Derivados de fenilheteroarilo y métodos de uso de los mismos.

Un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,**Fórmula**

en la que

W es C-R6, y X e Y son N, y R6 es -H;

R1, R2, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en

-H, -halógeno, -ciano, -NO2, -OR9, -SR9, -S

(O)sR9, -S(O)2OR9, -S(O)sNR9R10, -NR9S(O)2R10, -NHC(O)NHR9, - NR9C(O)R10, -(CR11R12)tNR9R10, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)O(CR11R12)tCONR9R10, -C(O)NR9R10, -alquilo (C1-C10), - alquenilo (C2-C10), -alquinilo (C2-C10), -fenilo, -cicloalquilo (C3-C10), -pirazolilo, -isoxazolilo, -tetrazolilo, -oxazolilo, - dihidro-oxazolilo, en la que los grupos alquilo, alquenilo, fenilo, cicloalquilo, pirazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, oxazolilo y dihidro-oxazolilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre R39, en la que

R9 y R10 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3- C10), -fenilo, -alquileno (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10), y -alquileno (C1-C6)-fenilo, en la que los grupos alquilo, alquileno, cicloalquilo, fenilo de R9 y R10 están opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre R39, o R9 y R10 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y el anillo está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre R39, y

R11 y R12 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3- C10), -fenilo, -alquileno (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C10), y -alquileno (C1-C6)-fenilo, en la que los grupos alquilo, alquileno, cicloalquilo, fenilo de R11 y R12 están opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre R39, o R11 y R12 junto con el carbono al que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que contienen de 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno y el anillo está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre R39;

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en -X1-L1-R13 y -L1-X1-R13 en la que

X1 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NH-, -NHS(O)2-, -C(O)NH- y -NHC(O)-,

L1 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo y -alquileno (C1-C6)-, y R13 se selecciona entre el grupo que consiste en -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C10), -cicloalquenilo (C5-C10), - fenilo, -piridilo, -piridazinilo, -piperidinilo y -tetrahidropiranilo, en la que los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, piridilo, piridazinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo de R13 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R14, en la que cada R14 se selecciona independientemente entre el grupo R39;

R7 es el grupo -L2-X2-R15 en la que

L2 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo y -alquileno (C1-C6)-,

X2 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo y -O-, y

R15 es -alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido una o más veces con R16, en la que cada R16 se selecciona

independientemente entre el grupo que consiste en halógeno y -haloalquilo (C1-C3), o

R15 es -cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido una o más veces con R16, en la que cada R16 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno, -alquilo (C1-C3), -haloalquilo (C1-C3), -O-alquilo (C1- C3), y -O-haloalquilo (C1-C3);

R8 es -X3-L3-R17 en la que

X3 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(O)N(R18)-, - NHC(O)-, y -N(R18)C(O)- en la que R18 se selecciona entre el grupo que consiste en -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3- C6), -alquileno (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-cicloalquilo (C3-C6),

L3 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo y -alquileno (C1-C6)- en la que el grupo alquileno está opcionalmente sustituido una o más veces con R19, en la que cada R19 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -OH, -NH2, -O-alquilo (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-NH2, -alquileno (C1-C6)-NH(alquilo (C1- C6)), y -alquileno (C1-C6)-N(alquilo (C1-C6))2, en la que los grupos alquilo y alquileno de R19 están opcionalmente sustituidos una o más veces con -halógeno,

R17 se selecciona entre el grupo que consiste en**Fórmula**

en la que

cada R22 puede unirse a cualquiera de los átomos de carbono del anillo de R17, y

en la que

cada R22 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -ciano, -halógeno, -X4-R24, -alquileno (C1-C6)-R24, -X4-alquileno (C1-C6)-R24, -alquileno (C1-C6)-X5-R24, - X4-alquileno (C1-C6)-X5-R24, y -X4-alquileno (C1- C6)-NR25R26, en la que

