Composiciones farmacéuticas que comprenden dextrometorfano y quinidina para el tratamiento de trastornos neurológicos.

Dextrometorfano en combinación con quinidina para uso en un método para tratar afecto pseudobulbar

, en el que el dextrometorfano y la quinidina se administran en una dosis combinada, la cantidad de quinidina por una parte en peso de dextrometorfano es 0,75 partes en peso o menos, y la cantidad de dextrometorfano administrada al día es 15 mg a 65 mg y la cantidad de quinidina administrada al día es 2,5 mg a 20 mg.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E08154443.

Solicitante: Avanir Pharmaceuticals, Inc.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 30 Enterprise, Suite 400 Aliso Viejo, CA 92656 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: YAKATAN,GERALD, BERG,JAMES, SMITH,RICHARD,A, POPE,LAURA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/485 (Derivados del morfinano, p. ej. morfina, codeína)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/49 (Derivados de la cinconina, p. ej. quinina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P25/16 (Medicamentos contra el Parkinson)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K45/06 (Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P25/28 (de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P21/04 (para la miastenia grave)
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Composiciones farmacéuticas que comprenden dextrometorfano y quinidina para el tratamiento de trastornos neurológicos.

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DESCRIPCIÓN

Composiciones farmacéuticas que comprenden dextrometorfano y quinidina para el tratamiento de trastornos neurológicos

Campo de la invención

Se proporcionan composiciones farmacéuticas y su uso para tratar trastornos neurológicos. Las composiciones comprenden dextrometorfano en combinación con quinidina.

Antecedentes de la invención

Los pacientes que padecen enfermedades neurodegenerativas o daño cerebral tal y como el causado por ictus o lesión en la cabeza frecuentemente están afligidos con problemas emocionales asociados con la enfermedad o lesión. Los términos labilidad emocional y afecto pseudobulbar son usados por los psiquiatras y neurólogos para hacer referencia a un conjunto de síntomas que se observan frecuentemente en pacientes que han padecido una agresión cerebral tal como lesión en la cabeza, ictus, tumor cerebral, o encefalitis, o que están padeciendo una enfermedad neurodegenerativa progresiva tal como Esclerosis Lateral Amiotrófica (ALS, también denominada enfermedad neuronal motora o enfermedad de Lou Gehrig), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, o esclerosis múltiple. En la gran mayoría de dichos casos, la labilidad emocional ocurre en pacientes que tienen lesión bilateral (lesión que afecta a ambos hemisferios del cerebro) que implica estructuras de prosencéfalo subcorticales.

La labilidad emocional, que es distinta de las formas clínicas de depresión reactiva o endógena, se caracteriza por estallidos de emoción espasmódicos intermitentes (manifestado habitualmente como lloro o risa intenso o incluso explosivo) en momentos inapropiados o en ausencia de cualquier provocación particular. La labilidad emocional o afecto pseudobulbar también se refiere por los términos emocionalismo, incontinencia emocional, descontrol emocional, emocionalismo excesivo, y risa y lloro patológico. Los sentimientos que acompañan a la labilidad emocional se describen frecuentemente en palabras tales como "desconexión", ya que los pacientes son totalmente conscientes de que un estallido no es apropiado en una situación particular, pero no tienen el control sobre sus exposiciones emocionales.

La labilidad emocional o afecto pseudobulbar se vuelve un problema clínico cuando la incapacidad para controlar estallidos emocionales interfiere de una manera sustancial con la capacidad de dedicarse a asuntos familiares, personales, o de trabajo. Por ejemplo, un hombre de negocios que padece ALS en estadio temprano o enfermedad de Parkinson podría ser incapaz de permanecer sentado en reuniones de negocios, o un paciente podría volverse incapaz de salir a sitios públicos, tales como a un restaurante o al cine, debido a una incapacidad transitoria pero intensa para evitar el lloro o risa en momentos inapropiados delante de otras personas. Estos síntomas pueden ocurrir aunque el paciente tiene todavía energía y vigor más que suficiente para realizar las tareas físicas necesarias para interaccionar con otras personas. Dichos estallidos, junto con los sentimientos de enfado, ineptitud, y confusión que generan habitualmente y los efectos visibles que tienen en otras personas, pueden agravar seriamente los demás síntomas de la enfermedad; dan lugar a sentimientos de ostracismo, alienación, y aislamiento, y pueden hacer que sea muy difícil para los amigos y familia proporcionar soporte emocional tolerante y cariñoso para el paciente.

Resumen de la invención

Permanece una necesidad de formas adicionales o mejoradas de tratamiento para la labilidad emocional. Dicho tratamiento proporciona preferiblemente al menos algún grado de mejora comparado con otros fármacos conocidos, en al menos algunos pacientes. Es deseable un método para tratar labilidad emocional en al menos algunos pacientes que padecen deterioro neurológico, tal como una enfermedad neurológica progresiva.

En la presente memoria, se describe el tratamiento de la labilidad emocional, afecto pseudobulbar, y otras afecciones crónicas en pacientes humanos que necesitan dicho tratamiento, sin sobre sedación o interferencia significativa de otra forma con la consciencia o lucidez. El tratamiento implica administrar dextrometorfano en combinación con una dosificación mínima de quinidina.

La presente invención proporciona dextrometorfano en combinación con quinidina para uso en un método para tratar afecto pseudobulbar, en el que el dextrometorfano y la quinidina se administran en una dosis combinada, la cantidad de quinidina por una parte en peso de dextrometorfano es 0,75 partes en peso o menos, y la cantidad de dextrometorfano administrada al día es 15 mg a 65 mg y la cantidad de quinidina administrada al día es 2,5 mg a 20 mg.

También se describe el tratamiento de afecto pseudobulbar o labilidad emocional, incluyendo la administración a un paciente que lo necesita de dextrometorfano en combinación con quinidina, en el que una cantidad de dextrometorfano administrada incluye de aproximadamente 20 mg/día a aproximadamente 200 mg/día, y en el que una cantidad de quinidina administrada incluye de aproximadamente 10 mg/día a menos de aproximadamente 50 mg/día.

En un aspecto de la invención, el afecto pseudobulbar está causado por una enfermedad o afección neurodegenerativa o una lesión cerebral.

También se describe el tratamiento de dolor neuropático, incluyendo la administración a un paciente que lo necesita de dextrometorfano en combinación con quinidina, en el que una cantidad de dextrometorfano administrada incluye de aproximadamente 20 mg/día a aproximadamente 200 mg/día, y en el que una cantidad de quinidina administrada incluye de aproximadamente 10 mg/día a menos de aproximadamente 50 mg/día.

También se describe el tratamiento de una enfermedad o afección neurodegenerativa, incluyendo la administración a un paciente que lo necesita de dextrometorfano en combinación con quinidina, en el que una cantidad de dextrometorfano administrada incluye de aproximadamente 20 mg/día a aproximadamente 200 mg/día, y en el que una cantidad de quinidina administrada incluye de aproximadamente 10 mg/día a menos de aproximadamente 50 mg/día.

La enfermedad o afección neurodegenerativa puede seleccionarse del grupo que consiste en esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, y enfermedad de Alzheimer.

También se describe el tratamiento de una lesión cerebral, incluyendo la administración a un paciente que lo necesita de dextrometorfano en combinación con quinidina, en el que una cantidad de dextrometorfano administrada incluye de aproximadamente 20 mg/día a aproximadamente 200 mg/día, y en el que una cantidad de quinidina administrada incluye de aproximadamente 10 mg/día a menos de aproximadamente 50 mg/día.

En un aspecto de la invención, la lesión cerebral se selecciona del grupo que consiste en ictus, lesión cerebral traumática, evento isquémico, evento hipóxico, y muerte neuronal.

En aspectos de la invención, el dextrometorfano y la quinidina se administran como una dosis combinada al día.

En aspectos de la invención, el dextrometorfano y la quinidina se administran como al menos dos dosis combinadas al día.

En aspectos de la invención, la cantidad de quinidina administrada incluye aproximadamente 20 mg.

En aspectos de la invención, al menos uno de la quinidina y el dextrometorfano está en una forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

En aspectos de la invención, la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en sales de metales alcalinos, sales de litio, sales de sodio, sales de potasio, sales de metales alcalino térreos, sales de calcio, sales de magnesio, sales de lisina, sales de N,N'-dibenciletilendiamina, sales de cloroprocaína, sales de colina, sales de dietanolamina, sales de etilendiamina, sales de meglumina, sales de procaína, sales de tris, sales de ácidos libres, sales de bases libres, sales inorgánicas, sales de sulfato, sales de hidrocloruro, y sales de hidrobromuro.

En casos de la descripción, la quinidina incluye sulfato de quinidina y el dextrometorfano incluye hidrobromuro de dextrometorfano, y en el que una cantidad de sulfato de quinidina administrada incluye de aproximadamente 30 mg/día a 60 mg/día y en el que una cantidad de hidrobromuro de dextrometorfano administrada incluye de aproximadamente 30 mg/día a aproximadamente 60 mg/día.

También se describe el tratamiento del afecto pseudobulbar o labilidad emocional, incluyendo la administración a un paciente que lo necesita de dextrometorfano en combinación con quinidina, en el que el dextrometorfano y la quinidina se administran en una dosis combinada, y en el que una proporción en peso de dextrometorfano a quinidina en la dosis combinada es aproximadamente 1:1,25 o menos.

El afecto pseudobulbar o labilidad emocional puede estar causado por una enfermedad o afección neurodegenerativa o una lesión cerebral.

También se describe el tratamiento de dolor neuropático, incluyendo la administración a un paciente que lo necesita de dextrometorfano en combinación con quinidina, en el que el dextrometorfano y la quinidina se administran en una dosis combinada, y en el que una proporción en peso de dextrometorfano a quinidina en la dosis combinada es aproximadamente 1:1,25 o menos.

También se describe el tratamiento de una enfermedad o afección neurodegenerativa, incluyendo la administración a un paciente que lo necesita de dextrometorfano en combinación con quinidina, en el que el dextrometorfano y la quinidina se administran en una dosis combinada, y en el que una proporción en peso de dextrometorfano a quinidina en la dosis combinada es aproximadamente 1:1,25 o menos.

La enfermedad o afección neurodegenerativa puede seleccionarse del grupo que consiste en esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, y enfermedad de Alzheimer.

También se describe el tratamiento de una lesión cerebral, incluyendo la administración a un paciente que lo necesita de dextrometorfano en combinación con quinidina, en el que el dextrometorfano y la quinidina se administran en una dosis combinada, y en el que una proporción en peso de dextrometorfano a quinidina en la dosis combinada es aproximadamente 1:1,25 o menos.

La lesión cerebral puede seleccionarse del grupo que consiste en ictus, lesión cerebral traumática, evento isquémico, evento hipóxico, y muerte neuronal.

La proporción en peso de dextrometorfano a quinidina en la dosis combinada es aproximadamente 1:0,75 o menos.

La cantidad de quinidina administrada puede incluir de aproximadamente 20 mg/día a aproximadamente 45 mg/día, y en el que la cantidad de dextrometorfano administrada puede incluir de aproximadamente 20 mg/día a aproximadamente 60 mg/día.

Al menos uno de la quinidina y el dextrometorfano pueden estar en una forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

La sal farmacéuticamente aceptable puede seleccionarse del grupo que consiste en sales de metales alcalinos, sales de litio, sales de sodio, sales de potasio, sales de metales alcalino térreos, sales de calcio, sales de magnesio, sales de lisina, sales de N,N'-dibenciletilendiamina, sales de cloroprocaína, sales de colina, sales de dietanolamina, sales de etilendiamina, sales de meglumina, sales de procaína, sales de tris, sales de ácidos libres, sales de bases libres, sales inorgánicas, sales de sulfato, sales de hidrocloruro, y sales de hidrobromuro.

La quinidina puede incluir sulfato de quinidina y el dextrometorfano incluye hidrobromuro de dextrometorfano, y en el que una cantidad de sulfato de quinidina administrada incluye de aproximadamente 30 mg/día a aproximadamente 60 mg/día y en el que una cantidad de hidrobromuro de dextrometorfano administrada incluye de aproximadamente 30 mg/día a aproximadamente 60 mg/día.

Puede administrarse una dosis combinada al día.

Pueden administrarse dos o más dosis combinadas al día.

La combinación para uso según la invención puede proporcionarse en la forma de una composición farmacéutica, incluyendo la composición un comprimido o una cápsula, incluyendo el comprimido o cápsula dextrometorfano y quinidina, en el que una proporción en peso de dextrometorfano a quinidina es aproximadamente 1:0,75 o menos.

El afecto pseudobulbar o labilidad emocional puede estar causado por una enfermedad o afección neurodegenerativa o una lesión cerebral.

Se describe una composición farmacéutica adecuada para uso en el tratamiento de dolor neuropático, incluyendo la composición un comprimido o una cápsula, incluyendo el comprimido o cápsula dextrometorfano y quinidina, en el que una proporción en peso de dextrometorfano a quinidina es aproximadamente 1:1,25 o menos.

Se describe una composición farmacéutica adecuada para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección neurodegenerativa, incluyendo la composición un comprimido o una cápsula, incluyendo el comprimido o cápsula dextrometorfano y quinidina, en el que una proporción en peso de dextrometorfano a quinidina es aproximadamente 1:1,25 o menos.

La enfermedad o afección neurodegenerativa puede seleccionarse del grupo que consiste en esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, y enfermedad de Alzheimer.

Se describe una composición farmacéutica adecuada para uso en una lesión cerebral, incluyendo la composición un comprimido o una cápsula, incluyendo el comprimido o cápsula dextrometorfano y quinidina, en el que una proporción en peso de dextrometorfano a quinidina es aproximadamente 1:1,25 o menos.

La lesión cerebral puede seleccionarse del grupo que consiste en ictus, lesión cerebral traumática, evento isquémico, evento hipóxico, y muerte neuronal.

La proporción en peso de dextrometorfano a quinidina puede ser aproximadamente 1:0,75 o menos.

Se describen combinaciones en las que la quinidina puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 45 mg, y en las que el dextrometorfano está presente en una cantidad de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 60 mg.

Al menos uno de la quinidina y el dextrometorfano pueden estar en una forma de sal farmacéuticamente aceptable.

La sal farmacéuticamente aceptable puede seleccionarse del grupo que consiste en sales de metales alcalinos, sales de litio, sales de sodio, sales de potasio, sales de metales alcalino térreos, sales de calcio, sales de magnesio, sales de lisina, sales de N,N'-dibenciletilendiamina, sales de cloroprocaína, sales de colina, sales de dietanolamina, sales de etilendiamina, sales de meglumina, sales de procaína, sales de tris, sales de ácidos libres, sales de bases libres, sales inorgánicas, sales de sulfato, sales de hidrocloruro, y sales de hidrobromuro.

La quinidina puede incluir sulfato de quinidina y el dextrometorfano puede incluir hidrobromuro de dextrometorfano, en el que el sulfato de quinidina está presente en una cantidad de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 60 mg, y en el que el hidrobromuro de dextrometorfano está presente en una cantidad de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 60 mg. Se describe el uso de dextrometorfano y quinidina en la preparación de un medicamento para tratar afecto pseudobulbar o labilidad emocional, en el que el medicamento incluye una cápsula o un comprimido, y en el que el dextrometorfano y la quinidina están presentes en la cápsula o comprimido a una proporción en peso de dextrometorfano a quinidina de 1:1,25 o menos.

El afecto pseudobulbar o labilidad emocional pueden estar causados por una enfermedad o afección neurodegenerativa o una lesión cerebral.

También se describe el uso de dextrometorfano y quinidina en la preparación de un medicamento para tratar dolor neuropático, en el que el medicamento incluye una cápsula o un comprimido, y en el que el dextrometorfano y la quinidina están presentes en la cápsula o comprimido a una proporción en peso de dextrometorfano a quinidina de 1:1,25 o menos.

También se describe el uso de dextrometorfano y quinidina en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad o afección neurodegenerativa, en el que el medicamento incluye una cápsula o un comprimido, y en el que el dextrometorfano y la quinidina están presentes en la cápsula o comprimido a una proporción en peso de dextrometorfano a quinidina de 1:1,25 o menos.

La enfermedad o afección neurodegenerativa puede seleccionarse del grupo que consiste en esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, y enfermedad de Alzheimer.

También se describe el uso de dextrometorfano y quinidina en la preparación de un medicamento para tratar una lesión cerebral, en el que el medicamento incluye una cápsula o un comprimido, y en el que el dextrometorfano y la quinidina están presentes en la cápsula o comprimido a una proporción en peso de dextrometorfano a quinidina de 1:1,25 o menos.

La lesión cerebral puede seleccionarse del grupo que consiste en ictus, lesión cerebral traumática, evento isquémico, evento hipóxico, y muerte neuronal.

El dextrometorfano y la quinidina pueden estar presentes en la cápsula o comprimido en una proporción en peso de dextrometorfano a quinidina de 1:0,75 o menos.

Al menos uno de la quinidina y el dextrometorfano pueden estar en una forma de sal farmacéuticamente aceptable.

La sal farmacéuticamente aceptable puede seleccionarse del grupo que consiste en sales de metales alcalinos, sales de litio, sales de sodio, sales de potasio, sales de metales alcalino térreos, sales de calcio, sales de magnesio, sales de lisina, sales de N,N'-dibenciletilendiamina, sales de cloroprocaína, sales de colina, sales de dietanolamina, sales de etilendiamina, sales de meglumina, sales de procaína, sales de tris, sales de ácidos libres, sales de bases libres, sales inorgánicas, sales de sulfato, sales de hidrocloruro, y sales de hidrobromuro.

La quinidina puede incluir sulfato de quinidina y el dextrometorfano puede incluir hidrobromuro de dextrometorfano, en el que el sulfato de quinidina está presente en una cantidad de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 60 mg, y en el que el hidrobromuro de dextrometorfano está presente en una cantidad de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 60 mg.

La quinidina puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 45 mg.

Descripción breve de los dibujos

La Figura 1 proporciona una representación en cajas de puntuaciones CNS-LS para el Estudio Clínico #4. Las distribuciones de las puntuaciones CNS-LS son simétricas y contienen sólo un valor atípico. Estas distribuciones apoyan el uso de ANCOVA para el análisis de las puntuaciones CNS-LS. Como se especifica de manera prospectiva en el protocolo del estudio, las diferencias en la mejora de la media en las puntuaciones CNS-LS, ajustada para las puntuaciones CNS-LS centrales y de línea base, se analizaron usando regresión lineal según el método ANCOVA de Frison y Pocock. Los resultados de este análisis están en la Tabla 30. Los resultados de los análisis adicionales sin ningún ajuste o con un ajuste sólo para la puntuación CNS-LS de la línea base también están en esta tabla.

La Figura 2 proporciona una representación que representa las reducciones de la media ajustada en las puntuaciones CNS-LS para los tres grupos de tratamiento del análisis de eficacia primaria de la población ITT del Estudio Clínico #4. Las reducciones en las puntuaciones CNS-LS por debajo de las líneas horizontales son diferentes de manera estadísticamente significativa de 30DM/30Q a los niveles de significancia indicados.

La Figura 3 proporciona la disposición de sujetos por grupo MTD que participan en el Estudio Clínico #5.

La Figura 4 representa Clasificaciones de Sueño Medio de los Diarios de los Sujetos de sujetos que participan en el Estudio Clínico #5.

Figura 5. Clasificaciones de Intensidad de Dolor Presente Medio de los Diarios de los Sujetos de sujetos que participan en el Estudio Clínico #5.

Figura 6. Clasificaciones de Actividad Media de los Diarios de los Sujetos de sujetos que participan en el Estudio Clínico #5.

Figura 7. Clasificaciones de Dolor Medio de los Diarios de los Sujetos de sujetos que participan en el Estudio Clínico #5.

Descripción detallada de la realización preferida

La labilidad emocional o afecto pseudobulbar está asociada con varias enfermedades neurológicas, tales como ictus (House et al., BMJ, 1989; 298 :991-4), esclerosis múltiple (MS) (Cotrell et al., J. Neurol. Psycopathol., 1926; 7 : 1-30; Feinstein et al., Arch. Neurol., 1997; 54: 1116-21), esclerosis lateral amiotrófica (ALS) (Miller et al., Neurol., 1999; 52: 1311-23; Jackson et al., Semin. Neurol. 1998; 18: 27-39; Poeck, K., Pathophysiology of emotional disorders associated with brain damage. En: P.J. Vinken, G.W. Bruyn , editores. Handbook of Clinical Neurology. Amsterdam: North-Holland Publishing Company 1969; p. 343-67), enfermedad de Alzheimer (Starkstein et al., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1995; 59: 55-64), y lesión cerebral traumática (Brooks, N., Acta Neurochirurgica Supl., 44 1988; 59-64). Los estudios han sugerido que el afecto pseudobulbar ocurre en hasta el 50% de los pacientes con ALS (Gallagher, J.P., Acta Neurol. Scand. 1989; 80:114-7).

La labilidad emocional o afecto pseudobulbar en el contexto de lesión neurológica puede considerarse un síndrome de desconexión que resulta de la pérdida de comunicación cortical con el tallo cerebral o cerebelo Wilson SAK, J. Neurol. Psychopathol., 1924; IV: 299-333; Parvivzi et al., Brain, 2001; 124:1708-19). A nivel de los neurotransmisores, se han implicado perturbaciones de las rutas serotonérgicas ascendentes y descendentes que surgen en el tallo cerebral, y la desrregulación de las proyecciones dopaminérgicas al cuerpo estriado y corteza (Andersen et al., Stroke, 1994; 25:1050-2; Ross et al., J. Nerv. Ment. Dis., 1987; 175:165-72; Shaw et al., Brain Sciences in Psychiatry, Londres: Butterworth, 1982; Udaka et al., Arch. Neurol. 1984; 41:1095-6).

Numerosas evidencias sugieren que el afecto pseudobulbar puede modularse mediante intervención farmacológica.

En 1979, Wolf reportó que la levodopa era efectiva en sujetos con risa patológica (Wolf et al., Neurol., 1979; 29: 1435-6). Sin embargo, en un estudio de seguimiento, sólo 10 de 25 sujetos respondieron satisfactoriamente al tratamiento (Udaka et al., Arch. Neurol., 1984; 41:1095-6). Ha habido trabajos de beneficio sintomático con otros fármacos, incluyendo amantadina, imipramina, desipramina, nortriptilina, amitriptilina, sertralina, fluoxetina, levodopa, metilfenidato, y hormona liberadora de tirotropina (Dark et al., Austr. N. Zeal. J. Psychiatry, 1996; 30:472-9; Iannoccone et al., Clin. Neuropharm., 1996; 19:532-5).

Las mejores terapias conocidas previamente para tratar labilidad emocional implican los fármacos amitriptilina, amantadina, y levodopa. Aunque reportes tales como Udaka et al., Arch. Neurol. 1984, 41: 1095-1096, y Schiffer et al., N. Engl. J. Med. 1985, 312: 1480-1482 indican que estos compuestos pueden ser efectivos para ayudar a reducir las presentaciones patológicas de emoción en algunos pacientes, dejan claro que ninguno de estos fármacos de la técnica anterior son efectivos en todos los pacientes, e incluso en pacientes que reciben algún beneficio, el efecto se detiene habitualmente mucho antes de una cura efectiva. Una práctica común para muchos neurólogos clínicos es prescribir amitriptilina y amantadina, una cada vez, con la esperanza de que una de ellas sea capaz de proporcionar cualquier nivel de mejora en la afección del paciente. Sin embargo, las dos están lejos de ofrecer una cura efectiva. Además, la levodopa no es satisfactoria, ya que tiene otros efectos y es un fármaco relativamente potente.

ALS es una enfermedad neurodegenerativa producida por la pérdida progresiva de las neuronas motoras superiores e inferiores. Hasta el 50 por ciento de los pacientes con ALS presentan labilidad emocional, y es más predominante en aquellos con la forma bulbar de ALS (Gallagher J P, Acta Neurol. Scand., 1989; 80:114-7). Tomando como base la noción de que la excitotoxicidad secundaria al reciclado alterado de glutamato puede ser un factor en la etiología de ALS, se ha usado el riluzol, un inhibidor de la liberación de glutamato, para tratar ALS (Jerusalem et al., Neurology, 1996; 47:S218-20; Doble A., Neurology, 1996; 47:S233-41). El riluzol prolonga modestamente la duración de la vida pero no confiere un beneficio sintomático (Bensimon et al., N. Eng. J. Med., 1994; 330:585-91; Kwiecinski H, Neurol. Neurochir. Pol., 2001; 35:51-9).

