 9,5 8,6 9,2 7,7 + 180 ml H2O 9,2 8,2 10,5 7,8 + 185 ml H2O 9 8 8,5 8,2 + 190 ml H2O 9,4 8,3 8,4 7 + 195 ml H2O 9,4 7,6 8,2 7 + 200 ml H2O 9 7,8 8,5 6,9 + 205 ml H2O 8,4 7,8 7,8 6,5 + 210 ml H2O 8,4 7,3 7,7 6,5 + 215 ml H2O 8,1 7 7,5 6,3 + 220 ml H2O 8,8 7 7,8 6 + 225 ml H2O 8,3 6,9 7,6 6 + 230 ml H2O 8,1 6,7 7,2 5,9 Los resultados experimentales muestran que el perfil de turbidez de la formulación de acuerdo con la muestra comparativa C-1 es comparable a los perfiles de turbidez de las formulaciones de acuerdo con los ejemplos de la invención I-1, I-2 e I-3, lo que significa que la presencia del compuesto (I'a) apenas influye en la capacidad de (micro)emulsión de estas formulaciones.

Ejemplo 6

Se preparó el siguiente SMEDDS (self-microemulsifying drug delivery system - sistema de administración de fármacos automicroemulsionante): Solutol® HS 15 60% (p/p) Miglyol 812 20% (p/p) Etanol (abs.) 20% (p/p) A partir de la formulación SMEDDS y cantidades apropiadas del compuesto (1'b) se prepararon soluciones, que se introdujeron en cápsulas de gelatina dura. Se prepararon cápsulas de dos dosis (50 µg y 400 µg) de acuerdo con la siguiente composición:

Tabla 19

Ingrediente % (m/m), dosis Cantidad por % (m/m), dosis Cantidad por 50 µg cápsula [mg] 400 µg cápsula [mg] Ingrediente % (m/m), dosis Cantidad por % (m/m), dosis Cantidad por 50 µg cápsula [mg] 400 µg cápsula [mg]   Formulación SMEDDS 99,986 349,95 99,886 349,6 Compuesto (I'b) 0,014 0,05 0,114 0,4 Total 100,0 350,0 100,0 350,0 Para cada una de las dos dosis se produjeron dos lotes de aproximadamente 1.000 de estas cápsulas de gelatina dura y se envasaron en recipientes de vidrio marrón con tapas roscadas. Las formulaciones SMEDDS se introdujeron en cápsulas de gelatina dura (tamaño 0) y se sometieron a ensayos de estabilidad a 25ºC/60% humedad relativa (HR) (condiciones de almacenamiento a largo plazo) y 40ºC/75% HR (condiciones de almacenamiento acelerado). Las muestras se cargaron en cámaras de estabilidad con humedad y temperatura controladas. Después se fueron retirando a intervalos específicos para análisis a lo largo de un período de 6 meses. El contenido de fármaco de las cápsulas se analizó utilizando un método de HPLC que indica la estabilidad previamente desarrollado y validado. Además de la estabilidad química del fármaco, también se estudió el perfil de disolución de la forma de dosificación.

Los resultados de ensayo revelaron que todos los parámetros medidos (unidad del contenido de fármaco, pureza del fármaco, liberación del fármaco) cumplían los requisitos de las directrices de la ICH y la FDS. El contenido determinado del producto de descomposición 6'-fluor-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohex-3- eno-1,1'-pirano[3,4,b]indol] después de un almacenamiento a 40ºC y 75% HR fue, en el caso de la dosis de 50 µg, del 0,16% después de 1 mes, el 0,25% después de 3 meses y el 0,42% después de 6 meses; y, en el caso de la dosis de 400 µg, del 0,09% después de 1 mes, el 0,12% después de 3 meses y el 0,25% después de 6 meses.

Ejemplo 7 (no correspondiente a la invención):

Se llevaron a cabo estudios clínicos para determinar la eficacia analgésica y la tolerabilidad de dosis simples del compuesto de acuerdo con la fórmula (I'b) (200 µg, 400 µg y 600 µg, basado en el contenido de la base libre; solución oral de hemicitrato (I'b) en Macrogol 400) en comparación con la de la morfina (60 mg, forma de liberación controlada) y placebo en pacientes con dolor post-operatorio agudo después de cirugía ortopédica (bunionectomía).