X4 y X5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: un enlace directo, -O-, -N(R27)-, -C(O)-, - C(O)O-, -OC(O)-, -S(O)2-, - C(O)N(R27)-, -N(R27)C(O)-, -S(O)2 N(R27)-, -N(R27)S(O)2-, y -C(O)N(R27)-S(O)2-, en la que R27 se selecciona entre el grupo que consiste en -H y - alquilo (C1-C6),

R24 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6), -fenilo y -cicloalquilo (C3-C10), en la que los grupos alquilo, fenilo y cicloalquilo de R24 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R28, en la que cada R28 se selecciona independientemente entre R39,

R25 y R26 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en - H, -alquilo (C1-C6) y -haloalquilo (C1- C6),

en la que los grupos alquileno de R22 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R29, en la que cada R29 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno, -OH, -NH2, -O-alquilo (C1-C6), - alquileno (C1-C6)-NH2, -alquileno (C1-C6)-NH(alquilo (C1-C6)), y -alquileno (C1-C6)-N(alquilo (C1-C6))2, en la que los grupos alquilo y alquileno de R29 están opcionalmente sustituidos una o más veces con halógeno;

R23 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -R30, -alquileno (C1-C6)-R31, -alquileno (C1-C6)-NR32R33, -X6- alquileno (C2-C6)-NR32R33, y -alquileno (C1-C6)-X7-R31, en la que

X6 se selecciona entre el grupo que consiste en -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)2-, - C(O)N(R34)-, y -S(O)2 N(R34)-, en la que R34 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6) y -haloalquilo (C1-C6),

X7 se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -N(R35)-, -C(O)--C(O)O- -O-C(O)-, -C(O)N(R35)-, -N(R35)C(O)-- S(O)2 N(R35)-, y -N(R35)S(O)2-,

en la que R35 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6) y -haloalquilo (C1-C6),

R30 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6), -fenilo y -cicloalquilo (C3-C10), en la que los grupos alquilo, fenilo y cicloalquilo de R30 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R36, en la que cada R36 se selecciona independientemente entre R39,

R31 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6), -fenilo, -cicloalquilo (C3-C10), -tetrazolilo, -1,3- dioxanilo, 1,3,4-oxadiazolilo y piperidinilo, en la que los grupos alquilo, fenilo, cicloalquilo, tetrazolilo, 1,3-dioxanilo, 1,3,4-oxadiazolilo y piperidinilo de R31 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R37, en la que cada R37 se selecciona independientemente entre R39,

R32 y R33 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en - H, -alquilo (C1-C6) y -haloalquilo (C1- C6),

en la que los grupos alquileno de R23 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R38, en la que cada R38 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, -NH2, -O-alquilo (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-NH2, -alquileno (C1-C6)-NH(alquilo (C1-C6)), y -alquileno (C1-C6)-N(alquilo (C1-C6))2, en la que los grupos alquilo y alquileno de R38 están opcionalmente sustituidos una o más veces con halógeno;

cada R39 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno, -haloalquilo (C1-C6),-C(O)OH, -alquilo (C1-C6), -O-alquilo (C1-C6), -O-haloalquilo (C1-C6), -C(O)-alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C10), -O-cicloalquilo (C3-C10), -OH, -NH2, -alquileno (C1-C6)-OH, -alquileno (C1-C6)-NH2, -NH(alquilo (C1-C6)), -N(alquilo (C1-C6))2, - alquileno (C1-C6)-NH(alquilo (C1-C6)), -alquileno (C1-C6)-N(alquilo (C1-C6))2, -fenilo, -O-fenilo, -alquileno (C1-C6)- fenilo, -O-alquileno (C1-C6)-fenilo, -C(O)NH2, -C(O)NH-alquilo (C1-C6), -C(O)N(alquilo (C1-C6))2, -S(O)2-alquilo (C1- C6), -C(O)O-alquilo (C1-C6), y -C(O)O-alquileno (C1-C6)-fenilo,

n es un número entero de 0 a 5,

s es un número entero de 1 a 2, y

t es un número entero de 1 a 10.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2011/024886.