Debido a la posibilidad de que un proceso excitotóxico que implica el glutamato esté etiológicamente implicado en ALS, varios investigadores han intentado modificar o parar el curso de ALS mediante la administración de dextrometorfano (DM). El DM es un antagonista no competitivo del receptor de glutamato ionotrópico sensible a N- metil-D-aspartato, y actúa reduciendo el nivel de actividad excitadora. Sin embargo, el DM se metaboliza extensamente a dextrorfano (DX) y varios otros metabolitos. El citocromo P450 2D6 (CYP2D6) es la enzima clave responsable de la formación de DX a partir de DM. Un subconjunto de la población, 5 a 10% de los caucásicos, tiene una actividad reducida de esta enzima (Hildebrand et al., Eur. J. Clin. Pharmacol., 1989; 36:315-318). Dichos individuos se refieren como “metabolizadores pobres” de DM a diferencia de la mayoría de los individuos que se refieren como “metabolizadores extensivos” de DM (Vetticaden et al., Pharm. Res., 1989; 6:13-9).

Se han realizado varios estudios in vitro para determinar los tipos de fármacos que inhiben la actividad CYP2D6. La quinidina (Q) es uno de los más potentes de los que se han estudiado (Inaba et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 1986; 22:199-200). Estas observaciones han dado lugar a la hipótesis de que la dosificación concomitante con Q podría incrementar la concentración de DM en el plasma.

Varios trastornos crónicos además de la labilidad emocional también tienen síntomas que se sabe que son difíciles de tratar, y frecuentemente no responden a medicaciones seguras, no adictivas y no esteroides. Los trastornos tales como tos intratable no responden a las medicinas convencionales y se tratan típicamente con fármacos tales como codeína, morfina, el esteroide anti-inflamatorio prednisona. Estos fármacos son inaceptables para un tratamiento a largo plazo debido a efectos secundarios peligrosos, riesgos a largo plazo para la salud del paciente, o el peligro de adicción. No ha habido ningún tratamiento satisfactorio para el picor o erupción grave asociada con dermatitis. Se han empleado fármacos tales como prednisona e incluso antidepresivos tricíclicos, así como aplicaciones tópicas, pero no parece que ofrezcan un alivio sustancial y consistente. El dolor crónico debido a afecciones tales como ictus, cáncer, y trauma, así como el dolor neuropático que resulta de afecciones tales como diabetes y culebrilla (herpes zóster), por ejemplo, también es un problema que se resiste al tratamiento. El dolor neuropático incluye, por ejemplo, neuropatía diabética, neuralgia postherpética, dolor de la extremidad fantasma, neuralgia del trigémino,y ciática. La neuralgia postherpética (PHN) es una complicacion de la culebrilla y ocurre en aproximadamente el diez por ciento de los pacientes con herpes zóster. La incidencia de PHN se incrementa con la edad. La neuropatía diabética es una complicación común de la diabetes que se incrementa con la duración de la enfermedad. El dolor para estos tipos de neuropatías se ha descrito como un dolor constante de quemazón frecuentemente enfatizado con dolores punzantes, dolor de alfileres y agujas, y dolor semejante a dolor de muelas. La piel puede ser sensible a sensaciones disestéticas incluso a un leve toque y la ropa. El dolor puede ser exacerbado por la actividad, cambio de temperatura, y alteración emocional. El dolor puede ser tan severo que imposibilita las actividades diarias o resulta en alteración del sueño o anorexia. Los mecanismos implicados en producir dolor de estos tipos no se entienden muy bien, pero pueden implicar la degeneración de fibras nerviosas mielinadas. Se sabe que en la neuropatía diabética, tanto las fibras nerviosas cortas como largas se deterioran lo que resulta en umbrales reducidos para la tolerancia a la sensibilidad térmica, dolor, y vibración. La disfunción de las funciones de las fibras largas y cortas es más severa en las extremidades inferiores cuando se desarrolla en dolor. La mayor parte de las medidas fisiológicas de los nervios que pueden hacerse rutinariamente en los pacientes que experimentan dolor neuropático demuestran una ralentización de la conducción nerviosa con el tiempo. Hasta la fecha, el tratamiento para el dolor neuropático ha sido mucho menos que exitoso universalmente. Se estima que el dolor crónico afecta a millones de personas.

El dextrometorfano se usa ampliamente como un jarabe para la tos, y se ha mostrado que es suficientemente seguro en los seres humanos como para permitir su uso como una medicina sin receta. Se tolera bien en forma de dosificación oral, bien solo o con quinidina, a hasta 120 miligramos (mg) al día, y puede observarse un efecto beneficioso cuando se recibe una dosis sustancialmente menor (por ejemplo, 30 mg/día) (U.S. 5.206.248 de Smith).

La química del dextrometorfano y sus análogos se describe en varias referencias tales como Rodd, E. H., Ed., Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Publ., N.Y., 1960; Goodman and Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics; Choi, Brain Res., 1987, 403: 333-336; y Pat. U.S. No. 4.806.543. Su estructura química es como sigue: Dextrometorfano es el nombre común para (+)-3-metoxi-N-metilmorfinano. Es una de una clase de moléculas que son análogos dextrorrotatorios de opioides semejantes a la morfina. El término "opiáceo" se refiere a fármacos que derivan del opio, tales como morfina y codeína. El término "opioide" es más amplio. Incluye opiáceos, así como otros fármacos, naturales o sintéticos, que actúan como analgésicos y sedantes en mamíferos.

La mayor parte de los opiáceos analgésicos adictivos, tales como morfina, codeína, y heroína, son estereoisómeros levorrotatorios (rotan la luz polarizada en la dirección denominada de mano izquierda). Tienen cuatro anillos moleculares en una configuración conocida como estructura "morfinano", que se representa como sigue: En esta representación, los átomos de carbono se numeran convencionalmente como se muestra, y los enlaces con forma de cuña acoplados a los átomos de carbono 9 y 13 indican que estos enlaces surgen fuera del plano de los otros tres anillos en la estructura morfinano. Muchos análogos de esta estructura básica (incluyendo la morfina) son compuestos pentacíclicos que tienen un anillo adicional formado por un átomo de puente (tal como oxigeno) entre los átomos de carbono número 4 y 5.

Muchos análogos dextrorrotatorios de la morfina son muchos menos adictivos que los compuestos levorrotatorios. Algunos de estos análogos dextrorrotatorios, incluyendo dextrometorfano y dextrorfano, son enantiómeros de la estructura morfinano. En estos enantiómeros, el anillo que se extiende fuera de los átomos de carbono 9 y 13 está orientado en la dirección opuesta de la representada en la estructura anterior.

Aunque no se pretende la limitación a ningún mecanismo de acción particular, se sabe que el dextrometorfano tiene al menos tres actividades de receptor distintas que afectan las neuronas del sistema nervioso central (SNC). En primer lugar, actúa como un antagonista en los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA). Los receptores NMDA son uno de los tres tipos principales de receptores de aminoácidos excitadores (EAA) en las neuronas del SNC.

Como la activación de los receptores NMDA causa que las neuronas liberen moléculas neurotransmisoras excitadoras (principalmente glutamato, un aminoácido), la actividad bloqueadora del dextrometorfano en estos receptores reduce el nivel de actividad excitadora en neuronas que tienen estos receptores. Se cree que el dextrometorfano actúa en el sitio de unión de la fenciclidina (PCP), que es parte del complejo del receptor NMDA. El dextrometorfano es relativamente débil en su actividad antagonista de NMDA, particularmente comparado con fármacos tales como MK-801 (dizocilpina) y fenciclidina. De acuerdo con esto, cuando se administra a dosificaciones aprobadas, no se cree que el dextrometorfano cause los efectos secundarios tóxicos (discutidos en la Pat. U.S. No. 5.034.400 de Olney) que están causados por los antagonistas potentes de NMDA tales como MK-801 o PCP.

El dextrometorfano también funciona como un agonista de determinados tipos de receptores inhibidores; a diferencia de los receptores EAA, la activación de los receptores inhibidores suprime la liberación de neurotransmisores excitadores por las células afectadas. Inicialmente, estos receptores inhibidores se denominaron receptores de opiáceos sigma. Sin embargo, han surgido cuestiones acerca de si son realmente receptores opiáceos, de manera que ahora se refieren generalmente como receptores sigma (). Los experimentos posteriores mostraron que el dextrometorfano también se une a otra clase de receptores inhibidores que están relacionados de cerca con, pero son distintos de, los receptores sigma. La evidencia, que indica que los receptores inhibidores no sigma existen y se une a ellos el dextrometorfano, es que determinadas moléculas que se unen a los receptores sigma no son capaces de bloquear completamente la unión de dextrometorfano a determinados tipos de neuronas que se sabe que tienen receptores inhibidores (Musacchio et al., Cell Mol. Neurobiol., 1988 jun., 8(2):149-56; Musacchio et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988 nov., 247(2):424-31; Craviso et al., Mol. Pharmacol., 1983 mayo, 23(3):629-40; Craviso et al., Mol. Pharmacol., 1983 mayo, 23(3):619-28; y Klein et al., Neurosci. Lett., 1989 feb. 13, 97(1-2):175-80). Estos receptores se denominan generalmente "receptores de dextrometorfano de alta afinidad" o simplemente "receptores DM" en la bibliografía científica. Tal y como se usa en la presente memoria, la expresión "receptores inhibidores con unión de dextrometorfano" incluye tanto receptores sigma como no sigma que experimentan reacciones de unión de afinidad con dextrometorfano y que, cuando se activan por dextrometorfano, suprimen la liberación de neurotransmisores excitadores por las células afectadas (Largent et al., Mol. Pharmacol., 1987 dic., 32(6):772-84).

El dextrometorfano también disminuye la captación de iones calcio (Ca++) por las neuronas. La captación de calcio, que ocurre durante la transmisión de los impulsos nerviosos, implica al menos dos tipos diferentes de canales, conocidos como canales N y canales L. El dextrometorfano suprimió la captación de calcio bastante fuertemente en determinados tipos de neuronas cultivadas (sinaptosomas) que contienen canales N; también suprimió la captación de calcio, aunque menos fuertemente, en otras neuronas cultivadas (células PC12) que contienen canales L (Carpenter et al., Brain Res., 1988 ene. 26, 439(1-2):372-5).

Un conjunto creciente de evidencias indica que el dextrometorfano tiene un potencial terapéutico para tratar varios trastornos neuronales (Zhang et al., Clin. Pharmacol. Ther. 1992; 51: 647-655; Palmer GC, Curr. Drug Targets, 2001; 2: 241-271; y Liu et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003; 21: 21; Kim et al., Life Sci., 2003; 72: 769-783). Los estudios farmacológicos demuestran que DM es un antagonista no competitivo de NMDA que tiene actividades neuroprotectoras, anticonvulsionantes y antinociceptivas en varios modelos experimentales (Desmeules et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1999; 288: 607-612). Además de actuar como un antagonista de NMDA, tanto el DM como su metabolito principal, dextrorfano, se unen a los sitios sigma-1, inhiben los canales de flujo de calcio e interaccionan con canales de sodio dependientes de voltaje (Dickenson et al., Neuropharmacology, 1987; 26: 1235- 1238; Carpenter et al., Brain Res., 1988; 439: 372-375; Netzer et al., Eur. J. Pharmacol., 1993; 238: 209-216). Trabajos recientes indican que un mecanismo neuroprotector adicional de DM puede incluir la interferencia con las respuestas inflamatorias asociadas con algunos trastornos neurodegenerativos que incluyen la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer (Liu et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003; 21: 21). La eficacia potencial de DM como un neuroprotector se exploró en estudios clínicos limitados en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (Gredal et al., Acta Neurol. Scand. 1997; 96: 8-13; Blin et al., Clin. Neuropharmacol., 1996; 19: 189-192) enfermedad de Huntington (Walker et al., Clin. Neuropharmacol., 1989; 12: 322-330) y enfermedad de Parkinson (Chase et al., J. Neurol., 2000; 247 Supl 2: II36-42). DM también se examinó en pacientes con varios tipos de dolor neuropático (Mcquay et al., Pain, 1994; 59: 127-133; Vinik AI, Am. J. Med., 1999; 107: 17S-26S; Weinbroum et al., Can. J.

Anaesth., 2000; 47: 585-596; Sang et al., Anesthesiology, 2002; 96: 1053-1061; Heiskanen et al., Pain, 2002; 96: 261-267; Ben Abraham et al., Clin. J. Pain, 2002; 18: 282-285; Sang C N, J. Pain Symptom Manage., 2000; 19: S21- 25). Aunque el perfil farmacológico de DM apunta a eficacia clínica, la mayor parte de los estudios clínicos han sido decepcionantes con eficacia ambigua para DM comparado con el tratamiento con placebo.

Varios investigadores sugirieron que el beneficio limitado observado con DM en estudios clínicos está asociado con un metabolismo hepático rápido que limita las concentraciones sistémicas del fármaco. En un estudio en pacientes con enfermedad de Huntington, las concentraciones en plasma fueron indetectables en algunos pacientes después de dosis de DM que eran ocho veces la dosis antitusiva máxima (Walker et al., Clin. Neuropharmacol., 1989; 12: 322-330).

Como se ha discutido anteriormente, el DM experimenta una O-desmetilación hepática extensiva a dextrorfano que está catalizada por CYP2D6. Ésta es la misma enzima que es responsable de la hidroxilación de debrisoquina polimórfica en los seres humanos (Schmid et al., Clin. Pharmacol. Ther., 1985; 38: 618-624). Una ruta alternativa está mediada principalmente por CYP3A4 y N-desmetilación para formar 3-metoximorfinano (Von Moltke et al., J. Pharm. Pharmacol., 1998; 50: 997-1004). Tanto DX como 3-metoximorfinano pueden desmetilarse adicionalmente a 3-hidroximorfinano que se somete entonces a glucuronidación. La ruta metabólica que convierte DM en DX es dominante en la mayoría de la población y es el principio para usar DM como una sonda para fenotipar a individuos como metabolizadores extensivos y pobres de CYP2D6 (Kupfer et al., Lancet 1984; 2: 517-518; Guttendorf et al., Ther. Drug Monit., 1988; 10: 490-498). Aproximadamente el 7% de la población caucásica muestra el fenotipo de metabolizador pobre, mientras la incidencia del fenotipo de metabolizador pobre en las poblaciones china y del África negra es menor (Droll et al., Pharmacogenetics, 1998; 8: 325-333). Un estudio que examinó la capacidad de DM para incrementar el umbral del dolor en metabolizadores extensivos y pobres encontró que los efectos antinociceptivos de DM eran significativos en metabolizadores pobres pero no en metabolizadortes extensivos (Desmeules et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1999; 288: 607-612). Los resultados son consistentes con efectos directos de DM parental en lugar del metabolito DX en la neuromodulación.

Una estrategia para incrementar el DM sistémicamente disponible en coadministrar el inhibidor de CYP2D6, quinidina, para proteger al DM del metabolismo (Zhang et al., Clin. Pharmacol. Ther. 1992; 51: 647-655). La administración de quinidina puede convertir a los sujetos con fenotipo de metabolizador extensivo en el fenotipo de metabolizador pobre (Inaba et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 1986; 22: 199-200). Cuando se intentó esta terapia de combinación en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica pareció ejercer un efecto paliativo en los síntomas de afecto pseudobulbar (Smith et al., Neurol., 1995; 54: 604P). El tratamiento de combinación con DM y quinidina también pareció efectivo para pacientes con dolor crónico que no podían controlarse adecuadamente con otras medicaciones. Esta observación es consistente con un trabajo que mostró que DM era efectivo en el incremento del umbral del dolor en metabolizadores pobres y en metabolizadores extensivos a los que se proporcionó quinidina, pero no en metabolizadores extensivos (Desmeules et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1999; 288: 607-612). Hasta la fecha, la mayor parte de los estudios han usado dosis de quinidina que varían de 50 a 200 mg para inhibir el metabolismo del fármaco mediado por CYP2D6, pero ningún estudio ha identificado una dosis mínima de quinidina para la inhibición enzimática.

Las interacciones altamente complejas entre diferentes tipos de neuronas que tienen poblaciones variadas de diferentes receptores, y la afinidad cruzada de diferentes tipos de receptores para dextrometorfano así como otros tipos de moléculas que pueden interaccionar con algunos o todos de estos mismos tipos de receptores, hace muy difícil atribuir los efectos globales del dextrometorfano a la actividad de unión a cualquier tipo particular de receptor. No obstante, se cree que el dextrometorfano suprime la actividad neuronal mediante al menos tres funciones moleculares: reduce la actividad en los receptores NMDA (excitadores); inhibe la actividad neuronal mediante la unión a determinados tipos de receptores inhibidores; y suprime la captación de calcio a través de los canales N y canales L.

A diferencia de algunos análogos de la morfina, el dextrometorfano tiene poca o ninguna actividad agonista o antagonista en varios otros receptores opiáceos, incluyendo las clases mu (μ) y kappa (κ) de receptores opiáceos. Esto es altamente deseable, ya que la actividad agonista o antagonista en estos receptores opiáceos puede causar efectos secundarios no deseados tales como depresión respiratoria (que interfiere con la respiración) y bloqueo de analgesia (que reduce la eficacia de los calmantes).

De acuerdo con esto, la labilidad emocional o afecto pseudobulbar puede tratarse en al menos algunos pacientes mediante la administración de un fármaco que funciona como un antagonista en los receptores NMDA y como un agonista en los receptores inhibidores de unión de dextrometorfano, y en el que el fármaco también se caracteriza por una ausencia de actividad agonista o antagonista en los receptores opiáceos mu o kappa, concretamente, dextrometorfano.

Se sabe desde hace tiempo que en la mayor parte de las personas (que se estima que incluye aproximadamente el 90% de la población general en los Estados Unidos), el dextrometorfano se metaboliza rápidamente y se elimina por el cuerpo (Ramachander et al., J. Pharm. Sci., 1977 julio, 66(7):1047-8; y Vetticaden et al., Pharm. Res., 1989 ene., 6(1):13-9). Esta eliminación se debe en gran medida a una enzima conocida como la enzima P450 2D6 (o IID6), que es un miembro de una clase de enzimas oxidativas que existen en altas concentraciones en el hígado, conocida como enzimas citocromo P450 (Kronbach et al., Anal. Biochem., 1987 abr., 162(1):24-32; y Dayer et al., Clin. Pharmacol. Ther., 1989 ene., 45(1):34-40). Además de metabolizar dextrometorfano, la isozima P450 2D6 también oxida esparteína y debrisoquina. Se sabe que la enzima P450 2D6 puede ser inhibida por varios fármacos, particularmente quinidina (Brinn et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 1986 ago., 22(2):194-7; Inaba et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 1986 ago., 22(2):199-200; Brosen et al., Pharmacol. Toxicol., 1987 abr., 60(4):312-4; Otton et al., Drug Metab. Dispos., 1988 ene-feb., 16(1):15-7; Otton et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988 oct., 247(1):242-7; Funck- Brentano et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 1989 abr., 27(4):435-44; Funck-Brentano et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1989 abr., 249(1):134-42; Nielsen et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 1990 mar., 29(3):299-304; Broly et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 1989 jul., 28(1):29-36).

Los pacientes que carecen de niveles normales de actividad P450 2D6 se clasifican en la bibliografía médica como "metabolizadores pobres", y se advierte a los médicos generalmente que sean cuidadosos acerca de la administración de varios fármacos a dichos pacientes. "La biotransformación oxidativa disminuida de estos compuestos en la población de metabolizadores pobres (PM) puede dar lugar a una acumulación excesiva del fármaco, niveles incrementados en el pico del fármaco, o en algunos casos, generación disminuida de metabolitos activos... Los pacientes con el fenotipo PM presentan un riesgo incrementado de efectos inapropiados potencialmente graves..." (Guttendorf et al., Ther. Drug. Monit., 1988, 10(4): 490-8, página 490). De acuerdo con esto, los médicos son cuidadosos acerca de la administración de quinidina a pacientes, y en lugar de usar fármacos tales como quinidina para inhibir la eliminación rápida de dextrometorfano, los investigadores que trabajan en este campo han administrado cantidades muy grandes (tales como 750 mg/día) de dextrometorfano a sus pacientes, aunque esto se sabe que introduce varios problemas (Walker et al., Clin Neuropharmacol., 1989 ago., 12(4):322-30; y Albers et al., Stroke, 1991 ago., 22(8):1075-7).

El dextrometorfano es un antagonista débil, no competitivo del receptor NMDA que se une con una afinidad moderada a alta al sitio de la fenciclidina del complejo del receptor. Sin embargo, el DM tiene propiedades farmacológicas únicas adicionales. Los estudios de unión sugieren que es un ligando en el sitio de alta afinidad sigma 1, donde se propuso inicialmente que actúa como un antagonista (Tortella et al., TiPS, 1989; 10:501-7) pero más recientemente como un agonista (Maurice et al., Brain Res. Brain Res. Rev., 2001; 37:116-32). Los ligandos sigma también modulan las respuestas NMDA (Debonnel et al., Life Sci., 1996; 58:721-34). Debido a sus acciones inhibidoras en el glutamato, varios investigadores han tratado pacientes con ALS con DM con la esperanza de modificar o parar la enfermedad (Askmark et al., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1993; 56:197-200; Hollander et al., Ann. Neurol., 1994; 36:920-4; y Blin et al., Clin. Neuropharmacol., 1996; 19:189-92). Estos estudios han fracasado en demostrar cualquier beneficio, posiblemente debido al metabolismo rápido y extensivo de DM que ocurre en aproximadamente el 90 por ciento de la población caucásica (referido como metabolizadores extensivos) (véase Hildebrand et al., Eur. J. Clin. Pharmacol., 1989; 36:315-8).

El metabolismo del DM está mediado principalmente por CYP2D6 en los metabolizadores extensivos. Esto puede solucionarse por la co-administración de quinidina, un inhibidor de CYP2D6 selectivo, a dosis de Q de 1 a 1,5 logs por debajo de las empleadas para el tratamiento de arritmias cardiacas (Schadel et al., J. Clin. Psychopharmacol., 1995; 15:263-9). Los niveles sanguíneos de DM se incrementan linealmente con la dosis de DM después de la co- administración con Q pero son indetectables en la mayor parte de los sujetos si DM se proporciona solo, incluso a altas dosis (Zhang et al., Clin. Pharmac. & Therap., 1992; 51:647-55). Los niveles plasmáticos observados en estos individuos mimetizan así los niveles plasmáticos observados en individuos que expresan el fenotipo minoritario en el que los polimorfismos en el gen resultan en niveles reducidos de P450 2D6 (metabolizadores pobres). Inesperadamente, durante un estudio de DM y Q en pacientes con ALS, los pacientes reportaron que su labilidad emocional mejoró durante el tratamiento. Posteriormente, en un estudio cruzado controlado con placebo (N=12) realizado para investigar esto, se encontró que la administración concomitante de DM y Q administrados a pacientes con ALS suprimía la labilidad emocional (P < 0,001 comparado con placebo) (Smith et al., Neurology, 1995; 45: A330).

La eliminación rápida de dextrometorfano puede superarse por la co-administración de quinidina junto con dextrometorfano (U.S. 5.206.248 de Smith). La estructura química de la quinidina es como sigue: La co-administración de quinidina tiene al menos dos efectos beneficiosos distintos. En primer lugar, incrementa en gran medida la cantidad de dextrometorfano circulante en la sangre. Además, también rinde concentraciones de dextrometorfano más consistentes y predecibles. La investigación que implica dextrometorfano o la co- administración de quinidina y dextrometorfano, y los efectos de quinidina en las concentraciones en plasma sanguíneo, se describen en la bibliografía de patentes (U.S. 5.166.207, U.S. 5.863.927, U.S. 5.366.980, U.S. 5.206.248, y U.S. 5.350.756 de Smith).

