Un fármaco seleccionado de un grupo que consiste en al menos un bisfosfonato para su uso en el tratamiento de osteonecrosis

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevas indicaciones para una cierta clase de fármacos. Más específicamente, la presente invención se refiere al uso de bisfosfonatos en el tratamiento de osteonecrosis y osteocondritis disecante.

Antecedentes de la invención

La osteonecrosis es una entidad clínica y patológica distinta con muchas causas diferentes y patogénesis diferenciadas. Aunque el trastorno se ha escrito ampliamente, en este momento no se conocen todos los factores en la etiología y patogénesis. La osteonecrosis puede afectar un área espontáneamente en adultos y niños (enfermedad de Perthes), o resulta de procesos de enfermedad tales como alcoholismo, exposición a glucocorticoides y o fármacos citotóxicos, exposición a un entorno hiperbárico (enfermedad por descompresión)i, fractura, infección, enfermedad hematológica, por nombrar algunos ejemplos. Actualmente no está disponible ningún agente farmacológico autorizado para el tratamiento de osteonecrosis.

Las consecuencias de este trastorno son graves, ya que la osteonecrosis normalmente afecta la función de una articulación y lo más comúnmente la articulación de la cadera. Si se ve afectada la articulación de la cadera, la cabeza femoral es sensible a colapsar, conduciendo a dolor, rigidez y discapacidad a largo plazo. La articulación afectada es adicionalmente sensible a deformidad y osteoartritis. La osteonecrosis que tiene etiología desconocida afecta a un porcentaje significativo de la población incluyendo niños. Particularmente, la enfermedad de Perthes (enfermedad de Legg-Calve-Perthes) es común, con una incidencia de 8,5 a 21 por cada 100.000 niños al añoii,iii,iv,v . La etiología de la enfermedad de Perthes sigue siendo desconocida, pero la trayectoria final común de la mayoría de las teorías sugiere una lesión vascular que produce un periodo de isquemia relativa y osteonecrosis, conduciendo a resorción y colapso de la epífisis necróticavi,vii,viii .

La enfermedad de Perthes es muy conocida por conducir a osteoartritis. A la edad de 56, el 40% de los pacientes afectados en un estudio se sometieron a una cirugía de sustitución total de la cadera. El colapso óseo subcondral avanza a medida que la cabeza femoral se vuelve cada vez más débil y más osteoporótica. Actualmente no se conoce tratamiento médico eficaz para la enfermedad de Perthes. Los tratamientos mecánicos tales como los bragueros se han desechado, ya que no se ha demostrado que alteren la historia natural del trastornoix,x. La opinión actual establece que si la cadera de un niño alcanza un cierto grado de deformidad, una operación está indicada para colocar la cabeza femoral en una mejor posición en la articulación en un intento por producir una cadera más esférica y, por tanto, mejor resultado a largo plazo. Algunas de las opciones quirúrgicas se diseñan para evitar el colapso y apuntan a salvar la situación una vez ha tenido lugar el colapso y la deformidad de la cadera. Las actuales terapias quirúrgicas tienen éxito limitado o mixtoxi,xii,xiii .

Hay otras situaciones en las que la osteonecrosis de la cabeza femoral también se manifiesta en la infancia. Los niños con enfermedad maligna son particularmente propensos a desarrollar osteonecrosis. Mattano y col. mostraron que de 1.409 niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA), la incidencia de la tabla de mortalidad de 3 años de desarrollar osteonecrosis es el 9,3%xiv. En ese estudio, los síntomas de dolor y/o inmovilidad fueron crónicos en el 84% de los pacientes, habiéndose sometido el 24% a un procedimiento ortopédico y un 15% adicional se consideraron candidatos para cirugía en el futuro. En un estudio de RMN prospectivo de 24 niños con leucemia linfoblástica aguda, Ojala y col. documentaron osteonecrosis en el 38%xv.

