Forma cristalina novedosa de bromuro de tiotropio y procedimiento para la preparación de la misma.
Bromuro de tiotropio cristalino caracterizado por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 20,
2, 26,5, 28,0 y31,2 ± 0,2 grados 2-theta y caracterizado además por un patrón de XRD de polvo tal como se representa en **Tabla**
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Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/048734.
Solicitante: SICOR INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 19 HUGHES IRVINE, CA 92618 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: ARONHIME, JUDITH, JEGOROV, ALEXANDR, PONTIROLI, ALESSANDRO, KOVACSNE-MEZEI,ADRIENNE, DIULGHEROFF,Nicola , Scarpitta,Francesca.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/46 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Aza-8-biciclo[3.2.1]octano; Sus derivados, p. ej. atropina, cocaína.
- A61P11/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 11/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio. › Antiasmáticos.
- C07D451/10 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 451/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos aza-8 biciclo [3.2.1] octano, aza-9 biciclo [3.3.1] nonano u oxo-3 aza-9 triciclo [3.3.1.0 2,4 ] nonano, p. ej. alcaloides del tropano o del granatano, escopolamina; Sus acetales cíclicos. › acilados por ácidos carboxílicos alifáticos o aralifáticos, p. ej. atropina, escopolamina.
PDF original: ES-2396978_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Forma cristalina novedosa de bromuro de tiotropio y procedimiento para la preparación de la misma
Antecedentes de la invención El bromuro de tiotropio es un anticolinérgico con especificidad para receptores muscarínicos. Por tanto proporciona beneficio terapéutico en el tratamiento de asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (“EPOC”) .
El nombre químico del bromuro de tiotropio es bromuro de (1a, 21, 41, 5a, 71) -7-[ (hidroxidi-2-tienilacetil) oxi]-9, 9dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0]nonano o di-2-tienilglicolato de bromuro de 61, 71-epoxi-31-hidroxi-8-metil1aH, 5aH-tropanio, y tiene la siguiente estructura:
Bromuro de tiotropio C19H22NO4S2Br PM: 472, 4
El bromuro de tiotropio está disponible comercialmente como SPIRIVA® HandiHaler®, disponible de Boehringer 20 Ingelheim, en el que está presente como la forma monohidratada.
La preparación y la cristalización de bromuro de tiotropio a partir de acetona y metanol se da a conocer en la patente estadounidense n.º 5.610.163, proporcionando un producto que tiene un punto de fusión de 217-218ºC.
También se han notificado formas cristalinas de bromuro de tiotropio en diversas publicaciones, tales como la patente estadounidense n.º 6.777.423, que describe un bromuro de tiotropio cristalino monohidratado, la patente estadounidense n.º 6.608.055, que describe una forma cristalina de anhídrido de bromuro de tiotropio, el documento WO 2005/042527 que describe otra forma cristalina de bromuro de tiotropio anhidro, y la publicación n.º IPCOM000143595D que describe un solvato de diclorometano cristalino de bromuro de tiotropio.
La existencia de formas cristalinas diferentes (polimorfismo) es una propiedad de algunas moléculas y complejos moleculares. Una única molécula, como el bromuro de tiotropio en la fórmula anterior, puede dar lugar a una variedad de sólidos que tienen propiedades físicas distintas tales como el punto de fusión, el patrón de difracción de rayos X, la huella de absorción de infrarrojos y el espectro RMN. Las diferencias en las propiedades físicas de los polimorfos resultan de la orientación y de las interacciones intermoleculares de moléculas adyacentes (complejos) en el volumen del sólido. Por consiguiente, los polimorfos son sólidos distintos que comparten la misma fórmula molecular, sin embargo los polimorfos tienen distintas propiedades físicas ventajosas y/o desventajosas en comparación con otras formas en la familia de polimorfos. Una de las propiedades físicas más importantes de los polimorfos farmacéuticos es su solubilidad en disolución acuosa.