El descubrimiento de que el dextrometorfano puede reducir los sentimientos internos y síntomas externos de la labilidad emocional o afecto pseudobulbar en algunos pacientes que padecen una enfermedad neurológica progresiva sugiere que el dextrometorfano también es probablemente útil para ayudar a algunos pacientes que padecen labilidad emocional debida a otras causas, tal como ictus u otros eventos isquémicos (bajo flujo sanguíneo) o hipóxicos (bajo suministro de oxígeno) que dan lugar a muerte neuronal o lesión en regiones limitadas del cerebro, o lesión o trauma en la cabeza como podría ocurrir durante un accidente de automóvil, motocicleta, o bicicleta o debido a una herida por disparo de pistola.

Además, los resultados obtenidos hasta la fecha también sugieren que el dextrometorfano es probablemente útil para tratar algunos casos de labilidad emocional que se deben a la administración de otros fármacos. Por ejemplo, varios esteroides, tales como prednisona, se usan ampliamente para tratar enfermedades autoinmunes tales como lupus. Sin embargo, la prednisona tiene eventos adversos en el estado emocional de muchos pacientes, que varían de niveles leves pero visiblemente incrementados de humor variable y depresión, hasta niveles severamente agravados de labilidad emocional que pueden alterar los asuntos de negocios, familiares, o personales del paciente.

Además, el dextrometorfano en combinación con quinidina puede reducir las presentaciones externas o sentimientos internos que están causados por o que acompañan a varios otros problemas tales como "síndrome premenstrual" (PMS), síndrome de Tourette, y las presentaciones en estallido que ocurren en personas que padecen determinados tipos de enfermedad mental. Aunque dichos problemas pueden no ser considerados clínicamente como labilidad emocional, implican manifestaciones que parecen ser lo suficientemente similares a la labilidad emocional como para sugerir que el dextrometorfano puede ofrecer un tratamiento efectivo para al menos algunos pacientes que padecen dichos problemas.

Una de las características significativas del tratamiento de realizaciones preferidas es que los tratamientos funcionan para reducir la labilidad emocional sin tranquilizar o interferir significativamente de otra forma con la consciencia o lucidez en el paciente. Tal y como se usa en la presente memoria, "interferencia significativa" se refiere a eventos adversos que serían significativos bien a un nivel clínico (provocarían una preocupación específica en un médico o psicólogo) o a un nivel personal o social (tal como causando somnolencia lo suficientemente severa que alteraría la capacidad de alguien para conducir un automóvil). Por el contrario, los tipos de efectos secundarios muy menores que pueden estar causados por un fármaco sin receta tal como un jarabe para la tos que contiene dextrometorfano cuando se usa a las dosificaciones recomendadas no se consideran como interferencia significativa.

La magnitud de una dosis profiláctica o terapéutica de dextrometorfano en combinación con quinidina en la gestión aguda o crónica de la labilidad emocional u otras afecciones crónicas puede variar con la causa particular de la afección, la gravedad de la afección, y la ruta de administración. La dosis y/o la frecuencia de la dosis también pueden variar según la edad, peso corporal, respuesta del paciente individual.

En general, se prefiere administrar el dextrometorfano y quinidina en una dosis combinada, o en dosis separadas administradas sustancialmente simultáneamente. Se describen proporciones en peso de dextrometorfano a quinidina de aproximadamente 1:1,5 o menos, preferiblemente aproximadamente 1:1,45, 1:1,4, 1:1,35, ó 1:1,3 o menos, más preferiblemente aproximadamente 1:1,25, 1:1,2, 1:1,15, 1:1,1, 1:1,05, 1:1, 1:0,95, 1:0,9, 1:0,85, 1:0,8, 1:0,75, 1:0,7, 1:0,65, 1:0,6, 1:0,55 ó 1:0,5 o menos. En determinados casos de la descripción, sin embargo, se describen dosificaciones en las que la proporción en peso de dextrometorfano a quinidina es mayor de aproximadamente 1:1,5, por ejemplo, dosificaciones de aproximadamente 1:1,6, 1:1,7, 1:1,8, 1:1,9, 1:2 o mayor. Asimismo, se describen dosificaciones en las que la proporción de dextrometorfano a quinidina es menor de aproximadamente 1:0,5, por ejemplo, aproximadamente 1:0,45, 1:0,4, 1:0,35, 1:0,3, 1:0,25, 1:0,2, 1:0,15, ó 1:0,1 o menos. También se describen combinaciones de dextrometorfano y quinidina administradas a la proporción preferida de 1:1,25 o menos, se prefiere generalmente que se administren menos de 50 mg de quinidina en un tiempo cualquiera, más preferiblemente aproximadamente 45, 40, ó 35 mg o menos, y lo más preferiblemente aproximadamente 30, 25, ó 20 mg o menos. También puede preferirse administrar la dosis combinada (o dosis separadas administradas simultáneamente) a la proporción preferida de 1:0,75 o menos dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día, o más frecuentemente de manera que se proporciona al paciente un nivel de dosificación preferido al día. Se describen las combinaciones siguientes: 60 mg quinidina y 60 mg dextrometorfano al día proporcionado en dos dosis, conteniendo cada dosis 30 mg quinidina y 30 mg dextrometorfano; 50 mg quinidina y 50 mg dextrometorfano al día proporcionado en dos dosis, conteniendo cada dosis 25 mg quinidina y 25 mg dextrometorfano; 40 mg quinidina y 40 mg dextrometorfano al día proporcionado en dos dosis, conteniendo cada dosis 20 mg quinidina y 20 mg dextrometorfano; 30 mg quinidina y 30 mg dextrometorfano al día proporcionado en dos dosis, conteniendo cada dosis 15 mg quinidina y 15 mg dextrometorfano; ó 20 mg quinidina y 20 mg dextrometorfano al día proporcionado en dos dosis, conteniendo cada dosis 10 mg quinidina y 10 mg dextrometorfano. La cantidad total de dextrometorfano y quinidina en una dosis combinada puede ajustarse, dependiendo del número de dosis que se va a administrar al día, de manera que se proporciona una dosificación diaria total adecuada al paciente, mientras se mantiene la proporción preferida de 1:1,25 o menos. Estas proporciones son particularmente preferidas para el tratamiento de la labilidad emocional y el dolor neuropático.

En general, la dosis diaria total para dextrometorfano en combinación con quinidina, para las afecciones descritas en la presente memoria, es aproximadamente 10 mg o menos hasta aproximadamente 200 mg o más dextrometorfano en combinación con aproximadamente 1 mg o menos hasta aproximadamente 150 mg o más quinidina; preferiblemente, de aproximadamente 15 ó 20 mg a aproximadamente 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, ó 190 mg dextrometorfano en combinación con de aproximadamente 2,5, 5, 7,5, 10, 15, ó 20 mg a aproximadamente 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, ó 140 mg quinidina; más preferiblemente de aproximadamente 25, 30, 35, ó 40 mg a aproximadamente 55 ó 60 mg dextrometorfano en combinación con de aproximadamente 25, 30, ó 35 mg a aproximadamente 40, 45, ó 50 mg quinidina. En determinados casos, la dosis diaria de dextrometorfano (DM) a quinidina (Q) es: 20 mg DM a 20 mg Q; 20 mg DM a 30 mg Q; 20 mg DM a 40 mg Q; 20 mg DM a 50 mg Q; 20 mg DM a 60 mg Q; 30 mg DM a 20 mg Q; 30 mg DM a 30 mg Q; 30 mg DM a 40 mg Q; 30 mg DM a 50 mg Q; 30 mg DM a 60 mg Q; 40 mg DM a 20 mg Q; 40 mg DM a 30 mg Q; 40 mg DM a 40 mg Q; 40 mg DM a 50 mg Q; 40 mg DM a 60 mg Q; 50 mg DM a 20 mg Q; 50 mg DM a 30 mg Q; 50 mg DM a 40 mg Q; 50 mg DM a 50 mg Q; 50 mg DM a 50 mg Q; 60 mg DM a 20 mg Q; 60 mg DM a 30 mg Q; 60 mg DM a 40 mg Q; 60 mg DM a 50 mg Q; ó 60 mg DM a 60 mg Q. Puede administrarse una dosis única al día o dosis divididas (dos, tres, cuatro o más dosis al día).

Preferiblemente, una dosis diaria para la labilidad emocional es aproximadamente 20 mg a aproximadamente 60 mg dextrometorfano en combinación con aproximadamente 20 mg a aproximadamente 60 mg quinidina, en dosis únicas o divididas. La dosis diaria particularmente preferida para la labilidad emocional es aproximadamente 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, ó 30 mg dextrometorfano en combinación con aproximadamente 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, ó 30 mg quinidina; aproximadamente 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, ó 40 mg dextrometorfano en combinación con aproximadamente 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, ó 30 mg quinidina; aproximadamente 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, ó 50 mg dextrometorfano en combinación con aproximadamente 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, ó 30 mg quinidina; o aproximadamente 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, ó 60 mg dextrometorfano en combinación con aproximadamente 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, ó 30 mg quinidina; en dosis únicas o divididas.

En general, la dosis diaria total para dextrometorfano en combinación con quinidina, para dolor crónico, tal como dolor neuropático, tos intratable, dermatitis, tinnitus, y disfunción sexual es preferiblemente aproximadamente 10 mg o menos hasta aproximadamente 200 mg o más dextrometorfano en combinación con aproximadamente 1 mg o menos hasta aproximadamente 150 mg o más quinidina. Las dosificaciones diarias torales particularmente preferidas para dolor crónico, tal como dolor neuropático, tos intratable, dermatitis, tinnitus, y disfunción sexual son aproximadamente 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, ó 30 mg dextrometorfano en combinación con aproximadamente 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, ó 30 mg quinidina; aproximadamente 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, ó 40 mg dextrometorfano en combinación con aproximadamente 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, ó 30 mg quinidina; aproximadamente 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, ó 50 mg dextrometorfano en combinación con aproximadamente 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, ó 30 mg quinidina; o aproximadamente 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, ó 60 mg dextrometorfano en combinación con aproximadamente 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, ó 30 mg quinidina; en dosis únicas o divididas. Se prefieren generalmente dosis diarias similares para las demás indicaciones como se mencionan en la presente memoria.

En la gestión del tratamiento, la terapia se inicia preferiblemente a una dosis diaria menor, preferiblemente aproximadamente 20 ó 30 mg dextrometorfano en combinación con aproximadamente 2,5 mg quinidina al día, y se incrementa hasta aproximadamente 60 mg dextrometorfano en combinación con aproximadamente 75 mg quinidina, o mayor, dependiendo de la respuesta global del paciente. Se prefiere además que los bebés, niños, pacientes por encima de 65 años, y aquellos con función renal o hepática alterada, reciban inicialmente dosis bajas, y que se titulen tomando como base la o las respuestas individuales y el o los niveles en sangre. Generalmente, una dosis diaria de 20 a 30 mg dextrometorfano y 20 a 30 mg de quinidina se tolera bien por la mayor parte de los pacientes.

Puede preferirse administrar dosificaciones que estén fuera de estos intervalos preferidos en algunos casos, como será evidente para los expertos en la técnica. Además, se indica que el experto en la técnica o el médico responsable sabrán cómo y cuándo interrumpir, ajustar, o terminar la terapia en consideración de la respuesta del paciente individual.

Puede emplearse cualquier ruta de administración adecuada para proporcionar al paciente una dosificación efectiva de dextrometorfano en combinación con quinidina. Por ejemplo, pueden emplearse formas de administración oral, rectal, transdérmica, parenteral (subcutánea, intramuscular, intravenosa), intratecal, tópica, inhalable, y semejantes. Las formas de dosificación adecuadas incluyen comprimidos, pastillas, dispersiones, suspensiones, disoluciones, cápsulas, parches, y semejantes. La administración de medicamentos preparados a partir de los compuestos descritos en la presente memoria puede ser por cualquier método capaz de introducir los compuestos en la corriente sanguínea. Las formulaciones de realizaciones preferidas pueden contener una mezcla de compuestos activos con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables como conocen los expertos en la técnica.

El presente método de tratamiento de la labilidad emocional puede aumentarse por el uso de dextrometorfano en combinación con quinidina como un adyuvante de agentes terapéuticos conocidos, tales como hidrocloruro de fluoxetina, comercializado como PROZAC® por Eli Lilly and Company, y semejantes. Los adyuvantes preferidos incluyen composiciones farmacéuticas empleadas convencionalmente en el tratamiento de los trastornos como se discute en la presente memoria.

Las composiciones farmacéuticas para uso en la presente invención comprenden dextrometorfano en combinación con quinidina, o sales farmacéuticamente aceptables de dextrometorfano y/o quinidina, como el ingrediente activo y también pueden contener un vehículo farmacéuticamente aceptable, y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos.

Los términos "sales farmacéuticamente aceptables" o "una sal farmacéuticamente aceptable de éste" se refieren a sales preparadas a partir de ácidos o bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales metálicas, por ejemplo, sales de aluminio, cinc, sales de metales alcalinos tales como sales de litio, sodio, y potasio, sales de metales alcalino térreos tales como sales de calcio y magnesio; sales orgánicas, por ejemplo, sales de lisina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), procaína, y tris; sales de ácidos y bases libres; sales inorgánicas, por ejemplo, sulfato, hidrocloruro, e hidrobromuro; y otras sales que actualmente tiene un uso farmacéutico amplio y se listan en fuentes muy conocidas para los expertos en la técnica, tales como El Índice Merck. Puede seleccionarse cualquier constituyente adecuado para hacer una sal de un fármaco activo discutido en la presente memoria, siempre que no sea tóxica y no interfiera sustancialmente con la actividad deseada. Además de sales, pueden emplearse precursores y derivados de los compuestos farmacéuticamente aceptables. Las amidas, ésteres de alquilo inferior, y derivados protegidos de dextrometorfano y/o quinidina farmacéuticamente aceptables también pueden ser adecuados para uso en realizaciones preferidas. En realizaciones particularmente preferidas, el dextrometorfano se administra en la forma de hidrobromuro de dextrometorfano, y la quinidina se administra en la forma de sulfato de quinidina. Por ejemplo, puede administrarse una dosis de 30 mg de hidrobromuro de dextrometorfano (de fórmula molecular C18H25NO●HBr●H2O) y 30 sulfato de quinidina (de fórmula molecular C20H24N2O2)2●H2SO4●2H2O) (correspondiente a una dosificación efectiva de aproximadamente 22 mg de dextrometorfano y 25 mg de quinidina). Otras dosificaciones preferidas incluyen, por ejemplo, 45 mg de hidrobromuro de dextrometorfano y 30 sulfato de quinidina (correspondiente a una dosificación efectiva de aproximadamente 33 mg de dextrometorfano y aproximadamente 25 mg de quinidina); 60 mg de hidrobromuro de dextrometorfano y 30 sulfato de quinidina (correspondiente a una dosificación efectiva de aproximadamente 44 mg de dextrometorfano y aproximadamente 25 mg de quinidina); 45 mg de hidrobromuro de dextrometorfano y 45 sulfato de quinidina (correspondiente a una dosificación efectiva de aproximadamente 33 mg de dextrometorfano y 37,5 mg de quinidina); 60 mg de hidrobromuro de dextrometorfano y 60 sulfato de quinidina (correspondiente a una dosificación efectiva de aproximadamente 44 mg de dextrometorfano y 50 mg de quinidina).

Las composiciones pueden prepararse en cualquier forma deseada, por ejemplo, comprimidos, polvos, cápsulas, suspensiones, disoluciones, elixires, y aerosoles. Los vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes, y semejantes pueden usarse en preparaciones sólidas orales. Las preparaciones sólidas orales (tales como polvos, cápsulas, y comprimidos) se prefieren generalmente sobre las preparaciones líquidas orales. Sin embargo, en determinadas realizaciones, pueden preferirse las preparaciones líquidas orales sobre las preparaciones sólidas orales. Las preparaciones sólidas orales más preferidas son comprimidos. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse por técnicas estándar acuosas o no acuosas.

Además de las formas de dosificación comunes mostradas anteriormente, los compuestos también pueden administrarse por composiciones de liberación sostenida, liberación retardada, o liberación controlada y/o dispositivos de administración, por ejemplo, tales como los descritos en las Patentes U.S. Nos. 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; y 4.008.719.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración oral pueden proporcionarse como unidades discretas tales como cápsulas, sellos, comprimidos, y pulverizaciones en aerosol, conteniendo cada una cantidades predeterminadas de los ingredientes activos, como polvo o gránulos, o como una disolución o una suspensión en un líquido acuoso, un líquido no acuoso, una emulsión aceite-en-agua, o una emulsión agua-en-aceite. Dichas composiciones pueden prepararse por cualquiera de los métodos convencionales de farmacia, pero la mayoría de los métodos incluyen típicamente la etapa de poner en asociación los ingredientes activos con un vehículo que constituye uno o más ingredientes. En general, las composiciones se preparan mezclando uniformemente e íntimamente los ingredientes activos con vehículos líquidos, vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y entonces, opcionalmente, dando forma al producto en la presentación deseada.

Por ejemplo, un comprimido puede prepararse por compresión o moldeo, opcionalmente, con uno o más ingredientes adicionales. Los comprimidos comprimidos pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden hacerse por moldeo, en una máquina adecuada, de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.

Preferiblemente, cada comprimido contiene de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 60 mg de dextrometorfano y de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 45 mg de quinidina, y cada cápsula contiene de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 60 mg de dextrometorfano y de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 45 mg de quinidina. Lo más preferiblemente, los comprimidos o cápsulas se proporcionan en un intervalo de dosificaciones para permitir que se administren dosificaciones divididas. Por ejemplo, pueden proporcionarse comprimidos, sellos o cápsulas que contienen aproximadamente 10 mg de dextrometorfano y aproximadamente 5, 10, ó 15 mg de quinidina; aproximadamente 20 mg de dextrometorfano y aproximadamente 10, 20 ó 30 mg de quinidina; aproximadamente 30 mg de dextrometorfano y aproximadamente 15, 30, ó 45 mg de quinidina; y semejantes. Una dosificación apropiada para el paciente, la afección que se va a tratar, y el número de dosis que se va a administrar diariamente puede seleccionarse así convenientemente. Aunque se prefiere generalmente incorporar tanto el dextrometorfano como la quinidina en un único comprimido u otra forma de dosificación, en determinadas realizaciones puede ser deseable proporcionar el dextrometorfano y la quinidina en formas de dosificación separadas.

Se ha descubierto inesperadamente que los pacientes que padecen labilidad emocional y otras afecciones como se describe en la presente memoria pueden tratarse con dextrometorfano en combinación con una cantidad de quinidina sustancialmente menor que la cantidad mínima que se cree heretofore que es necesaria para proporcionar un efecto terapéutico significativo. Tal y como se usa en la presente memoria, "una cantidad mínima terapéuticamente efectiva" es la cantidad que proporciona un grado satisfactorio de inhibición de la eliminación rápida de dextrometorfano del cuerpo, mientras no produce efecto adverso o sólo eventos adversos de un grado y naturaleza aceptables. Más específicamente, una cantidad terapéuticamente efectiva preferida está en el intervalo de aproximadamente 20, 25 ó 30 mg a aproximadamente 60 mg de dextrometorfano y menos de aproximadamente mg de quinidina al día, preferiblemente aproximadamente 20 ó 30 mg a aproximadamente 60 mg de dextrometorfano y aproximadamente 30 mg a aproximadamente 45 mg de quinidina al día, administrándose la cantidad preferiblemente en una dosis dividida basada en la semivida plasmática del dextrometorfano. Por ejemplo, en una realización preferida el dextrometorfano y la quinidina se administran en incrementos especificados de mg para conseguir una concentración diana de dextrometorfano de un nivel especificado en μg/mL de plasma, con una dosificación máxima especificada preferida de dextrometorfano y quinidina basada en el peso corporal. La dosis diana se administra preferiblemente cada 12 horas. Como el nivel de quinidina se minimiza, los efectos secundarios observados a altas dosificaciones para quinidina se minimizan o eliminan, un beneficio significativo sobre las composiciones que contienen dextrometorfano en combinación con altos niveles de quinidina.

La combinación de dextrometorfano y quinidina de las realizaciones preferidas también puede ser extremadamente efectiva en formulaciones para el tratamiento de otros trastornos crónicos que no responden bien a otros tratamientos. El dextrometorfano en combinación con quinidina puede usarse para tratar efectivamente tos severa o intratable, que no ha respondido adecuadamente a medicaciones no esteroides, no adictivas, con efectos secundarios mínimos. La tos intratable es una consecuencia de infecciones respiratorias, asma, enfisema, y otras afecciones que afectan el sistema pulmonar.

El dextrometorfano en combinación con quinidina como en las realizaciones preferidas también puede usarse en composiciones farmacéuticas para tratar dermatitis. Tal y como se usa en la presente memoria, "dermatitis" o "eccema" es una afección de la piel caracterizada por lesiones visibles en la piel y/o una sensación de picor o quemazón en la piel. El dextrometorfano en combinación con quinidina como en las realizaciones preferidas también puede usarse en composiciones farmacéuticas para el tratamiento del dolor crónico de afecciones tales como ictus, trauma, cáncer, y dolor debido a neuropatías tales como infecciones con herpes zóster y diabetes. Otras afecciones que pueden tratarse usando dextrometorfano en combinación con quinidina según las realizaciones preferidas pueden incluir disfunciones sexuales, tales como priapismo o eyaculación precoz, así como tinnitus.

Las secciones siguientes reportan los resultados de estudios clínicos. A no ser que se indique otra cosa, el dextrometorfano se administró como la forma monohidrato de hidrobromuro de dextrometorfano (hidrobromuro de dextrometorfano USP) y la quinidina se administró como la forma dihidrato de sulfato de quinidina (sulfato de quinidina USP).

Estudio clínico #1 El ensayo clínico se llevó a cabo para determinar la dosis menor de quinidina que inhibe la conversión de dextrometorfano a dextrorfano; y para registrar la aparición de efectos secundarios durante la administración de dextrometorfano/quinidina.

Se prepararon las especificaciones del protocolo de ensayo y un esquema detallado de tiempo y eventos para asegurar la ejecución consistente del protocolo a lo largo de la realización del estudio.

Se llevó a cabo un estudio de fenotipado dirigido a dextrometorfano. El estudio fue un estudio abierto de dosis única. Los sujetos se cribaron para asegurar que cumplían con los criterios de inclusión y exclusión. Los sujetos recibieron una única dosis oral de hidrobromuro de dextrometorfano como una cápsula de 30 mg tomada con 240 mL de agua del grifo. Se cribó un total de cincuenta y ocho sujetos y se dosificaron cincuenta sujetos. El estudio determinó la capacidad de cada sujeto para metabolizar dextrometorfano. Los sujetos que cumplieron con los criterios de inclusión/exclusión permanecieron en el sitio para la dosificación. Se administró a cada sujeto una cápsula de 30 mg (P.M.) de dextrometorfano. Se recogió la orina predosis hasta 12 horas postdosis y se analizó para dextrometorfano y dextrorfano. Se recogió una muestra de sangre (5 mL) para análisis de dextrometorfano, dextrorfano, y quinidina plasmáticos predosis y a las 2, 4 y 8 horas postdosis. Después de un periodo de lavado de al menos dos días, se pidió a cuarenta y ocho sujetos que se determinó que eran metabolizadores extensivos de dextrometorfano que participaran en el estudio de dosificación de quinidina. Se determinó que cuarenta y seis de estos sujetos eran metabolizadores extensivos de dextrometorfano. Se reportó un efecto adverso durante el estudio (un dolor de cabeza, clasificado como leve, que se resolvió sin intervención).

Posteriormente, se llevó a cabo un estudio de determinación de la dosis de quinidina. El estudio fue un estudio abierto, aleatorizado, de dosis múltiples. Los sujetos identificados como metabolizadores extensivos recibieron una dosis por la tarde en el Día 1, a intervalos de 12 horas durante los seis días siguientes, con una dosis por la mañana final en el Día 8. Se instruyó a todos los sujetos para dosificarse ellos mismos en casa en ocho ocasiones con medicación dispensada. Los sujetos mantuvieron un diario durante el estudio para registrar efectos adversos.