Solicitante: vTv Therapeutics LLC.

Inventor/es: JONES, DAVID, ANDREWS,ROBERT,C, SUNDERMANN,KURT, COOPER,Jeremy T. , HARI,Anitha, QABAJA,Ghassan, GUPTA,Suparna, RAO,MOHAN, GOWDA,RAJU BORE, GOHIMUKKULA,DEVI REDDY, ZHU,JEFF JIQUN, BANNER,WILLIAM KENNETH, BONDLELA,MURALIDHAR, WANG,PINGZHEN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P25/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P29/00 (Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D407/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/501 (no condensadas y conteniendo otros heterociclos)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de fenilheteroarilo y métodos de uso de los mismos

CAMPO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere a compuestos que son inhibidores de la interacción entre el receptor para los productos finales de la glucosilación avanzada (RAGE) y sus ligandos fisiológicos, tales como los productos finales glucosilados avanzados (AGE) , S100/calgranulina/EN-RAGE, ß-amiloide y anfoterina, para el tratamiento de enfermedades mediadas por RAGE.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El Receptor para los Productos Finales de la Glucosilación Avanzada (RAGE) es un miembro de la superfamilia de las inmunoglobulinas de moléculas de la superficie celular. El dominio extracelular (N-terminal) de RAGE incluye tres regiones de tipo inmunoglobulina, un dominio de tipo V (variable) seguido de dos dominios de tipo C (constantes) (Neeper et al., J. Biol. Chem. 267:14998-15004 (1992) ) . El dominio extracelular va seguido por un solo dominio transmembrana y una cola citosólica altamente cargada. El dominio extracelular N-terminal puede aislarse mediante la proteólisis de RAGE para generar RAGE soluble (sRAGE) compuesto por los dominios V y C.

RAGE se expresa en la mayoría de los tejidos, y en particular, se encuentra en neuronas corticales durante la embiogénesis (Hori et al. (1995) ) . También se encuentran niveles aumentados de RAGE en los tejidos en envejecimiento (Schleicher et al., J. Clin. Invest. 99 (3) : 457-468 (1997) ) , y en la retina diabética, la vasculatura y el riñón (Schmidt et al., Nature Med. 1:1002-1004 (1995) ) . La activación de RAGE en distintos tejidos u órganos da lugar a una serie de consecuencias patofisiológicas. Se ha implicado a RAGE con una diversidad de afecciones incluyendo: inflamación aguda y crónica (Hofmann et al., Cell 97:889-901 (1999) ) , el desarrollo de complicaciones diabéticas tardías, tales como permeabilidad vascular aumentada (Wautier et al., J. Clin. Invest. 97:238-243 (1996) ) , nefropatía (Teillet et al. J. Am. Soc. Nephrol. 11:1488-1497 (2000) ) , ateroesclerosis (Vlassara et. al., The Finnish Medical Society DUODECIM, Ann. Med. 28:419-426 (1996) ) , y retinopatía (Hammes et al., Diabetologia 42:603-607 (1999) ) . También se ha implicado a RAGE con la enfermedad de Alzheimer (Yan et al., Nature 382: 685-691 (1996) ) , disfunción eréctil, y en la invasión y metástasis tumoral (Taguchi et al., Nature 405: 354-357 (2000) ) .