Con este fin, 258 pacientes de ambos sexos fueron incluidos en grupos en un ensayo clínico doble ciego, aleatorizado y controlado por placebo en grupos paralelos. Los grupos de tratamiento estaban bien equilibrados con respecto a la demografía y las características de línea de base con un ligero desequilibrio en la línea de base de dolor y etnicidad.

Después de la cirugía, todos los pacientes fueron tratados con anestesia post-operatoria local a través de un bloqueo poplíteo. Debido a las cinéticas diferentes del compuesto de acuerdo con la fórmula (I'b) y la morfina, los pacientes fueron tratados con uno de los dos fármacos o con placebo en momentos ligeramente diferentes: Una hora antes de interrumpir el bloqueo poplíteo, los pacientes fueron aleatorizados y a parte de ellos se les administró una dosis simple del compuesto de acuerdo con la fórmula (I'b) (200 µg, 400 µg o 600 µg) o placebo, mientras que los otros recibieron morfina o placebo 2 horas después de la interrupción del bloqueo poplíteo.

El parámetro final de la evaluación de la eficacia primaria fue la intensidad absoluta del dolor a lo largo de un período de 24 horas. La intensidad del dolor se midió utilizando una escala de valoración numérica (NRS - numerical rating scale) de 11 puntos. En cada momento se indicó a los pacientes que evaluaran la intensidad actual de su dolor en relación con una escala de valoración numérica de 11 puntos. Una puntuación de cero representaba ausencia de dolor y una puntuación de 10 representaba el peor dolor posible. Las evaluaciones del dolor programadas que faltaban para los pacientes se imputaron a la última observación realizada (LOCF - last observation carried forward). La Figura 1 muestra los promedios de los   valores NRS resultantes a lo largo de un período de 24 horas.

La suma de las diferencias en la intensidad del dolor a lo largo de diferentes períodos de tiempo se analizó utilizando un modelo de análisis de covarianza (ANCOVA) con factores para el tratamiento y el lugar y la puntuación de línea de base de la intensidad del dolor (utilizando la puntuación NPRS de intensidad del dolor). Únicamente se incluyeron sujetos para los que no faltaba la intensidad de dolor de línea de base. La Tabla 20 muestra un resumen de los análisis correspondientes al período de 2 a 10 horas. Los valores p resultantes están resumidos en la Tabla 21.

Tabla 20

media media MC n EE EE Valor p MC placebo Placebo 49,13 2,85 Compuesto (I'b) 200 µg 52 46,05 2,78 -3,08 3,49 0,3776 Compuesto (I'b) 400 µg 47 35,28 2,81 -13,85 3,57 0,0001 Compuesto (I'b) 600 µg 35,15 2,67 -13,98 3,45 < 0,0001 Morfina, liberación controlada 60 49 42,01 2,83 -7,12 3,54 0,0454 mg Media MC: medias de mínimos cuadrados: EE: error estadístico

Tabla 21

Valores p (suma de diferencias 2-6 h 2-10 h 2-12 h 2-14 h 2-18 h 2-24 h de intensidad de dolor) Compuesto (I'b) 200 0,4514 0,3776 0,3387 0,3427 0,3205 0,2923 µg Compuesto (I'b) 400 0,0009 0,0001 < 0,0001 0,0001 0,0005 0,0008 µg Compuesto (I'b) 600 0,0009 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 0,0001 µg Morfina, liberación 0,4664 0,0454 0,0084 0,0036 0,0014 0,0005 controlada 60 mg Por consiguiente, en el parámetro primario se observó una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos que recibieron una dosis de 400 µg o 600 µg del compuesto (I'b) y los grupos de placebo. En cambio, no se observó ninguna diferencia significativa entre los grupos que recibieron una dosis de 200 µg del compuesto (I'b).

Las Tablas 22 y 23 resumen los acontecimientos adversos emergentes del tratamiento (TEAE(s) - treatment emergent adverse events) experimentados por los cinco grupos de tratamiento.

