Compuestos farmacocinéticamente mejorados.

Un compuesto que tiene la estructura: **Fórmula**

Compuestos farmacocinéticamente mejorados Antecedentes de la invención Los efectos fisiológicos y clínicos de los inhibidores de fosfodiesterasa específica para 3’, 5’-monofosfato de guanosina cíclico (PDE específica para cGMP, por sus siglas en inglés) sugieren que tales inhibidores tienen utilidad en una variedad de estados patológicos en los que se desea la modulación de la función de los músculos lisos, renal, hemostática, inflamatoria y/o endocrina. La fosfodiesterasa específica para cGMP tipo 5 (PDE5) es la principal enzima hidrolizante de cGMP en el músculo liso vascular. Así, un inhibidor de PDE5 puede estar indicado en la restauración o el mantenimiento de la salud endotelial y cardiovascular y el tratamiento de trastornos cardiovasculares, incluyendo, pero no limitados a, hipertensión, trastornos cerebrovasculares y trastornos del sistema urogenital, particularmente disfunción eréctil.

Están disponibles actualmente productos farmacéuticos que proporcionan una inhibición selectiva de PED5. El vardenafilo, vendido bajo el nombre comercial Levitra®, en un inhibidor de PED5 potente y selectivo y actualmente está indicado para el tratamiento de la disfunción eréctil. Actualmente existe una necesidad de mejorar las propiedades farmacocinéticas de los inhibidores de PED5.

La investigación de un nuevo agente farmacéutico requiere una cuidadosa optimización de las propiedades química y biológicas de un compuesto de partida. Por ejemplo, un posible fármaco satisfactorio debe ser seguro y eficaz para su uso pretendido. Además, el compuesto debe poseer perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos deseados. Este arduo procedimiento de investigación requiere habitualmente una experimentación intensiva. En muchos casos, el procedimiento para determinar el compuesto óptimo puede requerir a menudo la preparación de miles de compuestos estructuralmente similares.

Entre las propiedades que pueden limitar la utilidad de un agente farmacéutico potencial está el grado hasta el que el compuesto se compleja con proteínas in vivo. Si un alto porcentaje del compuesto presente in vivo se une no específicamente, por ejemplo a componentes de la sangre y el plasma sanguíneo, esto deja solo una cantidad muy pequeña de compuesto libre disponible para el tejido para realizar su función terapéutica. Así, la unión del compuesto a diversas proteínas y otros componentes del plasma puede requerir una dosificación inaceptablemente grande de compuesto para conseguir el efecto terapéutico deseado.

Se han buscado enfoques tradicionales para alterar las propiedades farmacocinéticas.

La pegilación, el procedimiento de la conjugación o conexión de biomoléculas y sistemas de aporte de fármacos, p. ej. liposomas, proteínas, enzimas, fármacos, nanopartículas, con polietilenglicol, es un método conocido para alterar la farmacocinética mejorando la semivida en circulación de productos farmacéuticos proteínicos y liposómicos (Véase Bhadra et al. Pharmazie Enero 2002; 5791) :5-29) . Los fármacos pegilados tienen una envuelta de polietilenglicol (PEG) de alto peso molecular alrededor del fármaco que protege al fármaco de la degradación enzimática, y permite que el fármaco cruce el intestino, es decir proporciona disponibilidad oral y también actúa como una defensa para prevenir el reconocimiento del fármaco pegilado por células del sistema inmunitario y también protege al fármaco de la depuración renal (véase Molineux, Cancer Treat Rev. Abril 2002, 28 Supl. A:1316) . Como resultado, las proteínas pegiladas, por ejemplo, tienen una farmacocinética mejorada debido a una disminución de la hidrólisis y una semivida en circulación más prolongada. Los agentes anticancerosos tienen un perfil farmacocinético insuficiente que requiere la administración prolongada o repetitiva del fármaco. Se ha observado que los agentes anticancerosos pegilados, p. ej. pegfilgrastim, un filgrastim pegilado, mantienen una eficacia farmacológica y una tolerabilidad de los pacientes que son al menos equivalentes a las de filgrastim no modificado con solo una administración por ciclo de quimioterapia (véase Crawford, Cancer Treat Rev. Abril 2002; 28 Supl. A:7-11) . Se ha encontrado que la doxorrubicina liposómica pegilada, otro agente quimioterapéutico, es más eficaz y menos cardiotóxica que la doxorrubicina no pegilada o encapsulada en liposomas (Véase Crawford, 2002) . Además de la farmacocinética mejorada, los fármacos pegilados permiten esquemas de dosificación reducida, p. ej. una dosis fija en lugar de una dosis basada en el peso (Véase Yowell y Blackwell, Cancer Treat Rev. Abril 2002; 28 Supl. A:3-6) . Puesto que el tamaño del PEG, su geometría y el punto de enlazamiento del agente terapéutico pegilado, p. ej. proteínas, determinan la farmacocinética del fármaco, los agentes terapéuticos se deben diseñar proteína a proteína (Véase Harris et al., Clin. Pharmacokinet. 2001, 40 (7) :539-551) . Una desventaja de los agentes pegilados es la actividad farmacológica reducida potencial en la zona buscada debido al impedimento estérico de la gran molécula de PEG. El tamaño de la molécula de PEG es más problemático en moléculas pequeñas que con las proteínas.