Los sujetos aleatorizados al Tratamiento A recibieron catorce dosis orales de hidrobromuro de dextrometorfano como cápsula de 30 mg tomada con 240 mL de agua del grifo. Los sujetos aleatorizados al Tratamiento B recibieron catorce dosis orales de hidrobromuro de dextrometorfano 30 mg/quinidina 2,5 mg como cápsula tomada con 240 mL de agua del grifo. Los sujetos aleatorizados al Tratamiento C recibieron catorce dosis orales de hidrobromuro de dextrometorfano 30 mg/quinidina 10 mg como cápsula tomada con 240 mL de agua del grifo. Los sujetos aleatorizados al Tratamiento D recibieron catorce dosis orales de hidrobromuro de dextrometorfano 30 mg/quinidina 25 mg como cápsula tomada con 240 mL de agua del grifo. Los sujetos aleatorizados al Tratamiento E recibieron catorce dosis orales de hidrobromuro de dextrometorfano 30 mg/quinidina 50 mg como cápsula tomada con 240 mL de agua del grifo. Los sujetos aleatorizados al Tratamiento F recibieron catorce dosis orales de hidrobromuro de dextrometorfano 30 mg/quinidina 75 mg como cápsula tomada con 240 mL de agua del grifo.

Todos los sujetos incluidos en el estudio excepto uno satisficieron los criterios de inclusión/exclusión como se lista en el protocolo. Los historiales médicos, evaluaciones clínicas de laboratorio, y los exámenes físicos realizados se revisaron antes de que los sujetos se incluyeran en el estudio. Se instruyó a los sujetos para no consumir ningún producto de pomelo mientras participaban en el estudio. Las medicaciones sin receta se prohibieron tres días antes de la dosificación y durante el estudio, y las medicaciones con receta (con la excepción de anticonceptivos orales) se prohibieron catorce días antes de la dosificación y durante el estudio.

Un total de cuarenta y seis sujetos, veintidós hombres y veinticuatro mujeres, se incluyeron en el estudio y cuarenta y cinco sujetos, veintidós hombres y veintitrés mujeres, completaron le estudio. Los sujetos se cribaron en los veintiún días antes de la inclusión en el estudio. El procedimiento de cribado incluyó el historial médico, examen físico (altura, peso, envergadura, signos vitales, y ECG), y ensayos clínicos de laboratorio (hematología, química sérica, análisis de orina, cribado de anticuerpos VIH, embarazo en suero, y un cribado para THECA).

Los sujetos se dosificaron en la clínica en el esquema siguiente: Día 1 (P.M.), Día 2 (A.M.), Día 3 (P.M.), Día 4 (A.M.) y Día 7 (P.M.). Los sujetos reportaron a la clínica en el Día 8 para la dosificación A.M. y permanecieron en el sitio durante 8 horas postdosis. Los sujetos se auto medicaron en casa el Día 2 (P.M.), Día 3 (A.M.), Día 4 (P.M.), Día 5 (A.M. y P.M.), Día 6 (A.M. y P.M.) y Día 7 (A.M.). Los sujetos se dosificaron dos veces al día excepto que recibieron sólo una dosis PM en el Día 1 y una dosis AM en el Día 8.

Se realizó una evaluación clínica de laboratorio (hematología, químicas, análisis de orina), signos vitales, ECG, y un breve examen físico al final del estudio. Se instruyó a los sujetos para informar al médico del estudio y/o enfermeras de seguridad de cualquier evento adverso que ocurriera durante el estudio.

Se recogieron muestras de sangre (5 mL) en el Día 8 antes de la dosificación y a las 2, 4 y 8 horas postdosis para análisis de dextrometorfano, dextrorfano, y quinidina. Se tomaron un total de ocho muestras de sangre (40 mL) durante el estudio (incluyendo el cribado de dextrometorfano) para análisis de fármaco. Las muestras de plasma se separaron por centrifugación y se congelaron a -20ºC y se mantuvieron congeladas hasta el ensayo. La orina se recogió predosis hasta doce horas post dosis 1, 5, y 13. Las muestras de orina se combinaron para el intervalo de recogida completo. Al final del intervalo, el volumen total se registró y dos alicuotas se congelaron a -20ºC hasta el ensayo para dextrometorfano y dextrorfano.

Un total de cuarenta y seis sujetos se dosificaron y cuarenta y cinco sujetos completaron el estudio. Un sujeto interrumpió/se retiró del estudio al experimentar eventos adversos no tolerables. La edad media de los sujetos fue 51 años (intervalo de 20 hasta 86), la altura media de los sujetos fue 67,6 pulgadas (1,71 cm) (intervalo 61,5 (1,56 cm) hasta 74,5 (1,89 cm)), y el peso medio de los sujetos fue 162,9 libras (73,9 kg) (intervalo 101,0 (45,8 kg) hasta 229,0 (103,9 kg)).

Un total de ocho sujetos se incluyeron en los Grupos de Tratamiento B, D, y E. Siete sujetos se incluyeron en los Grupos de Tratamiento A y C.

Un total de 150 eventos adversos fueron experimentados por treinta y cuatro sujetos (74%).Aparte de un efecto adverso serio, todos los eventos adversos se clasificaron como leves (96%) o moderados (4%). Los eventos adversos reportados más frecuentemente incluyeron dolor de cabeza, heces blandas, aturdimiento, mareo, y náusea. La relación con el fármaco del estudio se clasificó como posiblemente, probablemente, o casi verdaderamente para 120 de los 150 eventos adversos (80%). No hubo diferencias claras entre los grupos de dosis en el tipo o frecuencia de eventos adversos observados. No se observaron tendencias clínicamente significativas respecto a signos vitales, exámenes físicos o ensayos clínicos de laboratorio.

Estudio clínico #2 Los objetivos de este estudio fueron determinar los parámetros farmacocinéticos de dextrometorfano después de una dosis única o múltiples dosis de una formulación en cápsula que contiene 30 mg de hidrobromuro de dextrometorfano y 25 mg de sulfato de quinidina en cápsulas, para determinar las diferencias en estos parámetros farmacocinéticos para metabolizadores extensivos y metabolizadores pobres, y para registrar la aparición de efectos secundarios durante la administración de la formulación. Este estudio tuvo un diseño abierto, de dosis única, y múltiple.

Diez sujetos se incluyeron en el estudio. Un total de nueve sujetos completaron el estudio. Diez sujetos se incluyeron en análisis de seguridad, y nueve se incluyeron en análisis farmacocinéticos. Todos los sujetos incluidos en este estudio se juzgaron por el investigador como voluntarios sanos, normales.

La formulación de ensayo fue cápsulas de 30 mg de hidrobromuro de dextrometorfano y 25 mg de sulfato de quinidina. Todos los sujetos recibieron una cápsula de 30 mg de hidrobromuro de dextrometorfano y 25 mg de sulfato de quinidina tomada oralmente con 240 mL de agua cada 12 horas para un total de 15 dosis.

Los parámetros farmacocinéticos no compartimentales Cmax, Tmax, y AUC (0-12) se calcularon a partir de los datos de concentración plasmática-tiempo para dextrometorfano, dextrorfano, y quinidina en los Días 1, 4, y 8. Además, los parámetros KeI y T1/2el se calcularon para dextrorfano (Día 8), y quinidina (Días 1, 4, y 8).

La cantidad de dextrometorfano y dextrorfano excretada en la orina se calculó a partir de las recogidas de orina de 12 horas en el Día 1 (postdosis 1), Día 8 (postdosis 15), y Días 9-14. La proporción metabólica molar (dextrometorfano:dextrorfano) se calculó para cada día de recogida de orina.

Los sujetos se evaluaron por examen físico, signos vitales, electrocardiograma (ECG), laboratorio clínico (hematología, química sérica, y análisis de orina), y evaluación de eventos adversos.

Las estadísticas descriptivas para cada parámetro, incluyendo media, mediana, desviación estándar, coeficiente de variación, N, mínimo y máximo se calcularon para todos los sujetos por Día. Además, las estadísticas descriptivas se presentaron por los subgrupos: metabolizador extensivo (EM) y metabolizador pobre (PM).

Se aplicó una teoría normal, modelo lineal general (GLM) a los parámetros transformados logarítmicamente Cmax y AUC (0-12), y Tmax no transformado (dextrometorfano y dextrorfano), y a los parámetros no transformados Cmax, AUC (0-12), y Tmax (quinidina). El modelo ANOVA incluyó el grupo de factores (EM o PM), sujeto en el grupo, día, y el término de interacción día por grupo. El efecto de grupo se ensayó usando la media cuadrático de sujeto en grupo, y todos los demás efectos principales se ensayaron usando el error residual (media cuadrática del error). Además, se realizaron ensayos de las hipótesis Día 1 = Día 4, Día 1 = Día 8, y Día 4 = Día 8.

La seguridad y tolerabilidad se evaluaron mediante listados de datos y cálculo de resúmenes estadísticos como sigue: los resultados de los ensayos de hematología, química sérica, y análisis de orina de predosis y postdosis se listaron en listados de datos por sujeto. Las estadísticas descriptivas se reportaron por punto de tiempo de recogida, y los cambios de predosis a postdosis se resumieron y se ensayaron estadísticamente usando el ensayo t emparejado (H0: cambio = 0). Se crearon tablas de desplazamiento que describen desplazamientos fuera de rango de predosis a postdosis. Los valores fuera del intervalo normal y de laboratorio clínicamente significativos se listaron por sujeto.

Las estadísticas descriptivas (media, desviación estándar, mínimo, máximo, y tamaño de la muestra) se reportaron por punto de tiempo (cribado y Día 8 postdosis) para medidas de signos vitales: presión sanguínea sistólica y diastólica, frecuencia de pulso, respiración y temperatura. Los resúmenes estadísticos se presentaron por tipo de metabolizador. Las diferencias entre las medidas de cribado y postdosis se presentaron y se ensayaron estadísticamente usando un ensayo t emparejado (H0: diferencia = 0). Los resultados de los signos vitales individuales se listaron en listados de datos por sujeto. También se identificaron los cambios en los resultados del examen físico que ocurrieron de predosis a postdosis.

Se registraron ECG de doce derivaciones antes de la dosificación. Las estadísticas descriptivas (media, desviación estándar, mínimo, máximo, y tamaño de la muestra) se reportaron por punto de tiempo (predosis y Día 8 postdosis) para medidas de ECG: QRS, PR, QTc, y frecuencia cardiaca. Los resúmenes estadísticos se presentaron por tipo de metabolizador. Las diferencias entre las medidas predosis y Día 8 postdosis se presentaron y se ensayaron estadísticamente usando un ensayo t emparejado (H0: diferencia = 0). Los resultados de ECG se listaron en listados de datos por sujeto.

Los eventos adversos se clasificaron usando la 5ª Edición del diccionario COSTART. Las tablas de resumen incluyen el número de sujetos que reportan el evento adverso y como porcentaje del número de sujetos dosificados por tipo de metabolizador. Las tablas resumidas también se presentaron por frecuencia, gravedad del evento adverso, y relación con la medicación de estudio. Los eventos adversos se listaron por sujeto, incluyendo término verbatim, gravedad, frecuencia y relación con el tratamiento en los listados de datos.

Los parámetros farmacocinéticos medios para dextrometorfano, dextrorfano, y quinidina se resumen en la Tabla 1 para metabolizadores extensivos de dextrometorfano (EM), metabolizadores pobres de dextrometorfano (PM), y todos los sujetos.

Tabla 1.

Metabolizer Type EM PM Todos los sujetos Compuesto Parámetrp Farmaco-cinético Día Media N S.D.

Media N S.D.

Media N S.D.

Dextrometorfano Cmax (ng/mL) 1 15,89 7 8,22 22,30 2 0,14 17,31 9 7,66 4 76,69 7 15,28 105,70 2 9,48 83,13 9 18,71 8 95,50 7 19,92 136,20 2 3,25 104,54 9 24,92 Tmax (hr) 1 6,85 7 2,78 8,00 2 0,00 7,11 9 2,46 4 5,42 7 1,90 6,00 2 2,82 5,55 9 1,94 3 5,99 7 2,58 4,99 2 1,41 5,77 9 2,33 AUC (0-12) (ng*hr,/ml) 1 133,27 7 59,86 198,33 2 6,97 147,73 9 59,30 4 811,68 7 151,7 1146,4 2 84,43 886,07 9 199,8 8 1049,0 7 243,3 1533,5 2 80,97 1156,7 9 301,4 T 1/2el (hr) 8 13,13 6 3,41 41,96 2 4,47 20,33 8 13,76 Dextrorfano Cmax (ng/ml) 1 124,86 7 53,26 10,80 2 3,39 99,51 9 68,25 4 79,33 7 18,63 37,05 2 0,21 69,93 9 24,65 8 123,51 7 17,07 51,45 2 4,17 107,50 9 35,08 Tmax (hr) 1 4,00 7 0,00 3,00 2 1,42 3,78 9 0,67 4 2,21 7 1,40 2,00 2 0,00 2,17 9 1,22 8 41,18 7 11,57 2,99 2 1,41 32,70 9 19,61 AUC (0-12) (ng*hr/mL) 1 933,83 7 324,8 90,95 2 19,08 748,52 9 466,2 4 849,22 7 181,9 365,27 2 30,37 741,68 9 265,4 8 1000,5 7 147,2 530,40 2 82,39 896,04 9 245,1 Quinidina Cmax (µg/ml) 1 0,09 7 0,02 0,08 2 0,01 0,09 9 0,02 4 0,15 7 0,03 0,14 2 0,01 0,15 9 0,03 Metabolizer Type EM PM Todos los sujetos Compuesto Parámetrp Farmaco-cinético Día Media N S.D.

Media N S.D.

Media N S.D.

8 0,16 7 0,04 0,16 2 0,02 0,16 9 0,03 Tmax (hr) 1 1,71 7 0,27 1,50 2 0,00 1,67 9 0,25 4 1,65 7 0,37 1,52 2 0,00 1,62 9 0,33 8 1,99 7 0,01 1,49 2 0,00 1,88 9 0,22 AUC (0-12) (µg*hr/mL) 1 0,48 7 0,18 0,51 2 0,13 0,49 9 0,17 4 1,20 7 0,21 0,97 2 0,05 1,15 9 0,21 8 1,31 7 0,19 1,07 2 0,02 1,26 9 0,19 T 1/2el (hr) 1 8,11 7 2,95 8,25 2 2,65 8,14 9 2,72 4 6,86 7 1,11 6,51 2 0,70 6,78 9 1,01 8 7,66 7 1,09 6,66 2 0,41 7,44 9 1,05 Las proporciones metabólicas urinarias medias (dextrometorfano:dextrorfano) se resumen en la Tabla 2 para metabolizadores extensivos de dextrometorfano (EM), metabolizadores pobres de dextrometorfano (PM), y todos los sujetos.

Tabla 2.

Tipo de Metabolizador EM PM Todos los sujetos Día Media N S.D. Media N S.D. Media N S.D.

1 0,268 7 0,227 1,790 2 0,493 0,608 9 0,721 8 0,804 7 0,366 1,859 2 0,507 1,039 9 0,591 9 0,445 6 0,170 1,398 2 0,597 0,683 8 0,516 10 0,198 7 0,152 2,538 2 1,593 0,718 9 1,183 11 0,145 7 0,125 2,200 2 1,136 0,601 9 0,997 12 0,091 7 0,086 3,333 2 0,090 0,812 9 1,432 13 0,037 7 0,064 2,250 2 0,554 0,529 9 0,997 14 0,027 5 0,061 2,061 2 0,115 0,608 7 0,995 Durante este estudio no ocurrieron eventos adversos graves. Los eventos adversos relacionados con el fármaco incluyeron astenia, diarrea, anorexia, náusea, vómito, ansiedad, despersonalización, insomnio, y somnolencia. La mayoría de los eventos adversos fueron de una gravedad leve y todos se resolvieron sin tratamiento. Se observaron intervalos QT prolongados y velocidades ventriculares disminuidas para el grupo de metabolizador extensivo después de la dosificación. No se observaron tendencias clínicamente significativas respecto a signos vitales, exámenes físicos, o ensayos clínicos de laboratorio rutinarios.

Durante el curso de este estudio, la quinidina a baja dosis inhibió el metabolismo de dextrometorfano, resultando en una disponibilidad sistémica incrementada. Este efecto fue más pronunciado en metabolizadores extensivos. La proporción metabólica urinaria media (dextrometorfano:dextrorfano) se incrementó al menos 29 veces en metabolizadores extensivos sobre el Día 8. La AUC (0-12) de dextrorfano plasmático se incrementó aproximadamente 8 veces entre el Día 1 y el Día 8, mientras la AUC (0-12) de dextrorfano plasmático medio permaneció igual entre el Día 1 y el Día 8.

El efecto de la quinidina sobre el metabolismo del dextrometorfano en metabolizadores pobres no estuvo claro. Las proporciones metabólicas urinarias no parecieron cambiar con el tratamiento de quinidina. La excreción tanto de dextrometorfano como dextrorfano se incrementó. Sin embargo, la excreción de dextrorfano se incrementó proporcionalmente a dextrometorfano. Esto sugiere que la quinidina no inhibió el metabolismo de dextrometorfano a dextrorfano en metabolizadores pobres. Sin embargo, hubo un incremento de 6,1 veces en la AUC (0-12) de dextrometorfano del Día 1 al Día 8, comparado con un incremento de 4,8 veces en la AUC (0-12) de dextrorfano, que es consistente con una pequeña disminución en el aclaramiento metabólico.

Las farmacocinéticas de la quinidina fueron similares entre los metabolizadores extensivos y los metabolizadores pobres. Los valores medios de semivida de eliminación de quinidina (6,78 a 8,14 horas) fueron similares a los valores reportados previamente.

Las cápsulas de hidrobromuro de dextrometorfano y sulfato de quinidina administradas como un producto de dosis única o dosis múltiples pareció que se toleraban bien en esta población sana.

Estudio clínico #3 Los objetivos de este estudio fueron determinar la dosis más baja de sulfato de quinidina que inhibe eficazmente la conversión de 45 mg de dextrometorfano a dextrorfano y la dosis más baja de quinidina que inhibe eficazmente la conversión de 60 mg de dextrometorfano a dextrorfano, y registrar la aparición de efectos secundarios durante la administración de dextrometorfano en combinación con quinidina.

Este estudio de interacción de dosis fue un estudio de Fase I, abierto, de grupos paralelos, de dosis múltiple, en un único centro, y farmacocinético. Se planeó un total de sesenta y cuatro sujetos, y sesenta y cinco sujetos se incluyeron en el estudio. Un total se cuarenta y siete sujetos completaron el estudio y se incluyeron en análisis farmacocinéticos. Todos los sujetos se incluyeron en análisis de seguridad. Se incluyeron hombres y mujeres entre 18 y 60 años de edad, identificados como metabolizadores extensivos de dextrometorfano. Todos los sujetos se juzgaron como voluntarios sanos. Los sujetos incluidos cumplieron los criterios de inclusión y exclusión.

La formulación de ensayo fueron cápsulas de hidrobromuro de dextrometorfano y sulfato de quinidina, administradas oralmente con agua. Los sujetos que recibieron el Tratamiento A recibieron una dosis oral de una cápsula de hidrobromuro de dextrometorfano de 60 mg/0 mg sulfato de quinidina tomada dos veces al día con 240 mL de agua en los Días 1 a 8. Los sujetos que recibieron el Tratamiento B recibieron una dosis oral de una cápsula de hidrobromuro de dextrometorfano de 60 mg/30 mg sulfato de quinidina tomada dos veces al día con 240 mL de agua en los Días 1 a 8. Los sujetos que recibieron el Tratamiento C recibieron una dosis oral de una cápsula de hidrobromuro de dextrometorfano de 60 mg/45 mg sulfato de quinidina tomada dos veces al día con 240 mL de agua en los Días 1 a 8. Los sujetos que recibieron el Tratamiento D recibieron una dosis oral de una cápsula de hidrobromuro de dextrometorfano de 60 mg/60 mg sulfato de quinidina tomada dos veces al día con 240 mL de agua en los Días 1 a 8. Los sujetos que recibieron el Tratamiento E recibieron una dosis oral de una cápsula de hidrobromuro de dextrometorfano de 45 mg/0 mg sulfato de quinidina tomada dos veces al día con 240 mL de agua en los Días 1 a 8. Los sujetos que recibieron el Tratamiento F recibieron una dosis oral de una cápsula de hidrobromuro de dextrometorfano de 45 mg/30 mg sulfato de quinidina tomada dos veces al día con 240 mL de agua en los Días 1 a 8. Los sujetos que recibieron el Tratamiento G recibieron una dosis oral de una cápsula de hidrobromuro de dextrometorfano de 45 mg/45 mg sulfato de quinidina tomada dos veces al día con 240 mL de agua en los Días 1 a 8. Los sujetos que recibieron el Tratamiento H recibieron una dosis oral de una cápsula de hidrobromuro de dextrometorfano de 45 mg/60 mg sulfato de quinidina tomada dos veces al día con 240 mL de agua en los Días 1 a 8. Para los Tratamientos B, C, D, F, G, y H, los sujetos recibieron una única dosis de hidrobromuro de dextrometorfano (bien 60 mg para los Tratamientos B, C, y D ó 45 mg para los Tratamientos F, G, y H) sin quinidina para la primera dosis y después 14 dosis de la cápsula designada, es decir, todos los sujetos recibieron una dosis bien del Tratamiento A o E como una línea base.

La primera dosis de los Tratamientos A y E se consideró como referencia. Las cápsulas de hidrobromuro de dextrometorfano de 30 mg se usaron para fenotipado. Los sujetos recibieron una única dosis oral de una cápsula de hidrobromuro de dextrometorfano de 30 mg tomada con 240 mL de agua.

Los parámetros farmacocinéticos plasmáticos, Cmax, Tmax, AUC (0-5), y AUC (0-12) se calcularon usando análisis no compartimental. Los parámetros farmacocinéticos se resumieron y se calcularon las estadísticas descriptivas para todos los grupos. Los cambios en estos parámetros desde la línea base de calcularon y resumieron. Se calcularon las proporciones metabólicas urinarias (dextrometorfano:dextrorfano). Se calcularon las estadísticas descriptivas para todos los grupos, y los cambios en la proporción metabólica desde la línea base se calcularon y resumieron.

Las evaluaciones de los eventos adversos, monitorización de hematología, química sanguínea, y valores de orina, medidas de signos vitales y electrocardiograma (ECG) así como el comportamiento de los exámenes físicos se evaluaron para seguridad.

El efecto de la quinidina sobre las farmacocinéticas de dextrometorfano se evaluó midiendo las concentraciones plasmáticas seriadas de dextrometorfano y dextrorfano en los Días 1 y 8, concentraciones de quinidina en el Día 8, y la cantidad de dextrometorfano y dextrorfano excretada en la orina para recogidas de orina de 12 horas en el Día 1, Día 3, y Día 7, después de una administración de dosis múltiple de dextrometorfano y quinidina. Los parámetros farmacocinéticos no compartimentales Cmax, Tmax, AUC (0-5), y AUC (0-12) se calcularon a partir de los datos de concentración plasmática-tiempo para dextrometorfano y dextrorfano en los Días 1 y 8, quinidina en el Día 8. La cantidad de dextrometorfano y dextrorfano excretada en la orina se calculó a partir de las recogidas de orina de 12 horas en el Día 1, Día 3, y Día 7. La proporción metabólica molar (dextrometorfano:dextrorfano) se calculó para cada día de recogida de orina. Para evaluar el efecto de quinidina en dextrometorfano, se realizó un análisis de varianza usando SAS PROC Mixed en el parámetro AUC de dextrometorfano de los 4 tratamientos de dextrometorfano y quinidina, respectivamente, para las dosis de 60 mg y 45 mg dextrometorfano. Se presentaron las medias de los mínimos cuadrados de las dosis, las diferencias (comparaciones por pares) entre dosis, más los valores P para la significancia de las diferencias. Para evaluar el efecto de dextrometorfano en quinidina, se realizó un análisis de varianza usando SAS PROC Mixed en el parámetro AUC de quinidina. Se presentaron las medias de los mínimos cuadrados de las dosis, las diferencias (comparaciones por pares) entre dosis, más los valores P para la significancia de las diferencias.