La osteonecrosis también se produce en pacientes que se están recuperando de trasplante de médula ósea, riñón,

pulmón e hígadoxv,xvii,xviii,xix

. Los niños que sufren una fractura del cuello del fémur también pueden continuar sufriendo osteonecrosis de la cabeza femoral, al igual que los niños con deslizamiento de la epífisis femoral superior. El resultado en pacientes es frecuentemente malo si desarrollan necrosis avascularxx. En un estudio reciente de fractura del cuello femoral en niños, la necrosis avascular se produjo en el 40%xxi .

En pacientes adultos, el colapso progresivo del hueso y el cartílago de la articulación sigue, coincidiendo frecuentemente con una fractura subcondral. En un estudio prospectivo de osteonecrosis de la cabeza femoral, Ito y col. encontraron que el 64% fueron sintomáticos en un seguimiento medio de seis añosxxii. En personas mayores, el colapso progresivo y la deformidad de la cabeza femoral pueden ser rápidos, progresando el 66% de los pacientes a colapso dentro de un corto periodo, y teniendo el 22% una rápida resorción y destrucción de la cabeza femoralxxiii . Para estos pacientes ancianos, la exposición a cirugía de artroplastia total de la cadera para resolver el posterior dolor e inmovilidad de su cadera representa un riesgo considerable.

Las soluciones quirúrgicas para la osteonecrosis incluyen descompresión del núcleo para reducir la presión intraósea y aumentar el nuevo riego sanguíneo; injerto de hueso, tanto por descompresión del núcleo como por la articulación (procedimiento de trampilla); trasplante de hueso y/o tejido vascularizado; y osteotomía redireccional del segmento afectado lejos de la carga. Se ha descrito bien el tratamiento de contención en la enfermedad de Perthes, tanto no quirúrgico como quirúrgico, en un intento por dar una nueva forma a la cabeza femoral colapsada. También se ha descrito bien el uso de un fijador externo o braguero para descargar la articulación y evitar el colapso de la parte afectada. El tratamiento quirúrgico de la enfermedad relacionada osteocondritis disecante normalmente implica estabilizar un fragmento de hueso subcondral que se ha desprendido del hueso adyacente con un dispositivo de fijación, con o sin injerto de hueso y perforación del hueso. Algunas veces se requiere escisión del fragmento.

Técnicas recientes implican el tratamiento de osteonecrosis con oxígeno hiperbárico; sin embargo, algunos autores han especulado que la enfermedad por descompresión puede ser debida a oxígeno hiperbárico en vez de a nitrógenoxxiv. De hecho, en un estudio reciente de 20 niños que presentaron osteonecrosis en el transcurso de quimioterapia citotóxica no se encontró diferencia en la RMN secuencial en el grupo tratado con oxígeno hiperbárico en comparación con sujetos de controlxxv.

A pesar de la disponibilidad de tales tratamientos, el pronóstico de enfermedades tales como osteonecrosis y osteocondritis disecante es malo. Una vez se identifica la afección, el colapso del hueso afectado continúa durante meses a años, conduciendo a deformidad y osteoartritis de la articulación pertinente.

Ambas enfermedades pueden conducir a inmovilidad del paciente y el coste para el individuo y la comunidad es particularmente grande ya que la osteonecrosis, y particularmente la osteocondritis disecante, se produce frecuentemente en pacientes sanos jóvenes.

Frecuentemente se requiere la sustitución total de la cadera, frecuentemente a una edad joven - con las complicaciones que conlleva y una vida corta - para resolver el dolor y el sufrimiento de tales individuos. Por tanto, una terapia farmacológica ofrece a estos pacientes enormes beneficios.

El documento WO01/13922 se publicó después de la fecha de prioridad de la presente invención y, por tanto, sólo es técnica anterior a tenor del A54(3) de la CEP con fines de novedad solamente. Este documento describe la administración de un bisfosfonato con el fin de tratar fracturas.

“Birth and death of bone cells: basic regulatory mechanisms and implications for the pathogenesis and treatment of osteoporosis”, S.C. Managolas, Endocrine Reviews, vol. 21, nº 2, páginas 115-137, desvela la administración de bisfosfonatos a ratones para prevenir que se produzca osteonecrosis antes de la administración de un esteroide.

