Un proceso para preparar Fesoterodina.

Un proceso para preparar Fesoterodina o su enantiómero, o una sal de la misma, que comprende una etapa de obtener un compuesto de fórmula IV

(a) o de fórmula IV(b) o una sal del mismo,**Fórmula**

en las que Bn es un grupo bencilo, mediante separación del compuesto racémico correspondiente de fórmula (III):**Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2011/055039.

Solicitante: Alembic Pharmaceuticals Limited.

Nacionalidad solicitante: India.

Dirección: Alembic Research Centre (arc), Patent Cell, Alembic Road, Gujarat Vadodara 390003 INDIA.

Inventor/es: PATEL,Ronak, RAMAN,JAYARAMAN VENKAT, PATEL,SAMIR, THAKOR,INDRAJIT, LADANI,MAHESH, PATIL,CHETAN, RAVAL,PRASHANT, PAREKH,VIRAL, SHAH,HIRAL.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Preparación de compuestos que contienen grupos amino... > C07C213/08 (por reacciones que no implican la formación de grupos amino, de grupos hidroxi o de grupos hidroxi eterificados o esterificados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Compuestos que contienen grupos amino e hidroxi eterificados... > C07C217/54 (con grupos hidroxi eterificados unidos a átomos de carbono de al menos un ciclo aromático de seis miembros y grupos amino unidos a átomos de carbono acíclicos o a átomos de carbono de ciclos distintos de los ciclos aromáticos de seis miembros de la misma estructura carbonada)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Compuestos que contienen grupos amino e hidroxi esterificados... > C07C219/28 (con grupos amino unidos a átomos de carbono acíclicos de la estructura carbonada)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > PROCESOS GENERALES DE QUIMICA ORGANICA; SUS APARATOS... > C07B57/00 (Separación de compuestos ópticamente activos)

PDF original: ES-2537378_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Un proceso para preparar Fesoterodina Campo de la invención

La presente invención se refiere a un proceso mejorado, comercialmente viable e industrialmente ventajoso para la preparación de Fesoterodina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con alto rendimiento y pureza. Más específicamente, la presente invención se refiere a un método de separación óptica mejorado e industrialmente ventajoso de bencil tolterodina racémica y también se refiere a los compuestos intermedios nuevos, su preparación y su uso en el proceso para la preparación de Fesoterodina y su compuesto relacionado.

Antecedentes de la invención

La Fesoterodina es [2-[(1ñ)-3-(Di(propan-2-il)amino)-1-fenilpropil]-4-(hidroximetil)fenil] 2-metilpropanoato y se representa por la fórmula (I).

**(Ver fórmula)**

El producto se comercializa en la forma de una sal fumarato. El producto farmacéutico actual que contiene este fármaco lo comercializa Pifzer usando el nombre comercial Toviaz, en la forma de comprimidos orales de liberación prolongada. La Fesoterodina es un antagonista colinérgico y un antagonista muscarínico. La Fesoterodina se desesterifica rápidamente en su metabolito activo, (R)-2-(3-diisopropilamino-1 -fenilpropil)-4-hidroximetil-fenol, o 5- hidroxi metil tolterodina, que es un antagonista del receptor muscarínico. La fesoterodina se usa como Productos para la Incontinencia Urinaria. Se usa para tratar la vejiga hiperactiva.

Se han descrito en las referencias bibliográficas pocos procesos para la síntesis de los derivados de 3,3- difenilpropilamina (documento EP 2 2 81 81).

La tolterodina y otros análogos de 3,3-difenilpropilamina se describieron por primera vez en la patente de EE.UU. N° 5.382.6. Dicha patente describía varios métodos para preparar tolterodina y sus análogos generalmente basados en un proceso para la preparación de Tolterodina que se muestra en el Esquema-I.

