FORMA CRISTALINA DEL IBANDRONATO SÓDICO Y PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACIÓN.
Forma cristalina de ibandronato sódico caracterizada porque presenta reflexiones de rayos X en 6,2, 25,9, 26,7, 31,1 y 37,2 ± 0,2 grados 2θ
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/030500.
Solicitante: TEVA PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LTD..
Nacionalidad solicitante: Israel.
Dirección: 5 BASEL STREET PO BOX 3190 49131 PETAH TIQVA ISRAEL.
Inventor/es: BAYER, THOMAS, ARONHIME, JUDITH, LIFSHITZ-LIRON,REVITAL.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 23 de Agosto de 2005.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07F9/38A6U
Clasificación PCT:
- A61K31/663 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Compuestos que tienen varios grupos deácido del fósforo o sus esteres, p. ej. ácido clodrónico, ácido pamidrónico.
- A61P19/10 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para la osteoporosis.
- C07F9/38 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 9/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 5 o 15 del sistema periódico. › Acidos fosfónicos (R— P(:O)(OH) 2 ); Acidos tiofosfónicos.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
PDF original: ES-2358269_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a la química del estado sólido del ibandronato sódico.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La fórmula empírica del ibandronato sódico es C9H22NO7P2Na·H2O. El nombre químico del ibandronato sódico es sal 5 monosódica de ácido (1-hidroxi-3-(N-metil-N-pentilamino)propilidén)bisfosfónico. La estructura química del ibandronato sódico es la siguiente:
La estructura química del ácido ibandrónico (IBD-Ac) es la siguiente:
10
El ibandronato sódico es un bisfosfonato nitrogenado de tercera generación caracterizado porque presenta una cadena lateral de amina terciaria alifática. El ibandronato sódico es un polvo blanco.
La patente US nº 4.972.814 da a conocer derivados de ácido difosfónico, procedimiento para la preparación de los mismos y composiciones farmacéuticas que los contienen.
Boniva® (ibandronato sódico) fue desarrollado por Hoffmann-La Roche para el tratamiento de trastornos óseos tales 15 como la hipercalcemia por tumor maligno, osteolisis, enfermedad de Paget, osteoporosis y enfermedad ósea metastásica. Se encuentra disponible como inyección intravenosa administrada cada 2 a 3 meses y como formulación oral.
Boniva® es asimismo comercializado en Europa bajo el nombre Bondronat® para complicaciones óseas relacionadas con el cáncer. El Bondronat® se encuentra disponible en ampolla con 1 ml de concentrado de solución para infusión 20 que contiene 1,125 mg de monohidrato de sal de ibandronato monosódico, correspondiente a 1 mg de ácido ibandrónico.
La presente invención se refiere a las propiedades físicas del estado sólido del ibandronato sódico. Estas propiedades pueden modificarse mediante el control de las condiciones bajo las que se obtiene ibandronato sódico en forma sólida. Entre las propiedades físicas del estado sólido se incluyen, por ejemplo, la fluidez del sólido molido. La fluidez afecta a 25 la facilidad con la que se manipula el material durante el procesamiento para formar un producto farmacéutico. En el caso de que las partículas del compuesto en polvo no fluyan fácilmente, un especialista en formulación necesitará utilizar deslizantes, tales como dióxido de silicio coloidal, talco, almidón o fosfato cálcico tribásico.
Otra propiedad del estado sólido importante de un compuesto farmacéutico es su tasa de disolución en un líquido acuoso. La tasa de disolución de un principio activo en el líquido estomacal de un paciente puede presentar 30 consecuencias terapéuticas debido a que impone un límite superior a la tasa a la que el principio activo administrado oralmente puede alcanzar el flujo sanguíneo del paciente. La tasa de disolución también se somete a consideración en jarabes de formulación, elixires y otros medicamentos líquidos. La forma de estado sólido de un compuesto también puede afectar a su comportamiento al compactarse y a su estabilidad de almacenamiento.
Dichas características físicas prácticas resultan influidas por la conformación y orientación de las moléculas en la célula unitaria, que define una forma polimórfica particular de una sustancia. La forma polimórfica puede dar lugar a un comportamiento térmico diferente al comportamiento del material amorfo o de otra forma polimórfica. El comportamiento térmico se mide en el laboratorio mediante técnicas tales como el punto de fusión capilar, el análisis termogravimétrico (TGA) y la calorimetría de escaneo diferencial (DSC) y puede utilizarse para distinguir algunas 5 formas polimórficas de otras. Una forma polimórfica particular puede asimismo dar lugar a propiedades espectroscópicas definidas que pueden ser detectables mediante cristalografía de rayos x de los polvos, espectrometría RMN-13C de estado sólido y espectrometría de infrarrojos.