Tabla 22

Comp. (I'b) Comp. (I'b) Comp.o (I'b) Morfina Placebo 200 µg 400 µg 600 µg 60 mg 32 (68,1) 37 (67,3) 38 (77,6) 48 (84,2) 46 (92,0) Sujetos con TEAE(s) (n (%)) Relacionados (n (%)) 17 (36,2) 24 (43,6) 32 (65,3) 43 (75,4) 42 (84,0) Graves (n (%)) 1 (2,1) Comp. (I'b) Comp. (I'b) Comp.o (I'b) Morfina Placebo 200 µg 400 µg 600 µg 60 mg   Cantidad total de TEAE (n) 74 75 125 198 144 Relacionados (n (%)) 32 (43,2) 37 (49,3) 74 (59,2) 146 (73,7) 99 (68,8) Sujetos con AAG 1 (2,1) Fallecimientos TEAE: acontecimiento adverso emergente del tratamiento: AAG: acontecimiento adverso grave

Tabla 23

Comp. (I'b) Comp. (I'b) Comp. (I'b) Morfina Placebo 200 µg 400 µg 600 µg 60 mg Náuseas 17,0 29,1 49,0 64,9 66,0 Vómitos 2,1 9,1 20,4 49,1 40,0 Mareos 6,4 20,0 22,4 26,3 24,0 Somnolencia 2,1 1,8 10,2 14,0 16,0 Aumento de ASAT 2,1 1,8 6,1 1,8 2,0 Sofocos 1,8 4,1 7,0 4,0 Prurito 6,1 3,5 2,0 Hiperhidrosis 5,3 6,0 100% = cantidad total de sujetos en el grupo de tratamiento correspondiente ASAT: aspartato aminotransferasa A partir de las Tablas 22 y 23 es evidente que los cuatro tratamientos activos eran bien tolerados bajo estas circunstancias y que los acontecimientos adversos que aparecían con mayor frecuencia están en línea con lo esperable de los agonistas de receptores opioides-µ. En el grupo de pacientes tratados con el compuesto (I'b), la incidencia de acontecimientos adversos aumentaba con la dosis, y en el caso de la dosis de 600 µg la incidencia de acontecimientos adversos era comparable a la del grupo de pacientes tratados con morfina.

Ejemplo 8

Se llevaron a cabo estudios clínicos para determinar la biodisponibilidad de una formulación de cápsula rellena de líquido que contiene el compuesto (I'b) en una dosis de 400 µg en comparación con una solución oral de hemicitrato del compuesto (I'b) (400 µg, 400 µg/ml solución oral) en una formulación de Macrogol 400 después de una administración oral simple. Veinticuatro sujetos varones blancos sanos fueron incluidos en un ensayo clínico aleatorizado, abierto, cruzado de tres vías en un solo centro. Los principales parámetros farmacocinéticos fueron AUC0-72h y Cmáx.

Los resultados se resumen en las Tablas 24 a 26.

Tabla 24

Parámetro t farmacocinético máx* [h] Cmáx [pg/ml] AUC0-72h [h·pg/ml] AUC0-t [h·pg/ml] 400 µg/ml 6,00 127  52,4 2771  1376 3843  2081 solución oral (2,08; 6,00) (41,2%) (49,7%) (54,1%) 400 µg 6,00 131  58,1 2814  1637 3733  2265 cápsula (2,08; 10,0) (44,2%) (58,2%) (60,7%) N = 24; la tabla presenta la media aritmética +/- la desviación estándar (coeficiente de variación).

Tabla 25

Comparación C cápsulas/solución oral máx pg/ml] AUC0-72h AUC0-t Comparación C cápsulas/solución oral máx pg/ml] AUC0-72h AUC0-t   105% 105% 100% 400 µg cápsula/400 µg/ml sol. oral (94,4%-116%) (96%-116%) (91,0%-111%)

Tabla 26

Nº de sujetos (N) Sujetos con TEAE(s) TEAE(S) n % e 400 µg cápsula 24 14 58,3 32 400 µg/ml sol. oral 24 18 75,0 43 n: número de sujetos con al menos un TEAE (acontecimiento adverso emergente del tratamiento); %: proporción correspondiente de sujetos que experimentan TEAE(s); e: número de TEAE(s) Así, la biodisponibilidad relativa de la cápsula de 400 µg y 400 µg/ml de solución oral basada en AUC0-72h fue del 105%, con un 90% CI dentro del rango del 80% al 125% utilizado para evaluar la bioequivalencia.

Las administraciones de dosis orales simples de 400 µg del compuesto (I'b) fueron seguras y bien toleradas independientemente de la formulación galénica. No se produjo ningún acontecimiento adverso grave.