Los productos finales de la glucosilación avanzada (AGE) se han implicado en una diversidad de trastornos que incluyen complicaciones asociadas con la diabetes y el envejecimiento normal. La incubación de proteínas o lípidos con azúcares de aldosa da como resultado la glucosilación y oxidación no enzimática de grupos amino en proteínas para formar aductos de Amadori. A lo largo del tiempo, los aductos experimentan reorganizaciones, deshidrataciones y reticulación adicionales con otras proteínas para formar complejos conocidos como AGE. Los factores que promueven la formación de los AGE incluyen el retraso de la renovación de proteínas (por ejemplo, como en las amiloidosis) , la acumulación de macromoléculas que tienen alto contenido en lisina y altos niveles de glucosa en sangre (por ejemplo, como en la diabetes) (Hori et al., J. Biol. Chem. 270: 25752-761, (1995) ) .

Los AGE muestran unión específica y saturable a los receptores de la superficie celular de células endoteliales de la microvasculatura, monocitos y macrófagos, célula de músculo liso, células mesangiales y neuronas.

Además de los AGE, otros compuestos pueden unirse a, e inhibir la interacción de, ligandos fisiológicos con RAGE. En el desarrollo normal, RAGE interactúa con anfoterina, un polipéptido que media la extensión de neuritas en neuronas embrionarias cultivadas (Hori et al., (1995) ) . También se ha demostrado que RAGE interactúa con ENRAGE, una proteína que tiene una similitud sustancial con respecto a calgranulina (Hofmann et al. (1999) ) . También se ha demostrado que RAGE interactúa con el ß-amiloide (Yan et al., Nature 389:689-695 (1997) ; Yan et al., Nature 382:685-691 (1996) ; Yan et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 94:5296-5301 (1997) ) .

Se ha demostrado que la unión de ligandos tales como los AGE, S100/calgranulina/EN-RAGE, ß-amiloide, CML (N-CarboxImetil lisina) y anfoterina a RAGE modifica la expresión de una diversidad de genes. Por ejemplo, en muchos tipos celulares, la interacción entre RAGE y sus ligandos genera estrés oxidativo, que de este modo da como resultado la activación del factor de transcripción sensible a radicales libres NF-B y la activación de genes regulados por NF-B, tales como las citocinas IL-1ß, TNF-, y similares.

Además, se ha demostrado que varias otras rutas reguladoras, tales como aquellas que implican a p21 ras, MAP cinasas, ERK1 y ERK2 se activan mediante la unión de los AGE y otros ligandos para RAGE. De hecho, la transcripción de RAGE en sí misma está regulada al menos en parte por NF-B. Por lo tanto, se alimenta una espiral ascendente, a menudo perjudicial, mediante un bucle de retroalimentación positiva iniciado por la unión de ligando. La inhibición de la unión de ligandos fisiológicos para RAGE proporciona la regulación negativa de los cambios patofisiológicos provocados por las concentraciones excesivas de los AGE y otros ligandos para RAGE, tal como se han descrito anteriormente.

Los documentos US 7.087.632 y US 7.714.013 describen compuestos de azol y de azoles bicíclicos condensados útiles como moduladores de la interacción del receptor con respecto a productos finales glucosilados avanzados (RAGE) con sus ligandos, tales como los productos finales glucosilados avanzados (AGE) , S100/calgranulina/EN-RAGE, [beta]-amiloide y anfoterina.

Por lo tanto, existe una necesidad para el desarrollo de compuestos adicionales que inhiban la unión de ligandos fisiológicos a RAGE.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN 10 La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) :

** (Ver fórmula) **

Fórmula (I)

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tal como se describen en el presente documento. Esta invención también proporciona métodos para la preparación de compuestos de Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y compuestos de Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por RAGE.

Los compuestos de Fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles como inhibidores de la interacción del receptor con respecto a los productos finales de glucosilación avanzada (RAGE) con ligandos tales como los productos finales glucosilados avanzados (AGE) , S100/calgranulina/EN-RAGE, ß-amiloide y anfoterina. Los compuestos también son útiles en el tratamiento de una diversidad de enfermedades o afecciones en seres humanos que pueden responder a la inhibición de RAGE. Dichas enfermedades o afecciones incluyen, pero sin limitación, inflamación aguda y crónica, el desarrollo de complicaciones diabéticas tardías tales como aumento de la permeabilidad vascular, nefropatía, ateroesclerosis, y retinopatía, el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer y trastornos relacionados, disfunción eréctil, invasión y metástasis tumoral y osteoporosis.