**(Ver fórmula)**

Ácido D-H-tartárico. Etanol al 95 %, Recristalización en etanol

**(Ver fórmula)**

K

I Á^iiin

^'^^CHaD-í-Hartárico CH3

Esquema-I

El problema principal asociado con este proceso es que implica el uso de reactivos menos económicos y que requiere una habilidad de manejo específica cuando se usa. Además, algunos de los reactivos como el Hidruro de 5 litio y aluminio deberían evitarse cuando se usan en una planta debido a que reaccionan peligrosamente hacia el agua y a que son más higroscópicos en la naturaleza en comparación con otros reactivos reductores como el borohidruro de sodio. Adicionalmente el uso de la piridina es a veces propenso a ser peligroso y biológicamente no degradable y por lo tanto no es favorable al medio ambiente. Adicionalmente el uso del tribromuro de boro tampoco es apropiado. Todos estos inconvenientes hacen al proceso menos económico e inadecuado a nivel industrial.

La patente de EE.UU. N2 6.713.464 desveló una diversidad de derivados de 3,3-difenilpropilamina, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas en que están presentes y métodos para usar los mismos. Se muestra un proceso para la preparación de Fesoterodina en el Esquema-II.

**(Ver fórmula)**

Esquema-ll

Los procesos anteriores para la preparación de Fesoterodina requieren un gran número de etapas e implican reactivos desfavorables. El proceso es menos económico, relativamente menos seguro y consume tiempo. Por lo tanto, tal tecnología no es fácilmente adecuada para la producción comercial.

El documento W2512227 describe el proceso para la preparación de Fesoterodina a partir de Tolterodina. Sin embargo, este proceso implica la preparación de Tolterodina resuelta y después su bencilación aumenta el número de etapas tales como desbencilación para preparar tolterodina, la separación de la tolterodina y después una bencilación adicional para convertirla en R (+) bencil tolterodina. Lo que la convierte adicionalmente en Fesoterodina.

Debido a los inconvenientes citados, los procesos de la técnica anterior resultan inadecuados para la preparación de la Fesoterodina a escala de laboratorio y en operaciones a escala comercial. Por lo tanto, todavía queda una necesidad de un proceso mejorado y comercialmente viable para preparar Fesoterodina pura o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que resolverá los problemas citados asociados con los procesos descritos en la técnica anterior y que será adecuada para la preparación a gran escala, a menor tiempo de reacción, en términos de simplicidad, pureza y rendimiento del producto.

Sumario de la invención

Los presentes inventores se han centrado en los problemas asociados con los procesos de la técnica anterior y han desarrollado un proceso mejorado para la preparación de Fesoterodina, un metabolito de la Tolterodina.

En su totalidad, un proceso tal como el uno proporcionado por la presente invención tiene la ventaja de reducir considerablemente el número de etapas de síntesis con respecto a los procesos del estado de la técnica, mientras que al mismo tiempo se consiguen altos rendimientos con etapas muy sencillas. De forma análoga, dicho proceso no es tóxico y permite partir desde reactivos baratos y no peligrosos, proporcionando 3,3-difenilpropilaminas y, particularmente, Fesoterodina, con un buen rendimiento y calidad farmacéutica. Todo esto contribuye a reducir el coste global del proceso, haciéndolo comercialmente interesante y permitiendo que se ponga en práctica a un nivel

industrial.

Por lo tanto, en un aspecto la presente invención proporciona un proceso para preparar Fesoterodina o su enantiómero, o una sal de la misma, que comprende una etapa de obtener un compuesto de fórmula IV(a) o de fórmula IV(b) o una sal del mismo,

**(Ver fórmula)**

En el que Bn es un grupo bencilo, por la separación del compuesto racémico correspondiente de fórmula (III):

**(Ver fórmula)**

Los presentes inventores desarrollan un nuevo proceso que implica la separación de bencil tolterodina racémica en R (+) bencil tolterodina que se convierte adicionalmente en fesoterodina. Un proceso de los presentes inventores reduce las etapas tales como la desbencilación para preparar tolterodina, la separación de la tolterodina y después la bencilación adicional para convertirla en R (+) bencil tolterodina.