La seguridad y tolerabilidad se evaluaron mediante el cálculo de los resúmenes estadísticos y se presentaron en listados de datos de sujetos individuales. Los eventos adversos se codificaron usando el Diccionario de Eventos Adversos MedDRA (Versión 3.0, 2000). Se presentaron la frecuencia, tipo, gravedad, y relación con el fármaco de estudio de los eventos adversos que surgen del tratamiento y se compararon s lo largo de los tratamientos.

Para los ensayos de laboratorio, se resumieron las medidas del cribado de estudio y postestudio, junto con el cambio entre estos puntos de tiempo, por estadísticas descriptivas (mediana, media, desviación estándar, mínimo, máximo, y tamaño de la muestra) para los ensayos de química sérica y hematología. Se construyeron tablas de desplazamiento desde el cribado al postestudio para los ensayos de laboratorio de química sérica, hematología, y análisis de orina. Se listaron los resultados clínicos de laboratorio fuera de rango y sus valores de re-evaluación asociados.

Se calcularon las estadísticas descriptivas (mediana, media, desviación estándar, mínimo, máximo, y tamaño de la muestra) para las medidas de signos vitales y electrocardiograma de 12 derivaciones (ECG) para la línea base y postdosis, junto con el cambio entres estos puntos de tiempo. También se presentó la tabla de desplazamiento de ECG desde la línea base a postdosis.

Las medias aritméticas de los parámetros farmacocinéticos de dextrometorfano, dextrorfano, y quinidina plasmática después de los Tratamiento A, B, C, D, E, F, G, y H, y los resultados de las comparaciones estadísticas entre los grupos de tratamiento se presentan en las tablas siguientes. La Tabla 3 proporciona un resumen de los parámetros farmacocinéticos de DM plasmático después de una dosis de 60 mg de dextrometorfano.

Tabla 3.

Parámetro Fármaco-cinético Tratamiento A Tratamiento B Tratamiento C Tratamiento D Día* Media S.D.

Media S.D.

Media S.D.

Media S.D.

Cmax (ng/mL) 1 3,7 3,70 2,1 2,82 3,5 3,19 4,8 4,74 8 7,7 7,01 191,8 45,48 204,8 22,93 231,9 96,36 C 4,0 4,75 189,7 43,90 201,3 22,19 227,1 97,52 Tmax (hr) 1 2,6 0,96 2,5 0,57 2,4 0,56 3,5 1,05 8 2,1 0,38 3,5 1,73 3,7 1,17 5,2 1,94 C -0,5 1,12 1,0 1,42 1,3 1,51 1,7 1,97 AUC(0-t) (ng*hr/mL) 1 23,0 23,64 12,1 16,04 20,7 17,39 32,0 34,66 8 52,3 46,72 1963,0 608,50 2121,0 278,50 2252,0 689,30 C 29,3 34,57 1951,0 600,30 2100,0 275,90 2220,0 697,70 AUC (0-12) (ng*hr/mL) 1 23,2 23,50 12,3 15,93 20,7 17,39 32,2 34,45 8 52,3 46,72 1963,0 608,50 2121,0 278,50 2252,0 689,30 C 29,2 34,79 1951,0 600,10 2100,0 275,90 2220,0 697,80 In (Cmax) 1 0,9 1,07 0,1 1,21 0,9 1,05 1,2 0,88 Parámetro Fármaco-cinético Tratamiento A Tratamiento B Tratamiento C Tratamiento D Día* Media S.D.

Media S.D.

Media S.D.

Media S.D.

8 1,6 1,03 5,2 0,24 5,3 0,11 5,4 0,40 C 2,3 1,03 219,5 132,00 108,8 92,40 85,0 54,87 In (AUC(0-12) 1 2,7 1,07 2,0 1,08 2,8 0,95 3,1 0,98 8 3,6 1,02 7,5 0,33 7,7 0,13 7,7 0,32 C 2,6 1,22 324,9 185,30 170,9 130,30 141,0 114,80 * = El código C corresponde al cambio desde la línea base, calculado como sigue: para los parámetros no transformados, es la diferencia entre los valores del Día 8 y de la línea base, para los parámetros transformados ln, es la proporción de los valores del Día 8 sobre los valores de la línea base.

La Tabla 4 proporciona un resumen de las comparaciones estadísticas de AUC (0-12) de dextrometorfano plasmático respecto al efecto de dosis de quinidina en una dosis de 60 mg de dextrometorfano.

Tabla 4.

Comparación de Geométrica Medias Proporción de P Tratamientos MEDIASGEOM A frente a D 35,11 2.159,23 0,02 0,0001 B frente a D 1.888,72 2.159,23 0,87 0,7601 C frente a D 2.108,96 2.159,23 0,98 0,9608 La Tabla 5 proporciona un resumen de las comparaciones estadísticas de AUC (0-t) de dextrometorfano plasmático respecto al efecto de dosis de quinidina en una dosis de 60 mg de dextrometorfano.

Tabla 5.

Comparación de Geométrica Medias Proporción de P Tratamientos MEDIASGEOM A frente a D 35,11 2.159,23 0,02 0,0001 B frente a D 1.888,72 2.159,23 0,87 0,7601 C frente a D 2.108,96 2.159,23 0,98 0,9608 La Tabla 6 proporciona un resumen de los parámetros farmacocinéticos de dextrometorfano plasmático después de una dosis de 45 mg de dextrometorfano.

Tabla 6.

Parámetro Farmaco-cinético Tratamiento E Tratamiento F Tratamiento G Tratamiento H Día* Media S.D.

Media S.D.

Media S.D.

Media S.D.

Cmax (ng/mL) 1 2,3 1,60 9,6 13,91 3,6 5,04 1,7 1,08 8 4,2 3,01 141,5 74,68 138,9 25,97 136,1 50,59 C 1,9 2,03 131,9 62,92 135,3 23,87 134,4 50,80 Tmax (hr) 1 3,5 0,93 2,9 0,37 3,4 1,40 3,0 1,0 8 3,4 0,50 4,3 1,70 3,3 1,80 3,6 2,07 Parámetro Farmaco-cinético Tratamiento E Tratamiento F Tratamiento G Tratamiento H Día* Media S.D.

Media S.D.

Media S.D.

Media S.D.

C -0,1 1,16 1,4 1,51 -0,1 1,21 0,6 2,20 AUC(0-t) (ng*hr/mL) 1 14,9 11,39 77,5 120,80 25,4 36,89 10,2 7,08 8 31,3 23,85 1438,0 842,60 1403,0 283,10 1464,0 588,60 C 16,3 17,0 1360,0 736,20 1378,0 259,50 1453,0 589,30 AUC (0-12) (ng*hr/mL) 1 15,0 11,36 77,5 120,80 25,5 36,79 10,3 6,98 8 31,5 23,64 1488,0 842,60 1403,0 283,10 1464,0 588,50 C 16,5 16,82 1360,0 736,20 1378,0 259,60 1453,0 589,50 In (Cmax) 1 0,5 0,95 1,2 1,56 0,5 1,33 0,4 0,55 8 1,1 1,09 4,8 0,52 4,9 0,19 4,8 0,45 C 1,9 0,93 62,6 54,58 138,3 107,10 100,3 59,37 In (AUC(0-t) 1 2,2 1,45 3,2 1,64 2,3 1,45 2,1 0,65 8 3,0 1,23 7,1 0,54 7,2 0,19 7,2 0,50 C 2,6 1,60 89,6 78,74 241,2 206,30 188,5 112,20 In (AUC(0-12) 1 2,3 1,34 3,2 1,64 2,4 1,39 2,2 0,62 8 3,0 1,17 7,1 0,54 7,2 0,19 7,2 0,50 C 2,5 1,38 89,6 78,74 218,9 177,50 185,4 113,80 * = El código C corresponde al cambio desde la línea base, calculado como sigue: para los parámetros no transformados, es la diferencia entre los valores del Día 8 y de la línea base, para los parámetros transformados ln, es la proporción de los valores del Día 8 sobre los valores de la línea base.

La Tabla 7 proporciona un resumen de las comparaciones estadísticas de AUC (0-12) de dextrometorfano plasmático respecto al efecto de dosis de quinidina en una dosis de 60 mg de dextrometorfano.

Tabla 7.

Comparación de Geométrica Medias Proporción de P Tratamientos MEDIASGEOM E frente a H 20,89 1.342,73 0,02 0,0001 F frente a H 1.266,94 1.342,73 0,94 0,8945 G frente a H 1.380,84 1.342,73 1,03 0,9490 La Tabla 8 proporciona un resumen de las comparaciones estadísticas de AUC (0-t) de dextrometorfano plasmático respecto al efecto de dosis de quinidina en una dosis de 60 mg de dextrometorfano.

Tabla 8.

Comparación de Geométrica Medias Proporción de P Tratamientos MEDIASGEOM E frente a H 20,18 1.342,73 0,02 0,0001 F frente a H 1.266,94 1.342,73 0,94 0,8980 G frente a H 1.380,84 1.342,73 1,03 0,9490 La Tabla 9 proporciona un resumen de los parámetros farmacocinéticos de dextrometorfano plasmático después de una dosis de 60 mg de dextrometorfano.

Tabla 9.

Parámetro Fármaco-cinético Tratamiento A Tratamiento B Tratamiento C Tratamiento D Día * Media S.D.

Media S.D.

Media S.D.

Media S.D.

Cmax (ng/mL) 1 663,6 111,69 858,1 75,95 885,4 33,23 655,5 145,57 8 709,6 88,82 176,7 41,40 90,1 24,55 110,8 27,68 C 46,0 142,71 -681,4 75,24 -795,3 57,72 -544,8 126,32 Tmax (hr) 1 2,2 0,37 2,0 0,01 2,0 0,03 2,0 0,01 8 2,1 0,38 1,6 1,60 5,3 5,77 4,3 4,13 C -0,0 0,58 -0,4 1,59 3,3 5,78 2,3 4,13 AUC(0-t) (ug*hr/mL) 1 3240,0 494,10 3953,0 516,80 3669,0 468,10 3237,0 515,10 8 3608,0 386,80 1830,0 443,10 958,0 248,80 1157,0 281,30 C 367,9 581,60 -2123,0 322,70 -2711,0 467,40 -2080,0 369,40 AUC (0-12) (ng*hr/mL) 1 3240,0 494,10 3953,0 516,80 3669,0 468,10 3237,0 515,10 8 3608,0 386,80 1830,0 443,10 958,0 248,80 1157,0 281,30 C 367,9 581,60 -2123,0 322,70 -2711,0 467,40 -2080,0 369,40 ln (Cmax) 1 6,5 0,16 6,8 0,09 6,8 0,04 6,5 0,23 8 6,6 0,12 5,2 0,24 4,5 0,27 4,7 0,27 C 1,1 0,22 0,2 0,05 0,1 0,03 0,2 0,04 In (AUC(0-t) 1 8,1 0,15 8,3 0,13 8,2 0,13 8,1 0,16 8 8,2 0,11 7,5 0,26 6,8 0,25 7,0 0,27 C 1,1 0,19 0,5 0,08 0,3 0,07 0,4 0,06 In (AUC(0-12) 1 8,1 0,15 8,3 0,13 8,2 0,13 8,1 0,16 8 8,2 0,11 7,5 0,26 6,8 0,25 7,0 0,27 C 1,1 0,19 0,5 0,08 0,3 0,07 0,4 0,06 * = El código C corresponde al cambio desde la línea base, calculado como sigue: para los parámetros no transformados, es la diferencia entre los valores del Día 8 y de la línea base, para los parámetros transformados ln, es la proporción de los valores del Día 8 sobre los valores de la línea base.

La Tabla 10 proporciona un resumen de las comparaciones estadísticas de AUC (0-12) de dextrometorfano plasmático respecto al efecto de dosis de quinidina en 60 mg de dextrometorfano.

Tabla 10.

Comparación de Geométrica Medias Proporción de P Tratamientos MEDIASGEOM A frente a D 3.589,57 1.125,35 3,19 0,0001 B frente a D 1.786,16 1.125,35 1,59 0,0046 Comparación de Geométrica Medias Proporción de P Tratamientos MEDIASGEOM C frente a D 937,28 1.125,35 0,83 0,2521 La Tabla 11 proporciona un resumen de las comparaciones estadísticas de AUC (0-t) de dextrometorfano plasmático respecto al efecto de dosis de quinidina en 60 mg de dextrometorfano.

Tabla 11.

Comparación de Geométrica Medias Proporción de P Tratamientos MEDIASGEOM A frente a D 3.589,57 1.125,35 3,19 0,0001 B frente a D 1.786,16 1.125,35 1,59 0,0046 C frente a D 937,28 1.125,35 0,83 0,2521 La Tabla 12 proporciona un resumen de los parámetros farmacocinéticos de dextrometorfano plasmático después de una dosis de 45 mg de dextrometorfano.

Tabla 12.

Parámetro Fármaco cinético Tratamiento E Tratamiento F Tratamiento G Tratamiento H Día* Media S.D.

Media S.D.

Media S.D.

Media S.D.

Cmax (ng/mL) 1 587,4 172,23 446,6 216,16 554,0 209,23 607,3 125,85 8 599,2 199,89 89,1 25,97 86,8 23,11 77,7 15,81 C 11,9 94,36 -357,5 215,39 -467,2 188,06 -529,6 126,09 Tmax (hr) 1 2,0 0,00 2,0 0,01 2,2 ,038 2,0 0,01 8 2,0 0,01 2,3 1,38 1,0 1,12 1,3 1,20 C 0,0 0,01 0,3 1,38 -1,2 1,25 0,7 1,20 AUC(0-t) (ng*hr/mL) 1 2618,0 603,10 2260,0 751,50 2462,0 737,10 2860,0 580,40 8 2898,0 900,50 920,7 275,90 874,1 283,80 782,6 129,9 C 280,7 430,70 -1340,0 751,40 -1588,0 537,30 -2078,0 535,00 AUC (0-12) (ng*hr/mL) 1 2618,0 603,10 2260,0 751,50 2481,0 732,00 2860,0 580,40 8 2898,0 900,50 920,7 275,90 874,1 238,80 782,6 129,90 C 280,7 430,70 -1340,0 751,40 -1607,0 536,50 -2078,0 535,00 ln (Cmax) 1 6,3 0,30 6,0 0,62 6,3 0,37 6,4 0,20 8 6,3 0,35 4,5 0,29 4,4 0,27 4,3 0,20 C 1,0 0,19 0,3 0,24 0,2 0,03 0,1 0,04 In (AUC(0-t) 1 7,8 0,22 7,7 0,39 7,8 0,27 7,9 0,21 8 7,9 0,31 6,8 0,31 6,7 0,28 6,7 0,17 C 1,1 0,17 0,5 0,24 0,4 0,05 0,3 0,06 In (AUC(0-12) 1 7,8 0,22 7,7 0,39 7,8 0,27 7,9 0,21 8 7,9 0,31 6,8 0,31 6,7 0,28 6,7 0,17 C 1,1 0,17 0,5 0,24 0,4 0,05 0,3 0,06 * = El código C corresponde al cambio desde la línea base, calculado como sigue: para los parámetros no transformados, es la diferencia entre los valores del Día 8 y los de la línea base, para los parámetros transformados ln, es la proporción de los valores del Día 8 sobre los valores de la línea base.

La Tabla 13 proporciona un resumen de las comparaciones estadísticas de AUC (0-12) de dextrometorfano plasmático respecto al efecto de dosis de quinidina en una dosis de 45 mg de dextrometorfano.

Tabla 13.

Comparación de Geométrica Medias Proporción de P Tratamientos MEDIASGEOM E frente a H 2.777,40 773,75 3,59 0,0001 F frente a H 884,33 773,75 1,14 0,4276 G frente a H 846,26 773,75 1,09 0,5933 La Tabla 14 proporciona un resumen de las comparaciones estadísticas de AUC (0-t) de dextrometorfano plasmático respecto al efecto de dosis de quinidina en una dosis de 45 mg de dextrometorfano.

Tabla 14.

Comparación de Geométrica Medias Proporción de P Tratamientos MEDIASGEOM E frente a H 277,40 773,75 3,59 0,0001 F frente a H 884,33 773,75 1,14 0,4276 G frente a H 846,26 773,75 1,09 0,5933 La Tabla 15 proporciona un resumen de los parámetros farmacocinéticos de dextrometorfano plasmático después de una dosis de 60 mg de dextrometorfano.

Tabla 15.

Parámetros Famacocinéticos Día * Tratamiento A Trataminto B Tratamiento C Tratamiento D Media S.D. Media S.D. Media S.D.

Media S.D.

Cmax (mcg/mL) 8 0,0 0,00 0,1 0,05 0,3 0,02 0,3 0,15 Tmax (mcr) 8 , , 2,3 1,26 1,3 0,58 1,8 0,40 AUC(0-Tt) (mcg-hr/mL) 8 0,0 0,00 0,9 0,40 1,9 0,10 2,4 1,29 AUC(0-12) (mcg*/hr/mL) 8 0,0 0,00 1,0 0,34 1,9 0,10 2,5 1,22 ln(Cmax) 8 , , -2,0 0,33 -1,3 0,07 -1,1 0,43 ln[AUC(0-t)] 8 , , -0,2 0,40 0,6 0,05 0,8 0,58 ln[AUC(0-12)] 8 , , -0,1 0,33 0,6 0,05 0,8 0,51 * = Para Quinidina, sólo se analizaron los datos del Día 8.

La Tabla 16 proporciona un resumen de los parámetros farmacocinéticos de dextrometorfano plasmático después de una dosis de 45 mg de dextrometorfano.

Tabla 16.

Parámetros Famacocinéticos Día* Tratamiento E Tratamiento F Tratamiento G Tratamiento H Media S.D. Media S.D. Media S.D. Media S.D.

Cmax (mcg/mL) 8 0,0 0,00 0,2 0,11 0,3 0,13 0,3 0,06 Tmax (mcr) 8 , , 1,6 0,79 1,2 0,57 1,8 1,3 Parámetros Famacocinéticos Día* Tratamiento E Tratamiento F Tratamiento G Tratamiento H Media S.D. Media S.D. Media S.D. Media S.D.

AUC(0-Tt) (mcg-hr/mL) 8 0,0 0,00 1,0 0,77 2,0 0,91 2,3 0,71 AUC(0-12) (mcg*hr/mL) 8 0,0 0,00 1,1 0,74 2,0 0,88 2,3 0,64 ln(Cmax) 8 , , -1,8 0,58 -1,3 0,44 -1,1 0,19 ln[AUC(0-t)] 8 , , -0,2 0,66 0,6 0,48 0,8 0,33 ln[AUC(0-12)] 8 , , -0,1 0,61 0,6 0,44 0,8 0,28 * = Para Quinidina, sólo se analizaron los datos del Día 8.

La Tabla 17 proporciona un resumen de las comparaciones estadísticas de AUC (0-12) de quinidina plasmática respecto a diferentes combinaciones de dosis dextrometorfano/quinidina.

Tabla 17.

Comparación de Geométrica Medias Proporción de P Tratamientos MEDIASGEOM F frente a B 0,94 0,94 1,00 0,9925 G frente a C 1,88 1,89 1,00 0,9930 H frente a D 2,24 2,23 1,01 0,9765 La Tabla 18 proporciona un resumen de las comparaciones estadísticas de AUC (0-t) de quinidina plasmática respecto a diferentes combinaciones de dosis dextrometorfano/quinidina.

Tabla 18.

Comparación de Geométrica Medias Proporción de P Tratamientos MEDIASGEOM F frente a B 0,84 0,84 1,00 0,9987 G frente a C 1,84 1,89 0,97 0,9421 H frente a D 2,18 2,12 1,03 0,9294 Un resumen de las proporciones metabólicas para los parámetros farmacocinéticos urinarios después de una dosis de 60 mg de dextrometorfano se proporciona en la Tabla 19.

Tabla 19.

Periodo Parámetros Tratamiento A Tratamiento B Tratamiento C Tratamiento D Farmacocinéticos Media S.D.

Media S.D.

Media S.D.

Media S.D.

Aritmética Aritmética Aritmética Aritmética 0-12 hr Ae 0,0013 0,0023 0,0010 0,0015 0,0027 0,0048 0,0041 0,0070 CumAe 0,0013 0,0023 0,0010 0,0015 0,0027 0,0048 0,0041 0,0070 12-24 hr Ae 0,0058 0,0055 0,0865 0,0496 0,2748 0,2228 0,2934 0,2046 CumAe 0,0031 0,0039 0,0253 0,0116 0,0641 0,0504 0,0632 0,0362 60-72 hr Ae 0,0133 0,0122 0,8139 0,3464 1,3598 0,7454 2,0366 0,9219 CumAe 0,0058 0,0061 0,1248 0,0545 0,2374 0,1904 0,2966 0,1670 156-168 hr Ae 0,0179 0,0163 0,6513 0,4119 1,1785 0,1517 1,3023 0,7430 CumAe 0,0085 0,0092 0,2005 0,1129 0,3493 0,1676 0,4374 0,1767 El periodo de recogida 0-12 hr corresponde a la línea base, cuando sólo se administró dextrometorfano (no quinidina) a la dosis específica.

Ae = Cantidad excretada (mcg) CumAe = Cantidad Excretada Acumulativa (mcg) Un resumen de las comparaciones estadísticas de la proporción metabólica urinaria para Ae (156-168 Hr) respecto al efecto de dosis de quinidina en una dosis de 60 mg de dextrometorfano se proporciona en la Tabla 20.

Tabla 20.

Comparación de Geométrica Medias Proporción de P Tratamientos MEDIASGEOM A frente a D 0,01 1,12 0,01 0,0001 B frente a D 0,54 1,12 0,49 0,1947 C frente a D 1,17 1,12 1,05 0,9347 Un resumen de las comparaciones estadísticas de la proporción metabólica urinaria para CumAe (156-168 Hr) respecto al efecto de dosis de quinidina en una dosis de 60 mg de dextrometorfano se proporciona en la Tabla 21.

Tabla 21.

Comparación de Geométrica Medias Proporción de P Tratamientos MEDIASGEOM A frente a D 0,01 0,41 0,02 0,0001 B frente a D 0,18 0,41 0,45 0,0822 C frente a D 0,32 0,41 0,80 0,6485 Un resumen de las proporciones metabólicas para los parámetros farmacocinéticos urinarios después de una dosis de 45 mg de dextrometorfano se proporciona en la Tabla 22.

Tabla 22 Periodo Parámetros Tratamiento A Tratamiento B Tratamiento C Tratamiento D Farmacocinéticos Media S.D.

Media S.D.

Media S.D.

Media S.D.

Aritmética Aritmética Aritmética Aritmética 0-12 hr Ae 0,0022 0,0043 0,0454 0,0768 0,0130 0,0271 0,0017 0,0025 CumAe 0,0022 0,0043 0,0454 0,0768 0,0130 0,0271 0,0017 0,0025 12-24 hr Ae 0,0044 0,0043 0,2338 0,1996 0,2647 0,1224 0,3252 0,1955 CumAe 0,0032 0,0043 0,1078 0,1130 0,0798 0,0393 0,0774 0,0554 60-72 hr Ae 0,0089 0,0096 1,2159 0,4110 1,2594 0,5056 0,8073 0,4256 CumAe 0,0052 0,0061 0,3673 0,1438 0,2837 0,1087 0,1889 0,0621 156-168 hr Ae 0,0087 0,0097 0,9387 0,2688 1,6276 0,7287 0,8770 0,4967 CumAe 0,0059 0,0054 0,4826 0,1201 0,4912 0,2480 0,3468 0,1477 El periodo de recogida 0-12 hr corresponde a la línea base, cuando sólo se administró dextrometorfano (no quinidina) a la dosis específica.

Ae = Cantidad excretada (mcg) CumAe = Cantidad Excretada Acumulativa (mcg) Un resumen de las comparaciones estadísticas de la proporción metabólica urinaria para Ae (156-168 Hr) respecto al efecto de dosis de quinidina en una dosis de 45 mg de dextrometorfano se proporciona en la Tabla 23.