El alcance de la presente invención incluye combinaciones de los diversos aspectos, realizaciones y preferidas como se describen en el presente documento.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

No aplicable.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Las siguientes definiciones pretenden aclarar, pero no limitar, los términos definidos.... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

** (Ver fórmula) **

en la que W es C-R6, y X e Y son N, y R6 es -H; R1, R2, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -halógeno, -ciano, -NO2, -OR9, -SR9, -S (O) sR9, -S (O) 2OR9, -S (O) sNR9R10, -NR9S (O) 2R10, -NHC (O) NHR9, NR9C (O) R10, - (CR11R12) tNR9R10, -C (O) R9, -C (O) OR9, -C (O) O (CR11R12) tCONR9R10, -C (O) NR9R10, -alquilo (C1-C10) , alquenilo (C2-C10) , -alquinilo (C2-C10) , -fenilo, -cicloalquilo (C3-C10) , -pirazolilo, -isoxazolilo, -tetrazolilo, -oxazolilo, dihidro-oxazolilo, en la que los grupos alquilo, alquenilo, fenilo, cicloalquilo, pirazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, oxazolilo y dihidro-oxazolilo están opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre R39, en la que R9 y R10 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6) , -cicloalquilo (C3

C10) , -fenilo, -alquileno (C1-C6) -cicloalquilo (C3-C10) , y -alquileno (C1-C6) -fenilo, en la que los grupos alquilo, alquileno, cicloalquilo, fenilo de R9 y R10 están opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre R39, o R9 y R10 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y el anillo está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre R39, y R11 y R12 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6) , -cicloalquilo (C3-C10) , -fenilo, -alquileno (C1-C6) -cicloalquilo (C3-C10) , y -alquileno (C1-C6) -fenilo, en la que los grupos alquilo, alquileno, cicloalquilo, fenilo de R11 y R12 están opcionalmente sustituidos una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre R39, o R11 y R12 junto con el carbono al que están unidos forman un anillo de 5 a 7

miembros que contienen de 0 a 2 heteroátomos independientemente seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno y el anillo está opcionalmente sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados independientemente entre R39; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en -X1-L1-R13 y -L1-X1-R13 en la que X1 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo, -O-, -C (O) -, -C (O) O-, -OC (O) -, -S (O) 2-, -S (O) 2NH-, -NHS (O) 2-, -C (O) NH-y -NHC (O) -, L1 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo y -alquileno (C1-C6) -, y R13 se selecciona entre el grupo que consiste en -alquilo (C1-C6) , -cicloalquilo (C3-C10) , -cicloalquenilo (C5-C10) , fenilo, -piridilo, -piridazinilo, -piperidinilo y -tetrahidropiranilo, en la que los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, piridilo, piridazinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo de R13 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R14, en la que cada R14 se selecciona independientemente entre el grupo R39; R7 es el grupo -L2-X2-R15 en la que L2 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo y -alquileno (C1-C6) -, X2 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo y -O-, y R15

es -alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido una o más veces con R16, en la que cada R16 se selecciona 40 independientemente entre el grupo que consiste en halógeno y -haloalquilo (C1-C3) , o R15