En otro aspecto la presente invención proporciona un nuevo compuesto de fórmula Vil,

**(Ver fórmula)**

(Vil)

En el que Bn es un grupo bencilo.

En otro aspecto adicional la presente invención también proporciona una sal fumarato de R(+)-[4-benciloxi-3-(3- diisopropilamino-1-fenilpropil)-fenil]-metanol.

OH

**(Ver fórmula)**

En su totalidad, un proceso tal como el uno proporcionado por la presente invención se refiere a un proceso mejorado para la preparación de fesoterodina y de las sales farmacéuticamente aceptables de la misma que implican el uso y la preparación de R (+) bencil tolterodina y la sal fumarato de R(+)-[4-benciloxi-3-(3- diisopropilamino-1-fenilpropil)-fenil]-metanol. Los presentes inventores han encontrado sorprendentemente que emplear intermedios de la presente invención en el proceso para la preparación de Fesoterodina supera los inconvenientes de la técnica anterior y pueden prepararse y convertirse posteriormente en Fesoterodina con alto

rendimiento y pureza.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona un proceso para la preparación de fesoterodina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que comprende: hacer reaccionar N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-metilfenil)-3-fenil- propanamida de fórmula (II) con un agente reductor tal como borohidruro de sodio, borohidruro de potasio y ciano borohidruro de sodio en presencia de un... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un proceso para preparar Fesoterodina o su enantiómero, o una sal de la misma, que comprende una etapa de obtener un compuesto de fórmula IV(a) o de fórmula IV(b) o una sal del mismo,

**(Ver fórmula)**

en las que Bn es un grupo bencilo, mediante separación del compuesto racémico correspondiente de fórmula (III):

**(Ver fórmula)**

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la separación del compuesto racémico de fórmula (III) se realiza a través de la formación de la sal diastereomérica del mismo con un ácido ópticamente activo, en donde el ácido ópticamente activo puede seleccionarse de un ácido carboxílico o un ácido sulfónico ópticamente activos.

3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que un ácido ópticamente activo se selecciona de ácido (+) tartárico, ácido (-) tartárico, ácido (+) 2,3-dibenzoil-D-tartárico, ácido (-) 2,3-dibenzoil-L-tartárico, ácido mandélico, ácido 3-cloro mandélico, ácido abiético, ácido S-(+)-alcanforsulfónico, ácido di-p-tolil-D-tartárico y ácido di-p-tolil-L- tartárico.

4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la separación del compuesto racémico de fórmula (III) se lleva a cabo en un disolvente seleccionado de agua, un disolvente aprótico dipolar, una cetona C3-C8, un éter cíclico o acíclico, un éster, un disolvente clorado y un disolvente polar prótico, o una mezcla de dos o más, normalmente dos, de dichos disolventes, más preferentemente alcohol isopropílico.

5. Una sal de adición de ácidos de un compuesto de fórmula V, comprendiendo dicho compuesto de fórmula V un ácido

**(Ver fórmula)**

en la que Bn es un grupo bencilo.

6. Una sal de adición de ácidos de acuerdo con la reivindicación 5, en donde dicha sal de adición se selecciona de clorhidrato, bromhidrato, sulfato, metanosulfonato, fosfato, nitrato, benzoato, citrato, tartrato, fumarato o maleato.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 que es de fórmula VIII

**(Ver fórmula)**

en la que Bn es un grupo bencilo.

8. Un proceso para preparar Fesoterodina o su enantiómero, o una sal de la misma, que comprende el uso de sal fumarato del compuesto de fórmula VIII

**(Ver fórmula)**

en la que Bn es un grupo bencilo.