Tabla 23.

Comparación de Geométrica Medias Proporción de P Tratamientos MEDIASGEOM E frente a H 0,01 0,75 0,01 0,0001 F frente a H 0,90 0,75 1,20 0,5713 G frente a H 1,46 0,75 1,95 0,0469 Un resumen de las comparaciones estadísticas de la proporción metabólica urinaria para CumAe (156-168 Hr) respecto al efecto de dosis de quinidina en una dosis de 45 mg de dextrometorfano se proporciona en la Tabla 24.

Tabla 24.

Comparación de Geométrica Medias Proporción de P Tratamientos MEDIASGEOM E frente a H 0,01 0,32 0,02 0,0001 F frente a H 0,47 0,32 1,48 0,2201 G frente a H 0,43 0,32 1,36 0,3345 Los datos sugieren que la co-administración de dextrometorfano y sulfato de quinidina es segura y se tolera moderadamente bien hasta el nivel de la dosis más alta (60 mg dextrometorfano/60 mg quinidina).

Hubo un total de 279 eventos adversos emergentes del tratamiento experimentados por cuarenta y ocho de los sesenta y cinco sujetos dosificados (74%) durante el ensayo. Hubo 206 eventos adversos reportados por veintisiete de los treinta y dos sujetos dosificados (84%) después de los tratamientos con 60 mg de dextrometorfano y setenta y tres eventos adversos reportados por veintiuno de los treinta y tres sujetos dosificados (64%) después de los tratamientos con 45 mg de dextrometorfano. Doce sujetos después de los tratamientos con 60 mg de dextrometorfano y cinco sujetos después de los tratamientos con 45 mg de dextrometorfano abandonaron el ensayo debido a eventos adversos.

Mareo, náusea, y dolor de cabeza fueron los eventos adversos más comunes después de los dos grupos de dextrometorfano, y menos eventos adversos se reportaron después de los tratamientos con 45 mg de dextrometorfano. Todos los eventos adversos fueron leves o moderados en gravedad y no ocurrieron eventos adversos graves. No se observaron diferencias clínicamente significativas entre los grupos de tratamiento respecto a los resultados clínicos de laboratorio, signos vitales, examen físico, o resultados de ECG.

Durante el curso de este estudio, la quinidina inhibió el metabolismo del dextrometorfano dosificado a 45 y 60 mg resultando en una disponibilidad sistémica incrementada del dextrometorfano. La dosis de quinidina de 60 mg resultó en la mayor AUC de dextrometorfano tanto a la dosis de 45 como 60 mg de dextrometorfano, comparado con las dosis de quinidina de 30 y 45 mg. Las comparaciones estadísticas, sin embargo, mostraron que no había diferencias estadísticamente significativas en la inhibición por quinidina del metabolismo del dextrometorfano entre las diferentes dosis de quinidina. Tomando como base las comparaciones estadísticas de la AUC de dextrometorfano, la dosis efectiva más baja de quinidina que inhibe el metabolismo de 45 y 60 mg de dextrometorfano es 30 mg. Así, se recomienda una dosis de 30 mg de quinidina para la inhibición de dextrometorfano.

La aparición de efectos secundarios durante la co-administración de dextrometorfano y sulfato de quinidina indicó que los tratamientos se toleraban moderadamente bien hasta el nivel de dosis más alto (60 mg de dextrometorfano/60 mg de quinidina).

Estudio clínico #4 Los objetivos de este estudio fueron comparar y evaluar la eficacia, seguridad, y tolerancia de una combinación de 30DM/30Q tomada dos veces al día respecto a 30 mg DM y 30 mg Q tomados individualmente en una población de sujetos con ALS con afecto pseudobulbar.

Éste fue un estudio multicentro, aleatorizado, doble ciego, controlado, de grupos paralelos. Todos los fármacos del estudio se auto-administraron oralmente cada doce horas durante veintiocho días. El estudio incluyó una visita de cribado y otras tres visitas clínicas en los Días 1, 15, y 29. El Día 29 fue el último día que el sujeto estuvo en el estudio y pudo ocurrir en cualquier momento entre la mañana del Día 26 y la mañana del Día 32.

Los sujetos con afecto pseudobulbar diagnosticado clínicamente se cribaron para salud general en las cuatro semanas antes de la entrada en el estudio. Todos los sujetos elegibles habían conseguido una puntuación de 13 o más en el Centro para Estudio Neurológico-Escala de Labilidad (CNS-LS) en la visita clínica en el Día 1.

Los sujetos se aleatorizaron a uno de tres grupos de tratamiento para recibir 30DM/30Q, ó 30 mg DM, ó 30 mg Q. Recibieron un diario en el que registraron la fecha y el momento de la toma de cada dosis, el número de episodios de risa/llanto experimentados, y cualquier evento adverso que ocurriera desde la última visita. Las tarjetas del diario se recogieron en el Día 15 y en el momento de la finalización del estudio.

Los sujetos completaron el cuestionario CNS-LS y escalas visuales analógicas que evalúan la calidad de vida (QOL) y calidad de relaciones (QOR) cada dos semanas (Días 1, 15, y 29) durante el periodo de tratamiento. Un psicólogo clínico, u otro médico aprobado, administró la Escala de Clasificación Hamilton para Depresión (HRSD) en la Visita de Cribado en el Día 29. La seguridad se evaluó en el Día 15 y Día 29 examinando eventos adversos, resultados de los exámenes físicos, signos vitales, valores clínicos de laboratorio, y electrocardiogramas en reposo (ECG).

Además de las muestras de sangre tomadas para proporcionar datos clínicos de laboratorio, también se tomó sangre para análisis farmacocinético y genotipado de CYP2D6. Cada sujeto completó un diario en el que se registraron diariamente el número de episodios experimentados, medicaciones tomadas, y cualquier evento adverso.

DM y Q se eligieron como grupos control porque son componentes del fármaco investigado en este estudio (30DM/30Q).

Los sujetos incluidos en este estudio tenían 18 a 80 años de edad, inclusive. Los sujetos tenían un diagnóstico confirmado de ALS o ALS probable según los criterios de la Federación Mundial de Neurología (WFN), y un historial clínico de afecto pseudobulbar. Se hizo todo el esfuerzo para que el sujeto continuara en el estudio; sin embargo, si el sujeto decidía abandonar, se hicieron todos los esfuerzos para completar todas las evaluaciones listadas en el Día 29 en la Tabla 25. Se obtuvo una explicación de la razón por la que el sujeto abandonaba el estudio. Los sujetos que abandonaron el estudio no podían volver a entrar en él, y no se reemplazó a ningún sujeto que se había aleatorizado.

Los fármacos del estudio se aleatorizaron en bloques de cuatro. Cada bloque contenía dos asignaciones al 30DM/30Q, una a DM y una a Q en orden aleatorio. Específicamente, cada bloque se construyó seleccionando una de las cuatro posibilidades para ser recibida en primer lugar. A partir de los tres tratamientos restantes, uno se seleccionó para ser recibido a continuación, y así sucesivamente. Los números de sujeto se adjudicaron a sitios de estudio en un bloque de cuatro asignaciones cada vez.

Se administraron tres tratamientos en el estudio: 30DM/30Q, ó 30 mg DM, ó 30 mg Q. Las medicaciones del estudio se proporcionaron como cápsulas de gelatina duras. Los contenidos de las cápsulas se listan en la Tabla 25. Todas las medicaciones usadas en el estudio se prepararon según la Buena Práctica de Fabricación actual (cGMP).

Tabla 25.

Cantidad (mg) Ingrediente DM/Q DM Q Hidrobromuro de dextrometorfano monohidrato USP 31,50 31,50 0,00 Sulfato de quinidina dihidrato USP 31,40 0,00 31,40 Croscarmelosa de sodio NF 7,80 7,80 7,80 Celulosa microcristalina NF 94,00 109,70 109,75 Dióxido de silicona coloidal NF 0,65 0,65 0,65 Lactosa monohidrato NF 94,00 109,70 109,75 Estearato de magnesio NF 0,65 0,65 0,65 Los sujetos tomaron una cápsula dos veces al día (cada 12 horas) durante veintiocho días. La primera dosis se tomó en la tarde del Día 1, y la dosis final se tomó en la mañana del Día 29. A los investigadores se les suministraron cápsulas de 30DM/30Q, DM, y Q en blíster idénticos, y todas las cápsulas eran idénticas en apariencia y peso.

Los sujetos no pudieron tomar ninguna medicación no permitida durante el estudio o durante una semana antes del inicio de la dosificación en el Día 1. Estas medicaciones incluyeron amantadina, amitriptilina, cualquier medicación anti-depresiva incluyendo Hipérico, cualquier inhibidor de monoamino oxidasa, aspirina (para el dolor o fiebre se recomendó acetaminofeno), captopril, cimetidina, desipramina, dextrometorfano (medicinas para la tos sin receta), digoxina, diltiazem, eritromicina, fluoxetina, imipramina, itraconazol, ketoconazol, nortriptilina, paroxetina, quinidina, quinina, y verapamil. En cada visita, se requirió a los sujetos si habían tomado o no cualquier medicación, y si lo habían hecho, la medicación se registró en el Formulario de Informe de Casos.

Se instruyó a los sujetos para traer la medicación del estudio no usada en la visita del Día 15 y devolver toda la medicación del estudio no usada a la clínica al final de la participación en el estudio. El porcentaje de dosis tomadas se calculó como el número total de dosis tomadas dividido por el número total de dosis planeadas, y el resultado se multiplicó por 100. Se consideró que los sujetos cumplían si habían tomado el 80% de sus dosis prescritas.

La variable de eficacia primaria fue la puntuación CNS-LS. Todas las variables de eficacia que implican un cambio se determinaron por la puntuación de la línea base restada de la media de las puntuaciones no perdidas en los Días 15 y 29. Las variables de eficacia secundaria fueron episodios de risa/llanto, puntuación de QOL, y puntuaciones de QOR. Todas las variables de eficacia que implican un cambio se determinaron restando la puntuación de la línea base de la media de las puntuaciones en los Días 15 y 29.

El cuestionario CNS-LS usado para evaluar la eficacia primaria es una medida de auto-informe de siete ítems que proporciona una puntuación para afecto pseudobulbar total; se requirieron aproximadamente cinco minutos para que el sujeto lo completara. El rango de puntuaciones posibles fue 7 a 35. La puntuación de corte de 13 se seleccionó porque se ha reportado en la bibliografía que proporciona la validez incremental más alta, prediciendo de forma segura los diagnósticos de los neurólogos para el 82% de los participantes con una sensibilidad de 0,84 y una especificidad de 0,81. Este cuestionario es el único instrumento para la medida del afecto pseudobulbar validado para uso con sujetos con ALS.

La eficacia secundaria se evaluó usando dos escalas visuales analógicas (VAS) de 10 cm. Una escala requirió a los sujetos que clasificaran cuánto habían afectado la risa, ganas de llorar, o ira incontrolables la calidad global de su vida durante la semana anterior; y una escala requirió a los sujetos que clasificaran cuánto habían afectado la risa, ganas de llorar, o ira incontrolables la calidad de sus relaciones con otros durante la semana anterior. Cada escala requirió menos de un minuto para ser completada. Los sujetos registraron episodios de risa y llanto patológico en un diario diariamente.

La seguridad se evaluó por las medidas siguientes: eventos adversos; valores clínicos de laboratorio; signos vitales; exámenes físicos; y ECG en reposo. Un evento adverso se definió como cualquier aparición médica inapropiada o cambio no intencionado de la afección de línea base del sujeto (pre-tratamiento), incluyendo enfermedad intercurrente, que aparece durante el curso de un ensayo clínico después de que haya comenzado el tratamiento, ya se considere o no relacionada con el tratamiento. Un evento adverso fue cualquier signo no favorable o no intencionado (incluyendo un descubrimiento anormal en el laboratorio, por ejemplo), síntoma, o enfermedad asociada temporalmente con el uso de un producto medicinal, ya se considere o no relacionado con el producto medicinal. Los cambios asociados con el crecimiento y desarrollo normal que no varían en frecuencia o magnitud respecto a lo anticipado clínicamente habitualmente no son eventos adversos (por ejemplo, inicio de la menstruación que ocurre en un momento fisiológicamente apropiado). Los eventos adversos clínicos se describieron por diagnóstico y no por síntomas cuando fue posible (por ejemplo, alergias al frío o estacionales, en lugar de "nariz congestionada").

La gravedad de los eventos adversos se graduó en una escala de 3 puntos y se reportó con detalle como se indica en el Formulario de Informe de Casos: leve - fácilmente tolerado, causando una molestia mínima, y no interfiere con las actividades diarias normales; moderado - suficientemente molesto como para interferir con las actividades diarias normales; y grave - incapacitante y/o evita las actividades diarias normales. La relación de la medicación del estudio con cada evento adverso se determinó por el investigador usando las definiciones siguientes: no relacionado - el evento estaba claramente relacionado con otros factores, tales como el estado clínico del sujeto, intervenciones terapéuticas, o medicaciones concomitantes administradas al sujeto; improbable - el evento estaba producido lo más probablemente por otros factores, tales como el estado clínico del sujeto, intervenciones terapéuticas, o medicaciones concomitantes administradas al sujeto, y no siguió un patrón de respuesta conocido al fármaco del estudio; posible - el evento siguió una secuencia temporal razonable desde el momento de la administración del fármaco, y/o siguió un patrón de respuesta conocido al fármaco del estudio, pero podría haberse producido por otros factores, tales como el estado clínico del sujeto, intervenciones terapéuticas, o medicaciones concomitantes administradas al sujeto; probable - el evento siguió una secuencia temporal razonable desde el momento de la administración del fármaco, siguió un patrón de respuesta conocido al fármaco del ensayo, y no pudo explicarse razonablemente por otros factores, tales como el estado clínico del sujeto, intervenciones terapéuticas, o medicaciones concomitantes administradas al sujeto; altamente probable - el evento siguió una secuencia temporal razonable desde el momento de la administración del fármaco, y siguió un patrón de respuesta conocido al fármaco del ensayo, y no pudo explicarse razonablemente por otros factores, tales como el estado clínico del sujeto, intervenciones terapéuticas, o medicaciones concomitantes administradas al sujeto, y ocurre bien inmediatamente después de la administración del fármaco del estudio o mejora al parar el fármaco o reaparece con la exposición repetida.

Un evento adverso grave fue cualquier evento adverso que ocurrió a cualquier dosis que resultó en cualquiera de los resultados siguientes: muerte; experiencia con peligro para la vida (una que pone al sujeto en riesgo inmediato de muerte a partir de que ocurre el evento adverso, por ejemplo, no incluye un evento adverso que, si hubiera ocurrido en una forma más grave, podría haber causado la muerte); discapacidad/incapacidad persistente o significativa (discapacidad es una interrupción sustancial de la capacidad de una persona para llevar a cabo las funciones de la vida normal); hospitalización de ingreso o prolongación de la hospitalización; y anomalía congénita/defecto en el nacimiento.

Se instruyó a los sujetos para reportar rápidamente cualquier evento adverso. El evento adverso grave se evaluó para los detalles siguientes: gravedad del evento, fecha de inicio, fecha de parada, intensidad, frecuencia, relación con el fármaco del ensayo, acción tomada respecto al fármaco del ensayo, tratamiento requerido, y resultado hasta la fecha. Estos detalles se registraron en el Formulario de Informe de Casos. Dichos informes preliminares fueron seguidos de descripciones detalladas que incluyeron copias de los informes de los casos hospitalarios, informes de autopsia, y otros documentos cuando se requiere y es aplicable.

La sangre y orina se recogieron en la visita de cribado en el Día 29 para química clínica, hematología, análisis de orina, y ensayo de embarazo. En el evento de un valor de ensayo de laboratorio anormal, el ensayo se repitió en una semana, y el sujeto se siguió hasta que el valor volvió hasta el rango normal y/o hasta que se encontró una explicación adecuada de la anormalidad.

Se obtuvieron valores para la presión sanguínea sistólica y diastólica, frecuencia cardiaca, y frecuencia de respiración en la visita de cribado y todas las demás visitas del estudio. Todos los valores que estaban fuera de los rangos pre-definidos se marcaron en los listados de datos del sujeto. La electrocardiografía (doce derivaciones) se usó para obtener frecuencia ventricular (VR), QT, intervalos Q-Tc, frecuencia de pulso (PR), y duración de QRS. Se tomó una muestra de sangre (10 mL, sangre completa) de cada sujeto en la Visita de Cribado para genotipado de CYP2D6 para determinar qué sujetos eran metabolizadores pobres de DM y cuales eran metabolizadores extensivos. Se tomaron muestras de sangre en el Día 29 para la determinación de las concentraciones de DM, DX, y Q en el plasma. Se determinó la relación entre la concentración del fármaco en el plasma y los cambios en las puntuaciones CNS-LS, y se evaluó el efecto del genotipo de CYP2D6 en esta relación.

Los tamaños de las muestras de cuarenta y ocho sujetos en el grupo 30DM/30Q y veinticuatro sujetos en cada uno de los grupos DM y Q fueron suficientes para detectar una diferencia en la puntuación CNS-LS de 5,5 entre el grupo DM/Q y cada uno de los demás grupos. Estos cálculos se basaron en desviaciones estándar de 7, 5, y 3 en los grupos DM/Q, DM, y Q, respectivamente. El poder es aproximadamente 85% basado en un ensayo bilateral, 5%, asumiendo correlaciones línea base/Día 15 y línea base/Día 29 son ambas 0,3, y la correlación Día 15/Día 29 es 0,7. Las asunciones en las que se basan los tamaños de muestra se recogieron de un estudio cruzado pequeño, de catorce sujetos, en el que los sujetos DM/Q tenían un cambio medio desde la línea base de -6,6 puntos con desviación estándar de 7,5; y los sujetos tratados con placebo tenían un cambio medio de +0,83 con una desviación estándar de 3,2.

Un total de 140 sujetos se aleatorizaron a tratamiento; setenta estuvieron en el grupo 30DM/30Q, treinta y tres estuvieron en el grupo DM, y treinta y siete estuvieron en el grupo Q. El cálculo del tamaño de la muestra requirió que sólo hubiera cuarenta y ocho sujetos en el grupo 30DM/30Q y veinticuatro sujetos en cada uno de los demás grupos de tratamiento. Por lo tanto, con las asunciones hechas en los cálculos el tamaño de la muestra, el número de sujetos en cada grupo era adecuado para detectar la diferencia definida en el efecto del tratamiento. El porcentaje de sujetos que cumplieron ≥ 80% fue 73,5 en el grupo 30DM/30Q, 87,9 en el grupo DM, y 86,5 en el grupo Q.

Se analizaron tres conjuntos de datos en este estudio; el conjunto de datos de seguridad que consistió en los datos para 140 sujetos, el conjunto de datos de intención para tratar que consistió en los datos para 129 sujetos, y el conjunto de datos de evaluable para eficacia que consistió en los datos para 101 sujetos. Las definiciones de estas tres poblaciones son como sigue: población de seguridad - todos los sujetos aleatorizados; población de intención para tratar - todos los sujetos aleatorizados que no son "metabolizadores pobres" del citocromo P450 2D6; y población evaluable para eficacia - todos los sujetos en la población ITT adherentes al protocolo. Los sujetos se consideraron adherentes si completaron la visita en el Día 29, completaron todos los procedimientos del estudio, y tomaron el 80% de sus dosis programadas.

Las características demográficas de la población ITT se proporcionan en la Tabla 26; el historial de ALS está en la Tabla 27, y las puntuaciones en la línea base para depresión, afecto pseudobulbar, QOL, y QOR están en la Tabla 28.

Tabla 26.

Categoría 30DM/30Q DM Q Valores Pa (N=65) (N=30) (N=34) 30DM/30Q 30DM/30Q frente a DM frente a Q Edad (años) n 34 Media 54,82 53,77 55,32 0,7788 0,9976 Dev Est 12,79 11,25 9,47 Mediana 54 58 Min/Max 38/82 33/75 35/72 Sexo, n (%) Mujeres 23 (35,4) 14 (46,7) 12 (35,3) 0,1549 0,8105 Hombres 42 (64,6) 16 (53,3) 22 (64,7) Raza, n (%) Asiática 0 (0) 1 (3,3) 0 (0) 0,2100 0,522 Negra 2 (3,1) 0 (0) 0 (0) Caucásica 58 (89,2) 25 (83,3) 31 (91,2) Hispánica 5 (7,7) 3 (10,0) 3 (8,8) Otra 0 (0,00) 1 (3,3) 0 (0,00) a Los valores P para comparar las medias para variables continuas se computan usando ANOVA con un ajuste para tratamiento y cetro para obtener ensayos F globales. Los valores P para valores categóricos se computaron usando la chi cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel con un ajuste para el centro.

Tabla 27.

30DM/30Q DM Q Valores Pa Categoría (N=65) (N=30) (N=34) 30DM/30Q 30DM/30Q frente a DM frente a Q Tipo ALS, n (%) Bulbar 29 (44,6) 14 (46,7) 21 (61,8) 0,8341 0,0793 Extremidad 36 (55,4) 16 (53,3) 13 (38,2) Episodio semanal de risa/llanto n 34 Media 22,18 38,93 19,35 0,0897 0,7043 Dev Est 31,62 66,28 19,04 Mediana 11 17 13 Min/Max 2/210 1/350 2/70 a Los valores P para comparar las medias para variables continuas se computan usando ANOVA con un ajuste para tratamiento y cetro para obtener ensayos F globales. Los valores P para valores categóricos se computaron usando la chi cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel con un ajuste para el centro.

Tabla 28.

Características 30DM/30Q DM Q Valores Pb de la línea basea (N=65) (N=30) (N=34) 30DM/30Q 30DM/30Q frente a DM frente a Q HRSD N 34 Media 5,37 4,27 5,79 0,1404 0,7066 Dev Est 4,33 3,05 4,20 Mediana 4,0 3,5 5,0 Min/Max 0/16 0/14 0/15 CNS-LS n 34 Media 20,06 21,40 22,26 0,3202 0,0705 Dev Est 5,46 6,17 5,22 Mediana 19,0 20,0 21,0 Min/Max 11/33 13/35 13/33 VAS-QOL n 34 Media 35,05 47,57 46,56 0,0209 0,0261 Dev Est 26,70 27,24 26,93 Mediana 33,0 48,5 42,0 Min/Max 0/96 5/95 2/100 VAS-QOR n 34 Media 31,77 41,07 42,18 0,1435 0,0646 Dev Est 28,50 28,16 29,93 Mediana 28,0 41,5 34,5 Min/Max 0/99 0/95 0/100 a HRSD= Escala de Clasificación de Hamilton para la Depresión; CNS-LS= Centro de Estudios Neurológicos para la Escala de Labilidad; VAS= Escala Analógica Visual; QOL= Calidad de Vida; QOR= Calidad de Relaciones. Las medidas en la línea base para HRSD se hicieron en el cribado. Las medidas en la línea base para CNS-LS, VAS- QOL, y VAS-QOR se hicieron en el Día 1.

b Los valores P para comparar las medias se computaron usando ANOVA con un ajuste para tratamiento y centro para obtener ensayos F globales.

No hubo diferencias estadísticamente significativas entre el grupo 30DM/30Q y los grupos DM y Q para ninguna variable demográfica. La única diferencia estadísticamente significativa en las características de la línea base fue en las puntuaciones QOL. Los sujetos en el grupo 30DM/30Q clasificaron su QOL mejor en la línea base de los que lo hicieron los sujetos en cualquiera de los otros dos grupos de tratamiento. Se obtuvieron resultados demográficos similares en la población evaluable para eficacia, y la tendencia en las características de la línea base fue en la misma dirección que la de en la población ITT. La población de interés en los análisis primarios y secundarios de eficacia fue la población ITT. Por lo tanto, todos los resultados mostrados en el texto son los obtenidos a partir de esta población.

El análisis de eficacia primaria fue el cambio desde la línea base en las puntuaciones CNS-LS, ajustado para centro y puntuación CNS-LS de línea base. Las estadísticas descriptivas para la población ITT están en la Tabla 29.

Tabla 29.