El documento WO 2006/015715 se refiere a nuevos usos de derivados de imidazotriacinona sustituidos con fenilo en 2.

Compendio de la invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos de imidazotriacinona sustituidos con fenilo en 2 con un grupo funcional sarcosina que tienen características de unión no específica y propiedades farmacocinéticas mejoradas. La

unidad de sarcosina sirve para disminuir la unión a proteínas, incrementando de ese modo la cantidad de forma libre del compuesto. Los residuos funcionales que están enlazados a un compuesto difieren en su estructura química de los grupos usados en las técnicas de PEG, p. ej. el residuo funcional puede ser un derivado de etilenglicol, los residuos funcionales son de un peso molecular significativamente menor, p. ej. un PM de aproximadamente 100

daltons en comparación con los 5.000 daltons o más usados en la pegilación estándar. Según esto, la actividad química o biológica de compuestos que comprenden los residuos funcionales de la presente invención no se altera debido a un menor impedimento estérico y una mayor accesibilidad del fármaco a la zona o zonas elegidas del compuesto.

La presente invención proporciona un compuesto según la reivindicación 1. Un ejemplo de referencia proporciona un 10 compuesto de fórmula A que tiene características de unión no específica y propiedades farmacocinéticas mejoradas:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, uno de sus estereoisómeros o uno de sus hidratos, en donde R1 es alquilo inferior; R2

se selecciona de alquilo inferior, alquenilo inferior y alquinilo inferior, en donde el alquilo inferior, alquenilo inferior y alquinilo inferior puede estar opcionalmente sustituido con uno más halógeno, alcoxi inferior, hidroxi, CN, NO2, amino, acilamino, amido, carbonilo y alquiltio;

R3

se selecciona de alquilo inferior, alquenilo inferior y alquinilo inferior, en donde el alquilo inferior, alquenilo inferior y alquinilo inferior puede estar opcionalmente sustituido con uno más halógeno, alcoxi inferior, hidroxi, CN, NO2, 20 amino, acilamino, amido, carbonilo y alquiltio; A es N oC-H; B es N, C-H, C- (SO2-R4) o C-CO-R4; D es N, C-H, C- (SO2R4) o C-CO-R4; E es N oC-H; 25 en donde sólo uno de A, B o E puede ser N, y uno de B o D es C- (SO2-R4) o C-CO-R4; R4

es un grupo que tiene la fórmula: -NH-R41 , -N (R42) (R43) ,

-N (R46) 2;

R41 se selecciona de alquilo C3-C6, alquil (C2-C3) -OH, - (CH2) a-N (H) (R51) y - (CH2) a-N (R52) (R53) ;

R51

se selecciona de alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquil-O-alquilo, alquil-O-arilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico;

R52

y R53 se toman junto con el nitrógeno al que están enlazados para formar un anillo de 5 a 7 miembros 35 que está sustituido en un carbono del anillo con uno o dos grupos oxo y que puede contener

opcionalmente un heteroátomo adicional y opcionalmente puede estar sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de halo, CN, NO2, oxo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, aralquilo, arilo y un grupo heterocíclico,

a es de 1a 6;

R42

se selecciona de alquilo y alquil (C2-C6) -O-alquilo;

R43

se selecciona de alquilo, alquil (C2-C6) -NH-alquilo, alquil (C2-C6) -O-alquilo, alquil-CO2H, alquil (C2-C6) -CH (Oalquil) (O-alquilo) , alquil (C2-C6) -CH2 (O-alquil) -alquil-O-alquilo, - (CH2) a-N (H) (R51) y - (CH2) a-N (R52) (R53) ;

1. Un compuesto que tiene la estructura:

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable para el

uso en el tratamiento de un paciente que sufre un trastorno seleccionado de: un trastorno cardiovascular, hipertensión, hipertensión sistólica aislada (ISH) , hipertensión pulmonar, insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca crónica, cardiopatía isquémica, angina crónica, enfermedad arterial periférica, preeclampsia, enfermedad de Raynaud, disfunción endotelial/prehipertensión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , enfermedad de Meniere, dolor neuropático en la diabetes, trastornos cerebrovasculares, trastornos del sistema urogenital,

hipertrofia protática benigna, disfunción eréctil y disfunción sexual femenina.

3. El compuesto para el uso según la reivindicación 2, en el que el trastorno es la disfunción eréctil.

4. El compuesto para el uso según la reivindicación 2, en el que el trastorno es un trastorno cardiovascular.

5. El compuesto para el uso según la reivindicación 2, en el que el trastorno cardiovascular es hipertensión.

6. El compuesto para el uso según la reivindicación 1, para el uso como un inhibidor de fosfodiesterasa.

7. El compuesto para el uso según la reivindicación 6, en el que la fosfodiesterasa se selecciona de PDE1, PDE2 y PDE5.