9. Un proceso para la preparación de fesoterodina de fórmula I:

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, caracterizado por las etapas de:

a. Hacer reaccionar N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-metilfenil)-3-fenil-propanamida de fórmula (II) con un agente

reductor en presencia de un ácido de Lewis para dar N,N-diisopropil-3-(2-benciloxi-5-metilfenil)-3-fenil propanamina de fórmula (III);

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

en las que Bn es un grupo bencilo.

b. Separar el compuesto de fórmula (III) usando un ácido ópticamente activo adecuado para dar (R) N,N- diisopropil-3-(2-benciloxi-5-metilfenil)-3-fenil propanamina de fórmula IV(a)

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

c. Convertir el compuesto de fórmula IV(a) en R-(+)-[4-benciloxi-3-(3-diisopropilamino-1-fenil-propil)-fenil]-metanol de fórmula (V)

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

d. Desbencilar el compuesto de fórmula (V) mediante hidrogenación para obtener R-(+)-[4-hidroxi-3-(3- diisopropilamino-1-fenil-propil)-fenil]-metanol de fórmula (VI)

**(Ver fórmula)**

e. Condensar el compuesto de fórmula (VI) con cloruro de isobutirilo en un disolvente adecuado, opcionalmente en presencia de una base adecuada, para producir Fesoterodina sustancialmente pura y opclonalmente convertir la Fesoterodina formada en una sal de adición de ácidos de Fesoterodina fisiológicamente aceptable.

1. El proceso de la reivindicación 9, en el que el agente reductor usado en la etapa (a) es un hidruro metálico, con la condición de que el hidruro metálico no incluya hidruro de litio y aluminio, seleccionado del grupo que comprende borohidruro de sodio, borohidruro de potasio y ciano borohidruro de sodio; en donde el ácido de Lewis se selecciona del grupo que comprende cloruro de aluminio, cloruro de calcio, trifluoruro de boro y cloruro de cinc, más preferentemente el agente reductor es borohidruro de sodio y el ácido de Lewis es trifluoruro de boro.

11. El proceso de la reivindicación 9, en el que el agente de separación usado en la etapa (b) se selecciona de ácido (+) tartárico, ácido (-) tartárico, ácido (+) 2,3-dibenzoil-D-tartárico, ácido (-) 2,3-dibenzoil-L-tartárico, ácido mandélico, ácido 3-cloro mandélico, ácido abiético, ácido S-(+)-alcanforsulfónico, ácido di-p-tolil-D-tartárico y ácido di-p-tolil-L- tartárico en donde más preferentemente el agente de separación usado en la etapa (b) es ácido di-p-tolil-D-tartárico.

12. El proceso de la reivindicación 9, en el que el agente oxidante usado en la etapa (c) se selecciona del grupo que consiste en cloruro de rutenio/peryodato sódico, ácido nítrico fumante, perácidos, reactivo de Dess-Martin, óxido de cromo 4, peróxido de níquel, dicromato de sodio, dióxido de manganeso, permanganato potásico, óxido de plata activado, clorocromato de piridinio, nitrato de amonio cérico o citrato de amonio cérico, en donde más preferentemente el agente oxidante usado en la etapa (c) es nitrato de amonio cérico.

13. El proceso de la reivindicación 9, en el que el agente reductor usado en la etapa (c) se selecciona del grupo que consiste en borohidruro de sodio, borohidruro de potasio, Vitride, borohidruro de tetralquilamonio, borohidruro de calcio, borohidruro de cinc, cianoborohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio o mezclas de los mismos, en donde más preferentemente el agente reductor usado en la etapa (c) es borohidruro de sodio.

14. El proceso de la reivindicación 9, en el que la desbencilación se lleva a cabo por hidrogenación del compuesto de fórmula (V) usando un gas hidrógeno y un catalizador de hidrogenación seleccionado de Ni Raney, paladio sobre carbono, acetato de paladio, óxido de platino, negro de platino, óxido de platino adsorbido sobre carbono, rodio sobre carbono, rutenio y sus sales adsorbidos en un soporte sólido, en donde más preferentemente el catalizador de 5 hidrogenación usado en la etapa (d) es Níquel Raney.