Ejemplos previsibles: Más abajo se proporcionan ejemplos previsibles de formas de dosificación farmacéuticas de acuerdo con la invención. Estas composiciones están previstas a modo de ejemplo y se ha de entender que los ingredientes, la cantidad de los mismos y el procedimiento para obtener la forma de dosificación pueden variar.

De acuerdo con el ejemplo 6, las cápsulas de gelatina dura que contienen el compuesto (I'b) en una dosis de, por ejemplo, 40 o 400 µg también se pueden producir mediante las siguientes formulaciones SMEDDS: Ingredientes [%] PE-A1 PE-A2 PE-A3 PE-A4 PE-A5 Solutol® HS 15 17,5 32,5 Miglyol 812 Etanol (abs.) 27,5 27,5 PE-A6 PE-A7 PE-A8 PE-A9 PE-A10 Solutol® HS 15 80 87,5 Miglyol 812 27,5 Etanol (abs.) 27,5 2,5 Ingredientes [%] PE-B1 PE-B2 PE-B3 PE-B4 PE-B5 Gelucire 44/14 62,5 Labrasol 22,5 Capryol 90 22,5 17,5 PE-B6 PE-B7 PE-B8 PE-B9 PE-B10 Gelucire 44/14 67,5 75 80 82,5 Labrasol 17,5 12,5 7,5 Capryol 90 12,5 Ingredientes [%] PE-C1 PE-C2 PE-C3 PE-C4 PE-C5 Cremophor RH 40 12,5 Peceol 17,5 Miglyol 812 80 PE-C6 PE-C7 PE-C8 PE-C9 PE-C10 Cremophor RH 40 47,5   Peceol 17,5 12,5 Miglyol 812 27,5

Reivindicaciones

 

1.

Forma de dosificación farmacéutica para su uso en el tratamiento del dolor que contiene un agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) donde R es -H o -CH3, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, y una formulación autoemulsionante; administrándose la forma de dosificación farmacéutica dos veces al día, una vez al día o con menos frecuencia.

2.

Forma de dosificación farmacéutica para su usosegún la reivindicación 1, caracterizada porque el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) está disperso molecularmente.

3.

Forma de dosificación farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende un núcleo líquido encapsulado por un material sólido, estando el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) disperso en el núcleo líquido.

4.

Forma de dosificación farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la formulación autoemulsionante produce (micro)emulsiones con un tamaño de gota medio inferior o igual a 10 micrómetros en presencia de medios acuosos.

5.

Forma de dosificación farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende un agente tensioactivo con un valor HLB de al menos 10.

6.

Forma de dosificación farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende un agente tensioactivo en una cantidad de al menos un 0,001% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación farmacéutica.

7.

Forma de dosificación farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende un agente tensioactivo seleccionado de entre el grupo consistente en ésteres de polioxietilenode ácidos grasos, ésteres parciales de ácido graso de polioxietilen-sorbitano y ésteres de ácido sulfúrico.

8.

Forma de dosificación farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) tiene una estereoquímica de acuerdo con la fórmula general (I')   donde R tiene el significado definido en la reivindicación 1.

9.

Forma de dosificación farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) es (1R,4R)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'- pirano[3,4,b]indol]-4-amina, (1R,4R)-6'-fluor-N-metil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano- 1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina, o una sal fisiológicamente aceptable de éstas.

10.

Forma de dosificación farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque, bajo condiciones in vitro en 900 ml de jugos gástricos artificiales a pH 1,2, libera después de 30 minutos al menos un 80% en peso del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I), con respecto a la cantidad total del agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) contenido originalmente en la forma de dosificación.

11.

Forma de dosificación farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque contiene el agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) en una dosis de 10 µg a 50 µg o de 300 µg a 500 µg.

12.

Forma de dosificación farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, eligiéndose el dolor entre dolor agudo, visceral, neuropático o crónico.

  g p u e s t o ( I ' b ) 2 0 0 µ g p u e s t o ( I ' b ) 4 0 0 µ g p u e s t o ( I ' b ) 6 0 0 µ g o m o m o m o r f i n a 6 0 m l a c e b o C C C M P

) s

1

r a

r a

o

u

( h

i g

o

F

p m i e T

i o d e m r o p S R N