Cambio en Puntuacióna 30DM/30Q DM Q (N=65) (N=30) (N=34) n 61 34 Media -7,39 -5,12 -4,91 Dev Est 5,37 5,56 5,56 Mediana -6,50 -4,50 -4,25 Min/Max -24,00/0,0 -25,00/2,0 -21,00/2,0 a El cambio en las puntuaciones CNS-LS se definió como la media de puntuaciones en el Día 15 y Día 29 menos la puntuación de línea base (Día 1).

Las distribuciones de las puntuaciones CNS-LS en la línea base, Día 15, y Día 29 para cada uno de los tres grupos de tratamiento se proporcionan en la Figura 1.Estas distribuciones no se han ajustado para las puntuaciones de línea base o para el sitio del estudio. Como se muestra en la Figura 1, las distribuciones de las puntuaciones CNS- LS son simétricas y sólo contienen un valor atípico. Estas distribuciones apoyan el uso de ANCOVA para el análisis de las puntuaciones CNS-LS. Como se especifica de forma prospectiva en el protocolo, las diferencias en la mejora de la media en las puntuaciones CNS-LS, ajustada para centro y puntuaciones CNS-LS de línea base, se analizaron usado regresión lineal según el método ANCOVA de Frison y Pocock. Los resultados de este análisis están en la Tabla 30. Los resultados de análisis adicionales sin ningún ajuste o con un ajuste sólo para la puntuación CNS-LS de línea base también están en esta tabla.

Tabla 30.

Estadísticas 30DM/30Q frente a DM 30DM/30Q frente a Q Diferencia no ajustada en la puntuación -2,27 -2,47 media Err Est 1,22 1,17 valor p 0,0652 0,0366 Diferencia en la puntuación media ajustada -2,97 -3,65 para la puntuación CNS-LS de línea base Err Est 1,03 1,00 valor p 0,0046 0,0004

Diferencia en la puntuación media ajustada

-3,29 -3,71

para la puntuación CNS-LS de línea base y centrob

Err Est

1,00 0,97

valor p

0,0013 0,0002 a El cambio en las puntuaciones CNS-LS se definió como la media de las puntuaciones en el Día 15 y Día 29 menos la puntuación de línea base (Día 1).

b El análisis en itálica se pre-especificó en el Plan de Análisis Estadístico.

La puntuación media en el grupo tratado con 30DM/30Q fue estadísticamente significativamente diferente de las puntuaciones medias del grupo tratado con DM y de las puntuaciones medias del grupo tratado con Q. Por lo tanto, los sujetos tratados con 30DM/30Q mostraron una mejora significativa en el afecto pseudobulbar.

Los resultados para el análisis pre-especificado en el protocolo se muestran gráficamente en la Figura 2. Reducciones en la media ajustada en las puntuaciones CNS-LS para los tres grupos de tratamiento del análisis de eficacia primaria de la población ITT. Las reducciones en las puntuaciones CNS-LS por debajo de las líneas horizontales con estadísticamente significativamente diferentes de 30DM/30Q a los niveles de significancia indicados.

El análisis de eficacia primaria también se hizo para las poblaciones evaluable para eficacia y de seguridad. Estos resultados están en la Tabla 31. Los resultados en estas poblaciones también mostraron que 30DM/30Q mejoró significativamente el afecto pseudobulbar.

Tabla 31.

Valores p frente a 30DM/30Q Estadísticasb DM Q DM Q Población ITT (n= 125) Diferencia frente a 30DM/30Q -3,29 -3,71 0,0013 0,0002 Err Est 1,00 0,97 Población Evaluable para Eficacia (n= 101) Diferencia frente a 30DM/30Q -3,78 -5,00 0,0009 <0,0001 Err Est 1,10 1,10 Población de Seguridad (n= 136) Diferencia frente a 30DM/30Q -3,09 -4,23 0,0016 <0,0001 Err Est 0,96 0,93 a Las poblaciones ITT y EFF excluyeron los metabolizadores pobres.

b Las diferencias son diferencias en la media en la reducción CNS-LS, controlando por CNS-LS de línea base y sitio de estudio, usando el análisis pre-especificado en el Plan de Análisis Estadístico.

Los resultados en estas poblaciones también mostraron que 30DM/30Q mejoró significativamente el afecto pseudobulbar.

Los datos de eficacia primaria también se analizaron usando regresión lineal según el método ANCOVA de Frison y Pocock con un ajuste para centro, puntuaciones CNS-LS de línea base, e interacción tratamiento-por-centro. Debido al pequeño tamaño de muestras en algunos centros, esta interacción no pudo estimarse.

Se llevó a cabo un análisis de datos de eficacia secundaria. Los recuentos de episodios semanales se analizaron usando el modelo de regresión de Poisson como se especifica en el plan de análisis estadístico, y los resultados están en la Tabla 32.

Tabla 32.

Episodioa 30DM/30Q DM Q Estadística (N= 65) (N= 30) (N= 34) Risa n 62 34 Media Pond.b 4,70 35,29 6,79 Dev Est Pond.

49,66 709,97 53,93 Mediana 0,66 2,50 2,23 Min/Max 0,00/116,67 0,00/726,55 0,00/45,00 Llanto Episodioa 30DM/30Q DM Q Estadística (N= 65) (N= 30) (N= 34) n 62 34 Media Pond.b 2,04 4,30 5,64 Dev Est Pond.

33,99 32,86 28,14 Mediana 0,44 0,70 4,00 Min/Max 0,00/66,00 0,00/21,00 0,00/19,83 Risa/Llanto n 62 34 Media Pond.b 6,74 39,58 12,45 Dev Est Pond.

69,23 707,62 69,91 Mediana 2,00 8,97 6,19 Min/Max 0,00/116,67 0,00/726,55 0,00/49,00 a El número de episodios se recogió continuamente por cada sujeto en un diario. Los diarios se revisaron en las visitas en los Días 15 y 29.

b La media a lo largo de todos los sujetos fue la media ponderada de cada media del sujeto (número total de episodios dividido por el número total de días). La ponderación es el número de días en el estudio para cada sujeto.

Este análisis de proporciones de episodios, pre-especificado en el protocolo, mostró que los episodios totales fueron 6,4 veces mayores (calculado usando las proporciones de episodios del modelo de regresión de Poisson con un ajuste para centro) en el grupo DM que en el grupo 30DM/30Q y fueron 1,9 veces mayores en el grupo Q que en el grupo 30DM/30Q. Un único valor atípico en el grupo DM fue un sujeto que reportó 10 veces más episodios que cualquier otro sujeto en el estudio - un promedio de más de 100 episodios por día. Cuando este valor atípico se omitió, las proporciones fueron 2,3 y 1,8 para los grupos DM y Q, respectivamente. En cada caso, los valores p calculados fueron < 0,0001. Las evaluaciones separadas para llanto y risa también fueron altamente estadísticamente significativas. Estos recuentos de episodios extremos del sujeto fueron principalmente episodios de risa; como resultado, los efectos estimados en el llanto cambiaron poco omitiendo este sujeto.

Para las evaluaciones de recuentos de episodios descritas anteriormente, existe evidencia de sobredispersión sustancial en los datos, significando que los datos no cumplían las asunciones del modelo. Se llevaron a cabo varios análisis adicionales para evaluar la sensibilidad de las conclusiones a la especificación del modelo; estos análisis se discuten más adelante.

Cuando los datos se analizaron usando el modelo binomial negativo de la varianza cuadrática (dispersión media) (un modelo para sobredispersión), los resultados indicaron que las proporciones de llanto en 30DM/30Q fueron dos veces mayores que las de para DM (p= 0,06) y 4,5 veces mayores que las de para Q (p< 0,001). Los factores correspondientes para risa fueron 2,6 (p= 0,10) y 0,9 (p= 0,84) y para el total son 2,6 (p= 0,013) y 1,5 (p= 0,29). Sin embargo, también hay una ausencia continuada de ajuste de los datos en este modelo.

Los datos también se analizaron usando el modelo binomial negativo de la varianza proporcional (dispersión constante) (otro modelo que tiene en cuenta la sobredispersión). Los resultados, indicados por un análisis de residuales, mostraron un ajuste mejor a estos datos de sobredispersados. Las proporciones estimadas a partir de este modelo para llanto fueron 2,0 (p= 0,007) y 3,3 (p<0,001) respecto a DM y Q, respectivamente. Para risa, las proporciones fueron 1,4 y 1,5, con valores p de 0,21 y 0,13 para DM y Q, respectivamente. (Con el sujeto con valor atípico omitido, las proporciones de risa fueron 1,5 (p= 0,14) y 1,6 (p= 0,05). Los recuentos totales tuvieron proporciones de 1,7 y 1,8, con valores p de 0,02 y 0,006 respecto a DM y Q, respectivamente.

Cuando el centro se omitió del modelo como un análisis de sensibilidad, la magnitud de la respuesta fue similar al de los análisis con centro. Los valores p se incrementaron algo, como se esperaba. Las representaciones de probabilidad normal de residuales a partir de estos modelos, sin embargo, indican que el ajuste para centro mejoró sustancialmente la normalidad de los residuales.

También se llevaron a cabo estudios adicionales para determinar la sensibilidad de los resultados a las asunciones del modelo. Estos análisis exploraron estrategias no paramétricas, así como una evaluación diseñada para examinar diferencias de "estado estacionario" entre los grupos.

La evaluación de la significancia estadística de los efectos relativos de 30DM/30Q, DM, y Q depende de las asunciones del modelo usadas. Sin embargo, las estimaciones estadísticas de los efectos relativos en todos los modelos favorecieron consistentemente a 30DM/30Q sobre DM y Q, incluso cuando no se alcanzó la significancia estadística. En el modelo para el que las asunciones mejor describen los datos observados, estas diferencias fueron estadísticamente significativas.

Para ayudar en la cuantificación y comprensión de cómo los cambios en la variable de eficacia primaria, puntuación CNS-LS, afecta el recuento de episodios, se estimó el efecto de una diferencia de 1 punto en la puntuación CNS-LS sobre la proporción de episodios durante las dos semanas previas. Para cada incremento de 1 punto en la puntuación CNS-LS, la proporción promedio de episodios se incrementó un 12%. Así, una disminución de 3,5 puntos en la puntuación CNS-LS correspondería a una disminución del 50% en la proporción de episodios. Esto fue verdad tanto para los episodios de risa como de llanto. Los resúmenes estadísticos de las puntuaciones QOL y QOR se proporcionan en la Tabla 33.

Tabla 33.

Cambio en puntuacióna 30DM/30Q DM Q (N= 65) (N= 30) (N= 34) Todos los días QOL n 51 27 32 Media -23,34 -17,41 -18,97 Dev Est 24,38 27,61 28,30 Mediana -19,0 -11,0 -14,3 Min/Max -84,0/29 -90,5/27 -98,0/19 QOR n 51 27 32 Media -22,36 -9,98 -14,14 Dev Est 27,32 22,09 27,54 Mediana -12,00 -4,50 -10,50 Min/Max -90,0/24,0 -71,0/23,5 -74,5/42,0 Día 15 QOL n 52 28 33 Media -20,54 -17,14 -15,94 Dev Est 23,05 29,06 28,51 Mediana -18 -13 -6 Min/Max -84/28 -90/55 -96/22 QOR n 52 28 33 Media -20,77 -11,75 -12,15 Dev Est 26,11 24,88 29,05 Mediana -10 -7 -2 Cambio en puntuacióna 30DM/30Q DM Q (N= 65) (N= 30) (N= 34) Min/Max -89/25 -71/34 -84/41 Día 29 QOL n 29 33 Media -24,13 -19,31 -21,15 Dev Est 25,77 29,29 30,97 Mediana -17 -7 -14 Min/Max -90/30 -91/27 -100/23 QOR n 59 29 33 Media -22,42 -10,38 -15,67 Dev Est 27,92 23,62 27,85 Mediana -13,0 -3,0 -13,0 Min/Max -91/34 -71/26 -77/43 a El cambio en las puntuaciones VAS para todos los días se definió como la media de las puntuaciones en los Días 15 y 29 menos la puntuación en el Día 1; el cambio en puntuación para el Día 15 se definió como la puntuación en el Día 15 menos la puntuación en el Día 1; y la puntuación en el Día 29 se definió como la puntuación en el día 29 menos la puntuación en el Día 1.

Las diferencias en los cambios en la media en las puntuaciones QOL y QOR entre 30DM/30Q y DM y Q, ajustada para la línea base y el sitio del estudio, están en la Tabla 34. El grupo tratado con 30DM/30Q mostró una mejora estadísticamente significativa en estas puntuaciones cuando se compara con el grupo tratado con DM y cuando se compara con el grupo tratado con Q. Estos resultados fueron similares para todos los periodos de tiempo.

Tabla 34.

Estadísticas Variablea 30DM/30Q frente a DM 30DM/30Q frente a Q Todos los Días QOL Diferencia -15,00 -14,67 Err Est 4,58 4,44 valor pb 0,0015 0,0013 QOR Diferencia -18,35 -16,08 Err Est 4,27 4,16 valor p <0,0001 0,0002 Estadísticas Variablea 30DM/30Q frente a DM 30DM/30Q frente a Q Todos los Días Día 15 QOL Diferencia -11,11 -12,60 Err Est 4,03 4,63 valor p 0,0235 0,0077 QOR Diferencia -15,04 -15,25 Err Est 4,49 4,32 valor p 0,0012 0,0006 Día 29 QOL Diferencia -16,33 -13,57 Err Est 4,78 4,62 valor p 0,0009 0,0041 QOR Diferencia -19,14 -14,77 Err Est 4,33 4,24 valor p <0,0001 0,0007 a El cambio en las puntuaciones VAS "todo el día" se definió como la media de las puntuaciones en el Día 15 y Día 29 menos la puntuación de línea base (Día 1). El cambio en las puntuaciones en el Día 15 y Día 29 se definió como la puntuación en ese día menos la puntuación de línea base. Las diferencias en puntuaciones cambiadas se ajustaron para niveles de línea base y efectos de centro.

b Los valores p se computaron usando regresión lineal según el método ANOVA de Frison y Pocock con un ajuste para centro y puntuaciones QOL y QOR de línea base.

Para tener en cuenta comparaciones múltiples, todas las variables de eficacia secundaria se combinaron y se analizaron simultáneamente usando el Método de la Suma de Rangos de O'Brien, como se especifica en el protocolo. Los resultados mostraron que los sujetos tratados con 30DM/30Q tenían una reducción estadísticamente significativa en los episodios de risa y llanto y una mejora en QOL y QOR respecto a los sujetos tratados con DM (p= 0,0041) o Q (p= 0,0001) después de ajuste para comparaciones múltiples. 30DM/30Q fue estadísticamente significativamente mejor que DM o Q en la mejora del afecto pseudobulbar, número de episodios de risa y llanto, QOL, y QOR en sujetos con ALS.

El grado de exposición a la medicación del estudio, en términos de número de dosis tomadas, se reporta en la Tabla 35. Los días medios de exposición fueron muy similares a lo largo de todos los grupos de tratamiento.

Tabla 35.

30DM/30Q DM Q Estadísticas de Exposicióna (N= 70) (N= 33) (N= 37) n 68 33 36 30DM/30Q DM Q Estadísticas de Exposicióna (N= 70) (N= 33) (N= 37) Media 24,4 27,6 28,0 Dev Est 9,66 6,25 4,40 Mediana 29,0 29,0 29,0 Min/Max 3/32 7/33 5/32 a La exposición se calculó usando la fecha de la última dosis del fármaco del estudio menos la fecha de la primera dosis del fármaco del estudio + 1.

Las náuseas fueron el evento adverso más común experimentado, y afectó a más sujetos [veintitrés (32,9%)] en el grupo 30DM/30Q que en los grupos DM [2 (6,1%)] o Q [3 (8,1%)]. Sin embargo, en el grupo 30DM/30Q, las náuseas se juzgaron como leves o moderadas en veinte de los veintitrés sujetos, pero se juzgó como al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento con 30DM/30Q en diecinueve de los veintitrés sujetos. Todos los casos de náusea en los grupos DM y Q fueron leves o moderados, y todos excepto uno se juzgaron como al menos posiblemente relacionados con el tratamiento. También se reportó mareo por más sujetos [catorce (20%)] en el grupo 30DM/30Q que en los grupos DM [cinco (15,2%)] o Q [uno (2,7%)]. Todos los casos de este evento adverso en todos los grupos de tratamiento fueron leves o moderados, y casi todos se juzgaron como al menos posiblemente relacionados con el tratamiento. La somnolencia fue el tercer evento que se reportó por más sujetos [nueve (12,9%)] en el grupo 30DM/30Q que en los grupos DM [uno (3,0%)] o Q [cero (0%)]. Todos los casos de este evento adverso en todos los grupos de tratamiento fueron leves o moderados, y casi todos se juzgaron como al menos posiblemente relacionados con el tratamiento. Tres sujetos experimentaron heces blandas como un evento adverso, y todos ellos estaban en el grupo DM. Todos los casos del evento fueron leves, y todos se juzgaron como relacionados con el tratamiento.

Un total de veintidós sujetos se retiraron del estudio debido a eventos adversos; diecisiete (24,3%) estaban en el grupo 30DM/30Q, dos (6,1%) en el grupo DM, y tres (8,1%) en el grupo Q. Los diecisiete sujetos en el grupo 30DM/30Q experimentaron cincuenta eventos adversos, y la mayor parte de ellos [diecisiete (34%)] estuvieron relacionados con el sistema nervioso. Todos estos cincuenta eventos excepto cuatro fueron leves o moderados, y todos excepto uno se juzgaron como al menos posiblemente relacionados con el tratamiento. Un sujeto tuvo un dolor de cabeza severo, un sujeto tuvo náuseas severas y vómito severo, y un sujeto tuvo fallo respiratorio severo. El sujeto murió como resultado del fallo respiratorio. Esto se juzgó no relacionado con la medicación del estudio. Los otros dos sujetos se recuperaron sin secuelas.

En el grupo DM, hubo siete eventos adversos experimentados por dos sujetos. Todos estos eventos excepto uno fueron leves o moderados, y todos se juzgaron como relacionados con el tratamiento. Un sujeto, que tuvo seis de los siete eventos adversos, experimentó diarrea severa; recibió tratamiento con fármacos apropiados para esta afección; y se recuperó sin secuelas.

Tres sujetos en el grupo Q experimentaron cinco eventos adversos. Un sujeto tuvo una infección renal grave que se juzgó como no relacionada con el tratamiento, y un sujeto tuvo calambres musculares graves que se juzgaron como relacionados con el tratamiento. Estos dos sujetos se recuperaron sin secuelas. Todos los demás eventos adversos fueron leves o moderados, y la mayor parte se juzgaron como no relacionados con el tratamiento.

Globalmente, hubo cuatro eventos adversos serios experimentados por sujetos en este estudio. Tres sujetos en el grupo 30DM/30Q reportaron eventos adversos serios, pero sólo uno de éstos interrumpió la toma del fármaco. Los tres de estos eventos adversos serios se juzgaron como no relacionados con el fármaco del estudio. El único otro evento adverso serio fue experimentado por un sujeto en el grupo Q. Este sujeto continuó con el fármaco del estudio, y el evento también se juzgó como no relacionado con el fármaco del estudio. Hubo una muerte durante el estudio; un sujeto en el grupo 30DM/30Q murió debido a fallo respiratorio no relacionado con el tratamiento en estudio.

No hubo un cambio estadísticamente significativo en los valores de hematología, química clínica, o análisis de orina desde la línea base hasta el Día 29 en ningún grupo de tratamiento, ni ningún cambio estadísticamente significativo entre los grupos de tratamiento en ningún valor de laboratorio excepto un incremento significativo en CPK en el grupo DM respecto al grupo 30DM/30Q. No hubo cambios clínicamente relevantes desde la línea base hasta el Día 29 en la presión sanguínea sistólica, presión sanguínea diastólica, frecuencia cardiaca, o respiración. No hubo cambios clínicamente relevantes desde la línea base hasta el Día 29 en los resultados de los exámenes físicos. Hubo una diferencia estadísticamente significativa en el cambio desde la línea base hasta el Día 29 en VR y en el intervalo QT entre el grupo 30DM/30Q y los grupos Q. Sin embargo, estos cambios fueron tan pequeños que no fueron clínicamente relevantes. No hubo una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento en QTc, PR, y duración de QRS.

Como la naturaleza, frecuencia, e intensidad de los eventos adversos estuvieron en límites aceptables en esta población de sujetos, y no hubo descubrimientos clínicamente relevantes para ninguna otra variable de seguridad, 30DM/30Q es seguro en esta población de sujetos.

Los genotipos CYP2D6 en cada grupo de tratamiento de la población de seguridad se determinaron y se proporcionan en la Tabla 36. Como se define en el Plan de Análisis Estadístico, la población ITT no incluyó metabolizadores pobres. El metabolizador extensivo fue el genotipo más predominante en todos los grupos de tratamiento en la población ITT.

Tabla 36.

30DM/30Q DM Q Genotipo (N= 70) (N= 33) (N= 37) n (%) n (%) n (%) Metabolizador pobre 5 (7,2) 3 (9,1) 3 (8,1) Metabolizador extensivo 61 (88,4) 30 (90,9) 32 (86,5) Metabolizador ultrarrápido 3 (4,3) 0 (0,0) 2 (5,4) Q en este producto de combinación inhibe el metabolismo de primer paso rápido de DM. Por lo tanto, se esperaba que las concentraciones de DM en plasma serían mayores y la concentración de su metabolito, DX, sería menor en los sujetos que habían recibido 30DM/30Q. Las concentraciones de DM y DX en el grupo que recibió 30DM/30Q y el grupo que recibió DM se proporcionan en la Tabla 37.

Tabla 37.

30DM/30Q DM Valores Pb N= 70 N= 33 Estadísticas DM DX DM DX DM DX n 23 23 Media 96,37 89,46 5,18 295,92 <0,0001 <0,0001 Dev Est 46,71 52,25 4,97 143,21 Mediana 96,26 78,24 4,55 262,35 Min/Max 1,07/212,40 8,17/235,27 0,35/15,81 101,07/526,65 a Sólo aquellos sujetos cuyo momento de recogida de sangre estuvo en las 8 horas del momento de su última dosis de la medicación del estudio se incluyeron en esta tabla.

b El valor p de ANOVA con ajuste para tratamiento.

La concentración media de DM fue 18,6 veces mayor en el grupo 30DM/30Q que en el grupo DM, y la concentración media de DX fue 3,3 veces inferior en el grupo 30DM/30Q que en el grupo DM. Estas diferencias fueron ambas estadísticamente significativas. Los datos para los niveles en plasma de todos los sujetos muestran los mismos resultados que en aquellos sujetos cuya sangre se recogió en las ocho horas de la última dosis de la medicación del estudio.

Los resultados del estudio demuestran que 30DM/30Q fue estadísticamente significativamente más efectivo que sus componentes en el tratamiento de afecto pseudobulbar como se indica por los puntos finales primarios todos los secundarios. Se reportaron eventos adversos esperados, y no surgieron problemas de seguridad inesperados. Más sujetos en el grupo 30DM/30Q tuvieron eventos adversos que en cualquiera de los demás grupos, y diecisiete sujetos en el grupo 30DM/30Q interrumpieron el estudio debido a eventos adversos; sin embargo, todos los eventos adversos excepto cuatro en los sujetos que interrumpieron fueron leves o moderados. Sólo dos de los diecisiete sujetos tuvieron eventos adversos graves (dolor de cabeza, náusea, vómito), y estos eventos, aunque debilitantes, se resolvieron sin secuelas. Hubo tres sujetos tratados con 30DM/30Q con eventos serios, y todos los eventos no estuvieron relacionados con este tratamiento. Además, como los resultados de las evaluaciones de QOL y QOR fueron marcadamente y estadísticamente significativamente mejores en los sujetos tratados con 30DM/30Q, los beneficios del fármaco superaron cualquier molestia causada por los eventos adversos. Por lo tanto, 30DM/30Q fue muy efectivo para tratar afecto pseudobulbar en sujetos con ALS, y el fármaco fue seguro y se toleró bien.