El descubrimiento de nuevas formas polimórficas cristalinas de un fármaco aumenta el repertorio de materiales de los que dispone un científico de formulación con los que diseñar una forma de dosificación farmacéutica de un fármaco con un perfil de liberación objetivo y/u otras características deseadas. Por tanto, hay una necesidad de encontrar formas cristalinas adicionales de bromuro de tiotropio.
Pueden obtenerse ventajas similares a partir de nuevos solvatos que pueden conducir a otros polimorfos, pueden proporcionar una manera mejor de producir todavía otras formas o solvatos o pueden proporcionar ventajas de procesamiento.
Sumario de la invención En una realización, la presente invención proporciona una forma cristalina de bromuro de tiotropio, denominada forma 11, caracterizada por un patrón de XRD de polvo con picos a 20, 2, 26, 5, 28, 0 y 31, 2 ± 0, 2 grados 2-theta.
En aún otra realización, la presente invención proporciona formas micronizadas de bromuro de tiotropio, denominadas forma 11.
En una realización, la presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden bromuro de tiotropio, denominadas forma 11, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Breve descripción de los dibujos La figura 1 muestra el patrón de XRD de polvo de la forma 1 de bromuro de tiotropio.
La figura 2 muestra el patrón de XRD de polvo de la forma 2 de bromuro de tiotropio.
La figura 3 muestra la curva de TGA de la forma 2 de bromuro de tiotropio.
La figura 4 muestra el patrón de XRD de polvo de la forma 6 de bromuro de tiotropio.
La figura 5 muestra la curva de TGA de la forma 6 de bromuro de tiotropio.
La figura 6 muestra el patrón de XRD de polvo de la forma 7 de bromuro de tiotropio.
La figura 7 muestra la curva de TGA de la forma 7 de bromuro de tiotropio.
La figura 8 muestra el patrón de XRD de polvo de la forma 8 de bromuro de tiotropio.
La figura 9 muestra la curva de TGA de la forma 8 de bromuro de tiotropio.
La figura 10 muestra el patrón de XRD de polvo calculado de la forma 9 de bromuro de tiotropio.
La figura 11 muestra la vista ORTEP de la forma 9 de bromuro de tiotropio.
La figura 12 muestra el patrón de XRD de polvo de la forma 11 de bromuro de tiotropio.
La figura 13 muestra la curva de TGA de la forma 11 de bromuro de tiotropio.
La figura 14 muestra el patrón de XRD de polvo de la forma 12 de bromuro de tiotropio.
La figura 15 muestra la curva de TGA de la forma 12 de bromuro de tiotropio.
La figura 16 muestra la XRD de polvo de bromuro de tiotropio amorfo.
Descripción detallada Tal como se usa en el presente documento, el término “temperatura ambiente” se refiere a una temperatura que oscila entre aproximadamente 18ºC y aproximadamente 25ºC, preferiblemente que oscila entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 22ºC.
El procedimiento de cristalización dado a conocer en la patente estadounidense n.º 5.610.163 no enseña cómo cristalizar bromuro de tiotropio para obtener constantemente la misma forma cristalina. Por tanto, la presente invención no sólo proporciona bromuro de tiotropio cristalino y amorfo diferentes sino también métodos para la preparación de los mismos.
Tal como se usa en el presente documento, el término “solvato” se refiere a una sustancia cristalina que incluye cualquier disolvente distinto al agua a niveles de más del 1%.
El bromuro de tiotropio cristalino, denominado forma 1, se caracteriza por un patrón de XRD de polvo (“PXRD”) con picos a aproximadamente 8, 7, 15, 3, 15, 5 y 25, 3 ± 0, 2 grados 2-theta. La forma 1 puede caracterizarse además por un patrón de XRD de polvo con picos a aproximadamente 9, 9, 13, 3, 18, 0, 20, 2 y 24, 2 ± 0, 2 grados 2-theta. La forma 1 también puede identificarse sustancialmente mediante el patrón de PXRD representado en la figura 1. Los expertos en la técnica reconocerán que la forma 1 puede caracterizarse mediante otros métodos incluyendo, pero sin limitarse a, RMN de estado sólido, FTIR y espectroscopía de Raman.