es -cicloalquilo (C3-C6) opcionalmente sustituido una o más veces con R16, en la que cada R16 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno, -alquilo (C1-C3) , -haloalquilo (C1-C3) , -O-alquilo (C1-C3) , y -O-haloalquilo (C1-C3) ; R8 es -X3-L3-R17 en la que 45 X3 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo, -O-, -C (O) -, -C (O) O-, -C (O) NH-, -C (O) N (R18) -, -NHC (O) -, y -N (R18) C (O) -en la que R18 se selecciona entre el grupo que consiste en -alquilo (C1-C6) , -cicloalquilo (C3-C6) , -alquileno (C1-C6) -O-alquilo (C1-C6) , -alquileno (C1-C6) -cicloalquilo (C3-C6) , L3 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo y -alquileno (C1-C6) -en la que el grupo alquileno está opcionalmente sustituido una o más veces con R19, en la que cada R19 se selecciona independientemente entre 50 el grupo que consiste en -OH, -NH2, -O-alquilo (C1-C6) , -alquileno (C1-C6) -NH2, -alquileno (C1-C6) -NH (alquilo (C1-C6) ) , y -alquileno (C1-C6) -N (alquilo (C1-C6) ) 2, en la que los grupos alquilo y alquileno de R19 están opcionalmente sustituidos una o más veces con -halógeno, R17 se selecciona entre el grupo que consiste en en la que cada R22 puede unirse a cualquiera de los átomos de carbono del anillo de R17, y en la que cada R22 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -ciano, -halógeno, -X4-R24, -alquileno (C1-C6) -R24, -X4-alquileno (C1-C6) -R24, -alquileno (C1-C6) -X5-R24, -X4-alquileno (C1-C6) -X5-R24, y -X4-alquileno (C1C6) -NR25R26, en la que X4 y X5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: un enlace directo, -O-, -N (R27) -, -C (O) -, -C (O) O-, -OC (O) -, -S (O) 2-, -C (O) N (R27) -, -N (R27) C (O) -, -S (O) 2 N (R27) -, -N (R27) S (O) 2-, y -C (O) N (R27) -S (O) 2-, en la que R27 se selecciona entre el grupo que consiste en -H y -alquilo (C1-C6) , R24 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6) , -fenilo y -cicloalquilo (C3-C10) , en la que los grupos alquilo, fenilo y cicloalquilo de R24 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R28, en la que cada R28 se selecciona independientemente entre R39, R25 y R26 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6) y -haloalquilo (C1-C6) , en la que los grupos alquileno de R22 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R29, en la que cada R29 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno, -OH, -NH2, -O-alquilo (C1-C6) , alquileno (C1-C6) -NH2, -alquileno (C1-C6) -NH (alquilo (C1-C6) ) , y -alquileno (C1-C6) -N (alquilo (C1-C6) ) 2, en la que los grupos alquilo y alquileno de R29 están opcionalmente sustituidos una o más veces con halógeno; R23 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -R30, -alquileno (C1-C6) -R31, -alquileno (C1-C6) -NR32R33, -X6alquileno (C2-C6) -NR32R33, y -alquileno (C1-C6) -X7-R31, en la que X6 se selecciona entre el grupo que consiste en -C (O) -, -C (O) O-, -S (O) 2-, -C (O) N (R34) -, y -S (O) 2 N (R34) -, en la que R34 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6) y -haloalquilo (C1-C6) , X7 se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -N (R35) -, -C (O) --C (O) O--O-C (O) -, -C (O) N (R35) -, -N (R35) C (O) -S (O) 2 N (R35) -, y -N (R35) S (O) 2-, en la que R35 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6) y -haloalquilo (C1-C6) , R30 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6) , -fenilo y -cicloalquilo (C3-C10) , en la que los grupos alquilo, fenilo y cicloalquilo de R30 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R36, en la que cada R36 se selecciona independientemente entre R39, R31 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6) , -fenilo, -cicloalquilo (C3-C10) , -tetrazolilo, -1, 3dioxanilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo y piperidinilo, en la que los grupos alquilo, fenilo, cicloalquilo, tetrazolilo, 1, 3-dioxanilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo y piperidinilo de R31 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R37, en la que cada R37 se selecciona independientemente entre R39, R32 y R33 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6) y -haloalquilo (C1-C6) , en la que los grupos alquileno de R23 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R38, en la que cada R38 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, -NH2, -O-alquilo (C1-C6) , -alquileno (C1-C6) -NH2, -alquileno (C1-C6) -NH (alquilo (C1-C6) ) , y -alquileno (C1-C6) -N (alquilo (C1-C6) ) 2, en la que los grupos alquilo y alquileno de R38 están opcionalmente sustituidos una o más veces con halógeno; cada R39 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno, -haloalquilo (C1-C6) , -C (O) OH, -alquilo (C1-C6) , -O-alquilo (C1-C6) , -O-haloalquilo (C1-C6) , -C (O) -alquilo (C1-C6) , -cicloalquilo (C3-C10) , -O-cicloalquilo (C3-C10) , -OH, -NH2, -alquileno (C1-C6) -OH, -alquileno (C1-C6) -NH2, -NH (alquilo (C1-C6) ) , -N (alquilo (C1-C6) ) 2, alquileno (C1-C6) -NH (alquilo (C1-C6) ) , -alquileno (C1-C6) -N (alquilo (C1-C6) ) 2, -fenilo, -O-fenilo, -alquileno (C1-C6) fenilo, -O-alquileno (C1-C6) -fenilo, -C (O) NH2, -C (O) NH-alquilo (C1-C6) , -C (O) N (alquilo (C1-C6) ) 2, -S (O) 2-alquilo (C1-C6) , -C (O) O-alquilo (C1-C6) , y -C (O) O-alquileno (C1-C6) -fenilo, n es un número entero de 0 a 5, s es un número entero de 1 a 2, y t es un número entero de 1 a 10.