Resumen de la invención

En un primer aspecto, la presente invención consiste en un fármaco seleccionado de un grupo que consiste en al menos un bisfosfonato para uso en el tratamiento de osteonecrosis.

En un segundo aspecto, la presente invención consiste en un fármaco seleccionado de un grupo que consiste en al menos un bisfosfonato para uso en el tratamiento de osteocondritis... [Seguir leyendo]

1. Un fármaco seleccionado de un grupo que consiste en al menos un bisfosfonato para su uso en el tratamiento de osteonecrosis.

2. Un fármaco seleccionado de un grupo que consiste en al menos un bisfosfonato para su uso en el uso en el tratamiento de osteocondritis disecante.

3. El fármaco para uso como en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el bisfosfonato es ácido zoledrónico o cualquier sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o éster del mismo.

4. El fármaco para uso como en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el bisfosfonato se selecciona del grupo que consiste en pamidronato, alendronato, etidronato, clodronato, risedronato, tiludronato, ibandronato, incadronato, minodronato, olpadronato, neridronato, EB-1053 o cualquier sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o éster de los mismos.

5. El fármaco para uso como en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la osteonecrosis u osteocondritis disecante afecta la cabeza femoral, fémur distal, tibia proximal, astrágalo u otro hueso del tarso, cabeza metatarsiana, cabeza humeral o húmero proximal, cóndilo humeral o húmero distal, cabeza radial, escafoides, hueso semilunar u otro hueso del carpo.

6. El fármaco para uso como en la reivindicación 1 o cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5 cuando dependen de la reivindicación 1, en el que la osteonecrosis se presenta en un niño diagnosticado con enfermedad de Perthes.

7. El fármaco para uso como en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el fármaco es para bien por vía intravenosa, por vía oral, subcutánea, intramuscular, transdérmica ó tópica a un sujeto.

8. El fármaco para uso como en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho fármaco se proporciona junto con un soporte adecuado.

9. El fármaco para uso como en la reivindicación 3, en el que el bisfosfonato es ácido zoledrónico o cualquier sal, hidrato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo en una dosis unitaria de 0,25 mg a 12 mg.

10. Uso de un fármaco seleccionado de un grupo que consiste en al menos un bisfosfonato para la preparación de un medicamento para el tratamiento de osteonecrosis.

11. Uso de un fármaco seleccionado de un grupo que consiste en al menos un bisfosfonato para la preparación de un medicamento para el tratamiento de osteocondritis disecante.

12. Uso de un fármaco de la reivindicación 10 o la reivindicación 11, en el que el bisfosfonato es ácido zoledrónico o cualquier sal, hidrato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Uso de un fármaco de la reivindicación 10 o la reivindicación 11, en el que el bisfosfonato se selecciona del grupo que consiste en pamidronato, alendronato, etidronato, clodronato, risedronato, tiludronato, ibandronato, incadronato, minodronato, olpadronato, neridronato, EB-1053 o cualquier sal, hidrato o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.

14. Uso de un fármaco de una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de osteonecrosis u osteocondritis disecante que afecta la cabeza femoral, fémur distal, tibia proximal, astrágalo u otro hueso del tarso, cabeza metatarsiana, cabeza humeral o húmero proximal, cóndilo humeral o húmero distal, cabeza radial, escafoides, hueso semilunar u otro hueso del carpo.

15. Uso de un fármaco de una cualquiera de la reivindicación 10 y las reivindicaciones 12 a 14 cuando dependen de la reivindicación 10 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de osteonecrosis, en el que la osteonecrosis se presenta en un niño diagnosticado con enfermedad de Perthes.

16. Uso de un fármaco de la reivindicación 12, en el que el bisfosfonato es ácido zoledrónico o cualquier sal, hidrato

o éster farmacéuticamente aceptable del mismo en una dosis unitaria de 0,25 mg a 12 mg.

17. Uso de un fármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 16, en el que el fármaco es para administrarse bien por vía intravenosa, por vía oral, subcutánea, intramuscular, transdérmica, ó tópica a un sujeto.

18. Uso de un fármaco de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 17, en el que dicho fármaco se proporciona junto con un soporte adecuado.