La forma 1 puede ser una forma solvatada de bromuro de tiotropio, preferiblemente un metanolato. La forma cristalina 1 de bromuro de tiotropio puede proporcionarse en una forma relativamente pura con no más de aproximadamente el 10% de cualquier otra forma de bromuro de tiotropio presente, preferiblemente con no más de aproximadamente el 5% de cualquier otra forma de bromuro de tiotropio según se mide mediante PXRD. Preferiblemente, la forma cristalina 1 de bromuro de tiotropio puede proporcionarse en una forma relativamente pura con no más de aproximadamente el 10% de bromuro de tiotropio monohidratado, preferiblemente con no más de aproximadamente el 5% de bromuro de tiotropio monohidratado según se mide mediante PXRD.
Dicha forma 1 de bromuro de tiotropio se prepara mediante un procedimiento que comprende cristalizar bromuro de tiotropio a partir de una mezcla que comprende metanol y acetona que tiene una razón de aproximadamente 1/3 (vol/vol) .
El bromuro de tiotropio, usado para el procedimiento de cristalización anterior, así como para los siguientes procedimientos de cristalización, descrito en esta solicitud, puede obtenerse mediante cualquier método conocido por un experto en la técnica. Por ejemplo, puede obtenerse mediante el método dado a conocer en la patente estadounidense n.º 5.610.163.
La cristalización se realiza mediante un procedimiento que comprende proporcionar una disolución de bromuro de tiotropio en una mezcla que comprende metanol y acetona que tiene una razón de aproximadamente 1/3 (vol/vol) y enfriar la disolución hasta obtener una suspensión.
La disolución de bromuro de tiotropio se proporciona combinando bromuro de tiotropio y una mezcla que comprende metanol y acetona que tiene una razón de aproximadamente 1/3 (vol/vol) y calentando. Preferiblemente, el calentamiento se realiza a una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 60ºC, más preferiblemente, a aproximadamente 57ºC.
Normalmente, se enfría la disolución para inducir... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Bromuro de tiotropio cristalino caracterizado por un patrón de XRD de polvo que tiene picos a 20, 2, 26, 5, 28, 0 y 31, 2 ± 0, 2 grados 2-theta y caracterizado además por un patrón de XRD de polvo tal como se representa en:
2. Bromuro de tiotropio cristalino según la reivindicación 1, caracterizado además por un patrón de XRD de polvo
que tiene picos a 8, 9, 15, 6, 17, 7, 21, 7, 23, 4 y 24, 3 ± 0, 2 grados 2-theta. 10
3. Bromuro de tiotropio cristalino según cualquier reivindicación anterior, caracterizado además por pérdida de peso de <0, 1%, mediante TGA.
4. Bromuro de tiotropio cristalino según cualquier reivindicación anterior, caracterizado además por un termograma 15 de DSC que tiene un pico endotérmico a 227ºC.
5. Procedimiento para preparar un bromuro de tiotropio cristalino según cualquier reivindicación anterior, que comprende calentar un solvato de bromuro de tiotropio hasta una temperatura que oscila entre 160ºC y 170ºC.
6. Forma cristalina de bromuro de tiotropio según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicha forma de bromuro de tiotropio está con no más del 10% de cualquier otra forma de bromuro de tiotropio.
7. Bromuro de tiotropio según la reivindicación 6, en el que dicha forma de bromuro de tiotropio está con no más del
5% de cualquier otra forma de bromuro de tiotropio. 25
8. Bromuro de tiotropio según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicha forma de bromuro de tiotropio está con no más del 10% de bromuro de tiotropio monohidratado.
9. Bromuro de tiotropio según la reivindicación 8, en el que cualquiera de dicha forma de bromuro de tiotropio está 30 con no más del 5% de bromuro de tiotropio monohidratado.
10. Bromuro de tiotropio micronizado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
11. Formulación farmacéutica que comprende bromuro de tiotropio según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 35 6-10, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
12. Uso de bromuro de tiotropio cristalino según cualquiera de las reivindicaciones 1-4 ó 6-9, o bromuro de tiotropio micronizado según la reivindicación 10, para la preparación de formulaciones farmacéuticas.
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