** (Ver fórmula) **

2. Un compuesto de Fórmula (I) de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1, R2, R4y R5son H.

3. Un compuesto de Fórmula (I) de la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es el grupo -X1-L1-R13 en la que X1 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo, -O-, -C (O) -, -C (O) O-, -OC (O) -, -S (O) 2-, -S (O) 2NH-, -NHS (O) 2-, -C (O) NH-y -NHC (O) -, L1 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo y -alquileno (C1-C6) -, y R13 se selecciona entre el grupo que consiste en -alquilo (C1-C6) , -cicloalquilo (C3-C6) , -cicloalquenilo (C5-C6) , -fenilo, -piridilo, -piridazinilo, -piperidinilo y -tetrahidropiranilo, en la que los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo,

piridilo, piridazinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo de R13 están opcionalmente sustituidos una o más veces con R14, en la que cada R14 se selecciona independientemente entre el grupo R39.

4. Un compuesto de Fórmula (I) de la reivindicación 1, la reivindicación 2 o la reivindicación 3, o una sal 5 farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R15 es -CH2CH2CH2CH3.

5. Un compuesto de Fórmula (I) de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que W es CR6, y X e Y son N, y R6es -H, R1, R2, R4 y R5 son -H, R3 es el grupo -X1-L1-R13 en la que X1 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo y -O-, L1 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo, -CH2-, y -CH2CH2-, y R13 se selecciona entre el grupo que consiste en -fenilo y -ciclohexilo, en la que los grupos ciclohexilo y fenilo de R13

están opcionalmente sustituidos una o más veces con R14, en la que cada R14 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno, -alquilo (C1-C6) y -haloalquilo (C1-C6) , R7 es el grupo -L2-X2-R15 en la que L2 es -alquileno (C1-C4) -, X2 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo y -O-, y R15 se selecciona entre el grupo que consiste en -alquilo (C1-C4) , opcionalmente sustituido una o más veces con R16, en la que cada R16 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno, R8 es el grupo -X3-L3-R17, en la que X3 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo, -O-y -C (O) NH-, L3 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo y -CH2-, R17 se selecciona entre el grupo que consiste en