Generalmente, el sólido cristalino presenta una estabilidad química y física mejorada respecto a la forma amorfa, y se forma con una cristalinidad baja. Pueden asimismo mostrar una solubilidad, higroscopicidad, propiedades en masa y/o 10 fluidez mejorados.
El descubrimiento de nuevas formas polimórficas de un compuesto farmacéuticamente útil proporciona una nueva oportunidad de mejorar las características de comportamiento de un producto farmacéutico. Amplía el reportorio de materiales del que dispone un científico de formulación para diseñar, por ejemplo, una forma de dosificación farmacéutica de un fármaco con un perfil de liberación dirigido u otra característica deseada. Resultan necesarias en la 15 técnica formas polimórficas adicionales de ibandronato sódico.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
En un aspecto, la presente invención proporciona nuevas formas cristalinas de ibandronato sódico.
La presente invención proporciona ibandronato sódico cristalino sólido denominado Forma QQ, caracterizado por reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 6,2, 25,9, 26,7, 31,1 y 37,2 ± 0,2 grados dos-theta. 20
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGUAS
La figura 1 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma C.
La figura 2 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma D.
La figura 3 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma E.
La figura 4 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma F. 25
La figura 5 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma G.
La figura 6 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma H.
La figura 7 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma J.
La figura 8 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma K.
La figura 9 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma K2. 30
La figura 10 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma K3.
La figura 11 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma Q.
La figura 12 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma Q1.
La figura 12a es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma Q1.
La figura 13 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma Q2. 35
La figura 13a es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma Q2.
La figura 14 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma Q3.
La figura 15 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma Q4.
La figura 16 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma Q5.
La figura 17 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma Q6. 40
La figura 18 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma QQ.
La figura 19 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma R.
La figura 20 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma S.
La figura 20a es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma S.
La figura 21 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma T.
La figura 22 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico amorfo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona nuevas formas cristalinas de ibandronato sódico. En una forma de realización, la 5 presente invención proporciona cada forma cristalina sustancialmente libre de otras formas cristalinas, es decir, que no contiene más de aproximadamente 5% de otras formas cristalinas. También puede proporcionarse el ibandronato en forma de solvato de ibandronato sódico. El intervalo de contenidos de solvente para dichos solvatos se define a continuación:
Forma de solvato
Intervalo de contenido de solvente (en peso)
1/3 etanolato:
4% a 5%
monoetanolato
8% a 12%
hemibutanolato
8% a 10%
10
Entre las formas solvato del ibandronato sódico están comprendidos alcoholatos de ibandronato sódico cristalino... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Forma cristalina de ibandronato sódico caracterizada porque presenta reflexiones de rayos X en 6,2, 25,9, 26,7, 31,1 y 37,2 ± 0,2 grados 2θ.
2. Forma cristalina de ibandronato sódico según la reivindicación 1, caracterizada porque presenta reflexiones adicionales de rayos X en 16,9, 17,3, 21,5, 24,7 y 29,2 ± 0,2 grados 2θ. 5
3. Forma cristalina de ibandronato sódico según la reivindicación 2 que presenta un diagrama de difracción de rayos X de polvo como es representado a continuación:
4. Composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de ibandronato sódico según cualquiera de las reivindicaciones anteriores. 10
5. Procedimiento para la preparación de una forma cristalina de ibandronato sódico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende las etapas que consisten en disolver ibandronato sódico en agua para formar una solución, agrupar la solución con THF para formar una suspensión, y aislar el ibandronato sódico a partir de la suspensión.
6. Procedimiento para la preparación de una forma cristalina de ibandronato sódico según cualquiera de las 15 reivindicaciones 1 a 3, que comprende las etapas que consisten en agrupar hidróxido sódico y ácido ibandrónico en una mezcla de agua y acetona que presenta una proporción de agua a acetona de aproximadamente 40:60, etanol o agua para formar una solución, y aislar el ibandronato sódico a partir de la solución.
7. Procedimiento para la preparación de una forma cristalina de ibandronato sódico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende las etapas que consisten en disolver ibandronato sódico en agua para formar 20 una solución, mantener la solución bajo un ambiente saturado de acetona, y decantar la solución para obtener ibandronato sódico.
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