** (Ver fórmula) **

en la que cada R22 puede unirse a cualquiera de los átomos de carbono del anillo de R17, y en la que cada R22 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -halógeno, -X4-R24, -alquileno (C1-C6) -R24, -alquileno (C1-C6) -X5-R24, y -X4-alquileno (C1-C6) -NR25R26, en la que X4 y X5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: un enlace directo, -O-y -N (R27) -, en la que R27 se selecciona entre el grupo que consiste en -H y -alquilo (C1-C6) , R24

se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo (C1-C6) , en la que los grupos alquilo de R24 está opcionalmente sustituido una o más veces con R28, en la que cada R28 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, R25 y R26 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H y -alquilo (C1-C6) , R23 se selecciona entre el grupo que consiste en -H y -alquilo (C1-C6) , y n es 0, 1, 2 o 3.

6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:

4. (4-Benciloxi-fenilo) -3-butil-6- (1-metil-piperidin-4-iloxi) -piridazina; 4- (4-Benciloxi-fenilo) -3-butil-6- (1-metil-piperidin-4-ilmetoxi) -piridazina; 2-{4-[6-Butil-5- (4-ciclohexiloxi-fenilo) -piridazin-3-iloxi]-piperidin-1-il}-etanol; y 45 (1-metil-piperidin-4-ilo) -amida del ácido 5- (4-benciloxi-fenilo) -6-butil-piridazin-3-carboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

7. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es 3-Butil-4- (4-ciclohexiloxi-fenilo) -6- (1-metil-piperidin-4-iloxi) -piridazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es 3-Butil-4- (4-ciclohexiloxi-fenilo) -6- (piperidin-4-iloxi) -piridazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y un transportador farmacéuticamente aceptable.

10. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por RAGE.

11. El uso de la reivindicación 10, en el que la enfermedad mediada por RAGE se selecciona del grupo que consiste en inflamación aguda y crónica incluyendo inflamación de piel tal como psoriasis, dermatitis atópica, inflamación asociada con un trasplante de órganos, tejidos o células e inflamación pulmonar, incluyendo asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, septicemia, diabetes, complicaciones asociadas con la diabetes, insuficiencia renal,

ateroesclerosis hiperlipidémica asociada con la diabetes, citotoxicidad neuronal, restenosis, síndrome de Down, demencia asociada con traumatismo craneoencefálico, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, amiloidosis, una enfermedad autoinmune, cicatrización de heridas, enfermedad periodontal, neuropatía, degeneración neuronal, permeabilidad vascular, nefropatía, ateroesclerosis, retinopatía, disfunción eréctil, invasión y/o metástasis tumoral y osteoporosis.

12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por RAGE.

13. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 12 en el que la enfermedad mediada por RAGE se

selecciona del grupo que consiste en inflamación aguda y crónica incluyendo inflamación de piel tal como psoriasis, dermatitis atópica, inflamación asociada con un trasplante de órganos, tejidos o células e inflamación pulmonar, incluyendo asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, septicemia, diabetes, complicaciones asociadas con la diabetes, insuficiencia renal, ateroesclerosis hiperlipidémica asociada con la diabetes, citotoxicidad neuronal, restenosis, síndrome de Down, demencia asociada con traumatismo craneoencefálico, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, amiloidosis, una enfermedad autoinmune, cicatrización de heridas, enfermedad periodontal, neuropatía, degeneración neuronal, permeabilidad vascular, nefropatía, ateroesclerosis, retinopatía, disfunción eréctil, invasión y/o metástasis tumoral y osteoporosis.

14. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de un medicamento 25 para ralentizar la velocidad de pérdida del rendimiento cognitivo de un sujeto.

15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para tratar una enfermedad mediada por RAGE o para ralentizar la velocidad de pérdida del rendimiento cognitivo de un sujeto.

** (Ver fórmula) **

en la que R1, R2, R3, R4, R6, R7, W, X e Y son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, R8 es el grupo -X3-L3-R17 X3 es -O-, L3 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo o -alquileno (C1-C6) -, R17 es como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y LG1 es un grupo saliente.