Estudio Clínico #5 El objetivo primario de este estudio fue evaluar la seguridad y tolerabilidad de cápsulas que contienen hidrobromuro de dextrometorfano y sulfato de quinidina (DM/Q) durante un estudio abierto, con escalada de la dosis hasta la dosis máxima tolerada (MTD) del sujeto, que no supera 120 mg DM/120 mg Q al día. El objetivo secundario fue obtener una evaluación preliminar de la eficacia de DM/Q en el tratamiento de dolor asociado con neuropatía diabética.

Éste fue un estudio abierto, con escalada de la dosis en sujetos que experimentan dolor asociado con neuropatía diabética. Después del cribado para criterios de inclusión/exclusión, los sujetos experimentaron un periodo de lavado durante el cual se interrumpieron todos los analgésicos. Esto fue seguido de veintinueve días de tratamiento con cápsulas que contenían 30 mg DM/30 mg Q, empezando con una cápsula al día y aumentando la escala aproximadamente semanalmente hasta una dosis máxima permitida de cuatro cápsulas al día. Los sujetos que no pudieron tolerar un nivel de dosis podían volver al nivel previo; podían sustituir una cápsula que contiene 15 mg DM/30 mg Q; o , si eran incapaces de tolerar el nivel de dosis más bajo, podían interrumpir el estudio.

Los sujetos se cribaron para salud general, incluyendo electrocardiografía, en las cuatro semanas antes del Día 1 de dosificación. La primera dosis de DM/Q se administró en la clínica, y se obtuvo un electrocardiograma en reposo una hora después de esta dosis y se interpretó en el sitio. Si el intervalo QT corregido (QTc), determinado en esta interpretación preliminar no era ≥ 450 mseg para hombres o ≥ 470 mseg para mujeres, y el QTc no cambió del electrocardiograma de cribado más de 30 mseg, se suministró al sujeto medicación de estudio para ser tomada según las directrices del médico. Se instruyó al sujeto en el uso de un diario diariamente para registrar la medicación de estudio tomada y puntuaciones de escalas de clasificación para sueño, intensidad de dolor presente y promedio, y actividad.

Los sujetos visitaron la clínica cada dos semanas durante las cuatro semanas de duración del estudio y se contactaron por teléfono durante semanas sin visitas a la clínica. En cada visita de estudio posterior o llamada de teléfono semanal, se administró a los sujetos la Escala de Clasificación de Intensidad del Dolor y la Escala de Clasificación de Alivio del Dolor y se les preguntó acerca de cualquier evento adverso que podría haber ocurrido desde su visita previa. Se administró a los sujetos el Instrumento de Calidad de Vida (QOL) de Neuropatía Periférica en los Días 1 y 29 (o la visita final). Se tomaron muestras de sangre en las visitas del Día 15 y Día 29 para determinar las concentraciones en plasma de DM, DX, y Q.

Los sujetos seleccionados tenían 18 a 80 años de edad, inclusive, y tenían un diagnóstico confirmado de diabetes mellitus. El sujeto tenía un control glicémico aceptable, con hemoglobina glicosilada total (HbA1c) <12%, había estado con terapia diabética establecida durante al menos 3 meses, tenía un diagnóstico clínico de neuropatía diabética simétrica distal, y tenía dolor diario asociado con una neuropatía diabética durante los 3 meses previos. Los sujetos puntuaron moderado o mayor (≥ 2) en la Escala de Clasificación de Intensidad de Dolor antes de recibir DM/Q en el Día 1.

Se hicieron todos los esfuerzos para que cada sujeto continuara en el estudio. Sin embargo, si un sujeto decidió retirarse, se hicieron todos los esfuerzos para completar todas las evaluaciones y se proporcionó una explicación de por qué el sujeto se retiraba del estudio.

Los sujetos recibieron cápsulas que contenían 30 mg DM/30 mg Q ó 15 mg DM/30 mg Q en dosificaciones crecientes, hasta un máximo de 120 mg DM/120 mg Q. Las medicaciones del estudio se proporcionaron como cápsulas de gelatina dura, la Cápsula A era naranja opaca, y la Cápsula B era blanca opaca. Los contenidos de las cápsulas se listan en la Tabla 38.

Tabla 38.

Ingrediente Cantidad (mg) Cápsula A Cápsula Ba 30 mg DM/30 mg Q 15 mg DM/15 mg Q Hidrobromuro de dextrometorfano 31,50b 15,75c monohidrato USP (DM) Sulfato de quinidina dihidrato USP (Q) 31,40d 31,40d Ingrediente Cantidad (mg) Cápsula A Cápsula Ba 30 mg DM/30 mg Q 15 mg DM/15 mg Q Croscarmelosa de sodio NF 7,80 7,80 Celulosa microcristalina NF 94,00 101,87 Dióxido de silicona coloidal NF 0,050 0,065 Lactosa monohidrato NF 94,00 101,88 Estearato de magnesio NF 0,05 0,05 a Para uso opcional si la Cápsula A no se toleró.

b Equivalente a 30,0 mg de hidrobromuro de dextrometorfano.

c Equivalente a 15,0 mg de hidrobromuro de dextrometorfano.

d Equivalente a 30,0 mg de sulfato de quinidina.

Los sujetos recibieron cápsulas que contenían DM/Q es dosis escaladas, como se indica en la Tabla 39. Se permitió que los sujetos que no podían tolerar un nivel de dosis volvieran al nivel previo, sustituyeran una cápsula que contenía 15 mg DM/30 mg Q, o interrumpieran el estudio si eran incapaces de tolerar el nivel de dosis más bajo.

Tabla 39.

Dosis AM Dosis PM Dosis Diaria Total Número DM Q Número DM Q (mg) Número DM Q Día del de (mg) (mg) de (mg) de (mg) (mg) Estudio Cápsulas Cápsulas Cápsulas 1 (en clínica) 1 1 2 a 3 1 1 4 a 13 1 1 2 14 a 20 1 2 3 90 90 21 a 29 2 2 4 120 120 Los sujetos no pudieron tomar ninguna medicación no permitida durante el estudio o durante una semana (o dos semanas, cuando era aplicable) antes del inicio de la dosificación en el Día 1. Estas medicaciones incluyeron: amantadina; amitriptilina; cualquier medicación anti-depresiva incluyendo Hipérico; cualquier inhibidor de monoamino oxidasa; analgésicos (sólo podía usarse acetaminofeno); captopril; cimetidina; inhibidores de anhidrasa carbónica; desipramina; dextrometorfano (medicinas para la tos OTC); digoxina; diltiazem; eritromicina; fluoxetina; haloperidol; imipramina; itraconazol; ketoconazol; nortriptilina; paroxetina; quinidina u otros fármacos antiarrítmicos; bicarbonato de sodio; diuréticos tiazida; y verapamil. Si un sujeto era incapaz de completar el periodo de lavado sin analgesia, se dejó que el/ella empezara la fase de escalada de la dosis del estudio, siempre que hubiera ocurrido un lavado suficiente de otras medicaciones anti-dolor no permitidas. Diariamente, la aspirina a dosis baja no se consideró un analgésico y se permitió para profilaxis cardiaca.

El acetaminofeno fue el único analgésico permitido como una medicación de rescate del dolor y debía tomarse a la dosificación especificada en la etiqueta del envase. Se instruyó a los sujetos para consultar la clínica del estudio antes de tomar cualquier medicación, incluyendo medicaciones sin receta (OTC), y se les recomendó que deberían evitar productos que contenían acetaminofeno que también contenían otros analgésicos (por ejemplo, codeína) o dextrometorfano.

Se instruyó a los sujetos para llevar la medicación de estudio no usada a la clínica el Día 15 y devolver toda medicación de estudio no usada a la clínica en la visita final. Se recogieron tarjetas de diario de los sujetos en estas visitas. El porcentaje de dosis tomadas se calculó como el número total de dosis tomadas dividido por el número total de dosis prescritas, multiplicado por 100.

La seguridad se evaluó por las medidas siguientes: eventos adversos; valores clínicos de laboratorio; signos vitales; exámenes físicos; electrocardiogramas; y medidas de la velocidad de la conducción nerviosa.

Los sujetos se sometieron a estudios de conducción nerviosa en el Cribado y en el Día 29 (o la visita final). La velocidad de la conducción nerviosa se midió con estimulación superficial y registro. Los estudios del nervio sensorial sural bilateral y un estudio del nervio motor peroneo unilateral se realizaron o supervisaron por un electromiógrafo clínico certificado por la American Board of Electrodiagnostic Medicine. Las técnicas se estandarizaron para minimizar la variabilidad entre electromiógrafos. La temperatura de la extremidad se mantuvo por encima de una temperatura estándar en todos los estudios. Los resultados se interpretaron en un laboratorio de lectura central.

La eficacia se evaluó mediante los instrumentos siguientes: Escala de Clasificación de la Intensidad del Dolor; Escala de la Intensidad del Dolor Presente Diaria; Escala de Clasificación de Alivio del Dolor; Escala de Clasificación de la Actividad Diaria; Instrumento QOL de Neuropatía Periférica; Escala de Clasificación del Dolor Promedio Diario; y Escala de Clasificación de Sueño Diario.

La puntuación en la Escala de Clasificación de la Intensidad del Dolor se determinó en el Día 8, Día 15, Día 22, y Día 29 (o la visita final). Los sujetos indicaron la cantidad de dolor experimentado en las extremidades inferiores en las veinticuatro horas previas usando una escala Likert de 5 puntos (0= Ninguno, 1= Leve, 2= Moderado, 3= Severo, 4= Extremo). Se requirió a los sujetos completar la Escala de Clasificación de la Intensidad del Dolor en la clínica el Día 1, antes de la entrada en el estudio y en el Día 15 y Día 29 (o la visita final). La escala también se administró verbalmente en llamadas de teléfono al sujeto durante las semanas en las que no estaba programada ninguna visita a la clínica (Día 8 y Día 22).

La Escala de Clasificación de Alivio del Dolor se completó en el Día 8, Día 15, Día 22, y Día 29 (o la visita final). Los sujetos indicaron la cantidad de alivio del dolor experimentado en las extremidades inferiores respecto al final de la fase de lavado/cribado usando una escala Likert de 6 puntos (-1= Peor, 0= Ninguno, 1= Leve, 2= Moderado, 3= Mucho, 4= Completo). Se requirió a los sujetos completar la escala en la clínica el Día 15 y Día 29 (o la visita final).

La Escala de Clasificación de Alivio del Dolor también se administró verbalmente en llamadas de teléfono al sujeto durante las semanas en las que no estaba programada ninguna visita a la clínica (Día 8 y Día 22).

La puntuación QOL se obtuvo en la clínica en el Día 1 y Día 29 (o la visita final). QOL se evaluó usando el Instrumento QOL de Neuropatía Periférica 97 como en Vickrey et al., Neurorehabi. Neural. Repair, 2000; 14: 93-104. Ésta es una medida de QOL auto-administrada, relacionada con la salud, para neuropatía periférica. Incorpora la escala de Encuesta del Estado de Salud SF-36 en su totalidad e incluye preguntas adicionales determinadas para ser particularmente relevantes para los sujetos con neuropatía periférica.

El instrumento comprende 21 subescalas que contienen ítems acerca de asuntos de salud general, asuntos específicos de neuropatía periférica, síntomas o problemas de salud, evaluación de la salud global, y sentimientos en general y acerca de la salud. Todos los ítems usan escalas de clasificación categórica de 3, 4, 5, ó 6 puntos, excepto para número de días de discapacidad, clasificación de salud general (0 a 100), y una pregunta de sí/no acerca de la actividad sexual.

Para analizar los resultados de QOL, se usó un algoritmo de puntuación para convertir las clasificaciones de ítem categórico en clasificaciones porcentuales apropiadas. La clasificación más favorable fue 100%, la menos favorable fue 0%, y los porcentajes intermedios se espaciaron a intervalos iguales, dependiendo del número de puntos en la escala (por ejemplo, 0, 25, 50, 75, 100 para una escala ascendente de 5 puntos; 100, 50, 0 para una escala descendente de 3 puntos). Las clasificaciones convertidas para cada ítem en una subescala se promediaron para proporcionar las puntuaciones de subescala. Todas las puntuaciones de subescala se construyeron de manera que un valor más alto reflejaba un resultado más favorable. La puntuación QOL compuesta se obtuvo promediando todas las puntuaciones de subescala, excepto el número de días de discapacidad.

El diario del sujeto incluyó una escala de clasificación del sueño y una escala de intensidad del dolor presente para ser completadas por la mañana, y una escala de clasificación de la actividad y una escala de clasificación del dolor promedio para ser completadas por la tarde. En la Escala de Clasificación el Sueño, se instruyó a los sujetos para rodear con un círculo el número en una escala de 0 a 10 que mejor describía el grado en el que el dolor había interferido con su sueño en las últimas 24 horas (0= No interfiere y 10= Interfiere completamente). En la Escala de Intensidad del Dolor Presente, se instruyó a los sujetos para rodear con un círculo la afirmación que mejor describía la intensidad de su dolor presente: 0 - Sin dolor; 1 - Leve; 2 - Molesto; 3 - Angustioso; 4- Horrible; y 5 - Atroz. En la Escala de Clasificación de la Actividad, se instruyó a los sujetos para rodear con un círculo el número en una escala de 0 a 10 (la misma que la Escala de Clasificación del Sueño) que mejor describía el grado en el que el dolor había interferido con su actividad general las últimas 24 horas (0= No interfiere y 10= Interfiere completamente). En la Escala de Clasificación del Dolor Promedio en las Últimas 12 Horas, se instruyó a los sujetos para rodear con un círculo el número en una escala de 0 a 10 (la misma que la Escala de Clasificación del Sueño) que mejor describía la intensidad de su dolor promedio durante las últimas 12 horas (0= Ninguno y 10= el Peor dolor sufrido). Las escalas de clasificación usadas como medidas de eficacia son instrumentos bien establecidos en la investigación del dolor, y el instrumento QOL de Neuropatía Periférica, en particular, contiene material que es específico para sujetos con neuropatía periférica.

Las evaluaciones de eficacia consistieron en análisis inferenciales y resumen de estadísticas, calculados en todos los sujetos y en sujetos clasificados por MTD, para las variables siguientes (excepto cuando se indica): cambio desde la línea base en la puntuación de la Escala de Clasificación de la Intensidad del Dolor en los Días 8, 15, 22, y 29 (o la visita final); la puntuación de la Escala de Clasificación de Alivio del Dolor en los Días 8, 15, 22, y 29 (o la visita final); cambio desde la línea base en la puntuación compuesta en el instrumento de Calidad de Vida de Neuropatía Periférica en el Día 29 (o la visita final); puntuación de Interferencia en el Sueño calculada a partir de los valores registrados en el diario para la Escala de Clasificación del Sueño (la puntuación para el Día 15 fue el promedio de las puntuaciones de la Escala de Clasificación del Sueño del diario del sujeto para los Días 13, 14, y 15; la puntuación para el Día 29 fue el promedio de las puntuaciones de los Días 27, 28, y 29; y la puntuación de la Visita Final fue el promedio de las puntuaciones de los 3 días consecutivos finales del tratamiento del estudio); las escalas Clasificación de Intensidad del Dolor Presente Diaria, Actividad, Dolor, y del Sueño, registradas en los diarios del sujeto; el porcentaje de sujetos que experimentaron puntuaciones mejoradas para cada una de las variables de eficacia.

La disposición de los sujetos se proporciona en la Figura 3. Los sujetos se clasifican por el grupo MTD en esta figura y en las tablas resumen y figuras posteriores. Excepto por un sujeto con una MTD de 45 mg, que se clasificó con el grupo 60 mg (véase más adelante), los sujetos en los grupos 30, 60, y 90 mg recibieron las MTD indicadas. Los sujetos en el grupo 120 mg toleraron esta dosis, que fue la dosis más alta permitida en el estudio pero técnicamente no es una MTD. Para brevedad, estas agrupaciones se refieren todas como "MTD".

De los treinta y seis sujetos que se incluyeron y recibieron la medicación del estudio, treinta y tres completaron el estudio. Un sujeto completó el estudio con una MTD de 45 mg DM. Como sólo hubo un sujeto con esta MTD, este sujeto se incluye con el grupo de MTD 60 mg en las tablas de datos y en la Figura 3. El número de sujetos en cada grupo de MTD y el global en cada sitio de estudio se reporta en la Tabla 40.

Tabla 40.

Sólo una población se usó en los análisis de datos. Los análisis y resúmenes se realizaron usando los 36 sujetos que tomaron la medicación del estudio. Las características demográficas de la población del estudio se reportan en la Tabla 41.

Tabla 41.

Característica Dosis Máxima Tolerada (mg)a Total 30b 60c 90 120 (N= 36) Edad (años) n 6 2 23 36 Media 62,2 57,7 57,0 57,1 57,9 SDd 10,99 8,14 9,90 11,99 10,94 Mediana 65,0 59,0 57,0 56,0 57,0 Min/Max 49/77 45/67 50/64 22/78 22/78 Sexo, n (%) Hombre 4 (80,0) 3 (50,0) 1 (50,0) 11 (47,8) 19 (52,8) Mujer 1 (20,0) 3 (50,0) 1 (50,0) 12 (52,2) 17 (47,2) Raza, n (%) Caucásica 3 (60,0) 5 (83,3) 2 (100,0) 15 (65,2) 25 (69,4) Característica Dosis Máxima Tolerada (mg)a Total 30b 60c 90 120 (N= 36) Negra 1 (20,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (8,7) 3 (8,3) Asiática 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Otrae 1 (20,0) 1 (16,7) 0 (0,0) 6 (26,1) 8 (22,2) a La Dosis Máxima Tolerada es la última dosis tomada cuando el sujeto dejó o completó el estudio.

b Este grupo incluyó sujetos que tomaron dos cápsulas de 15 mg/día así como sujetos que tomaron una cápsula de 30 mg/día.

c Este grupo incluyó un sujeto cuya MTD fue 45 mg.

d SD= desviación estándar.

e Todos los sujetos en la categoría "Otra" se describieron como Hispanos.

El historial de la neuropatía diabética de los sujetos se resume en la Tabla 42.

Tabla 42.

Dosis Máxima Tolerada (mg)a 30b 60c 90 120 Total Característica (N= 5) (N= 6) (N= 2) (N= 23) (N= 36) Duración de la Neuropatía Diabética (años) n 6 2 23 36 Media 3,9 3,8 3,2 5,3 4,7 SD 4,30 5,01 0,21 6,35 5,63 Mediana 2,5 0,9 3,2 2,4 2,5 Min/Max 0,6/11,4 0,2/10,4 3,0/3,3 0,5/24,3 0,2/24,3 Duración del Dolor Diario (meses) n 6 2 23 36 Media 30,2 30,0 9,0 38,0 34,0 SDd 30,99 17,47 4,24 46,32 39,42 Mediana 24,0 27,0 9,0 18,0 24,0 Min/Max 7/84 7/60 6/12 4/180 4/180 a La Dosis Máxima Tolerada es la última dosis tomada cuando el sujeto dejó o completó el estudio.

b Este grupo incluyó sujetos que tomaron dos cápsulas de 15 mg/día así como sujetos que tomaron una cápsula de 30 mg/día.

c Este grupo incluyó un sujeto cuya MTD fue 45 mg.

Los sujetos enrolados en el estudio habían recibido su diagnóstico de neuropatía diabética un mínimo de 0,2 años y un máximo de 24,3 años previamente (mediana de 2,5 años). Los sujetos habían experimentado dolor diario de su neuropatía diabética durante un mínimo de cuatro meses y un máximo de 180 meses/15,0 años (mediana de 24,0 meses/2,0 años).

Las medicaciones concomitantes se reportaron durante hasta 30 días antes del estudio y a lo largo del periodo de tratamiento. Las medicaciones concomitantes reportadas por al menos el 10% de los sujetos globalmente se listan en la Tabla 43 por término OMS.

Tabla 43.

Dosis Máxima Tolerada (mg)a Categoría del Fármaco 30b 60c 90 120 Total Término OMS Preferido (N= 5) (N= 6) (N= 2) (N= 23) (N= 36) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) Analgésicos Paracetamol (acetaminofeno) 0 (0,0) 1 (16,7) 1 (50,0) 2 (8,7) 4 (11,4) Inhibidores de ACE Lisinopril 0 (0,0) 1 (16,7) 0 (0,0) 4 (17,4) 5 (14,3) Diuréticos Furosemida 0 (0,0) 1 (16,7) 0 (0,0) 4 (17,4) 5 (14,3) Hidroclorotiazida 2 (40,0) 1 (16,7) 0 (0,0) 2 (8,7) 5 (14,3) Anticoagulantes Ácido acetilsalicílicod 1 (20,0) 2 (33,3) 1 (50,0) 6 (26,1) 10 (28,6) Agentes que disminuyen los lípidos Atorvastatina 1 (20,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 5 (21,7) 6 (17,1) Agentes antidiabéticos Glibenclamida 1 (20,0) 1 (16,7) 1 (50,0) 5 (21,7) 8 (22,9) Glipizida 0 (0,0) 2 (33,3) 0 (0,0) 2 (8,7) 4 (11,4) Insulina 2 (40,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (13,0) 5 (14,3) Inyección de insulina humana, isofano 0 (0,0) 2 (33,3) 0 (0,0) 2 (8,7) 4 (11,4) Metformina 1 (20,0) 1 (16,7) 1 (50,0) 6 (26,1) 9 (25,7) Hidrocloruro de metformina 0 (0,0) 1 (16,7) 0 (0,0) 6 (26,1) 7 (20,0) Antidiabéticos orales 4 (80,0) 1 (16,7) 1 (50,0) 11 (47,8) 17 (48,6) Suplementos nutricionales Ácido ascórbico 1 (20,0) 0 (0,0) 1 (50,0) 2 (8,7) 4 (11,4) Calcio 1 (20,0) 1 (16,7) 1 (50,0) 3 (13,0) 6 (17,1) Multivitaminas 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (50,0) 3 (13,0) 4 (11,4) Tocoferol 1 (20,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 4 (17,4) 5 (14,3) Otros Levotiroxina de sodio 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (50,0) 3 (13,0) 4 (11,4) Citrato de sildenafil 1 (20,0) 3 (50,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 4 (11,4) Todos los demás productos terapéuticos 1 (20,0) 1 (16,7) 0 (0,0) 2 (8,7) 4 (11,4) a La Dosis Máxima Tolerada es la última dosis tomada cuando el sujeto dejó o completó el estudio.

b Este grupo incluyó sujetos que tomaron dos cápsulas de 15 mg/día así como sujetos que tomaron una cápsula de 30 mg/día.

c Este grupo incluyó un sujeto cuya MTD fue 45 mg.

d Todos los sujetos que tomaron ácido acetilsalicílico concurrentemente con su tratamiento de estudio lo hicieron para la indicación de profilaxis cardiaca y no para analgesia.

El uso de medicación de rescate (acetaminofeno) estaba limitado. Sólo cuatro sujetos tomaron medicación de rescate: uno tomó acetaminofeno en veintiocho de veintinueve días del estudio, uno en dieciséis días del estudio, y dos sólo en un día del estudio. Globalmente, hubo poco uso de medicación de rescate para el dolor durante este estudio; los sujetos tomaron medicación de rescate un promedio de 1,3 días cada uno (4,5% de los días del estudio).

El grado de exposición a la medicación del estudio está en la Tabla 44.

Tabla 44.

Dosis Máxima Tolerada (mg)a 30b 60c 90 120 Total Estadística de Exposición (N= 5) (N= 6) (N= 2) (N= 23) (N= 36) Cantidad de DM Tomada (mg) n 4 6 2 23 Media 960,0 1.442,5 2.160 2.321,7 2.006,1 SD 667,68 682,42 42,43 121,94 609,17 Mediana 1.095 1.530 2.160 2.310 2.310 Min/Max 30/1.620 270/2.370 2.130/2.190 2.010/2.640 30/2.640 Cantidad de Q Tomada (mg) n 4 6 2 23 Media 1.200,0 1.525,0 2.160 2.321,7 2.047,7 SD 781,15 682,90 42,43 121,94 562,49 Mediana 1.575 1.620 2.160 2.310 2.310 Min/Max 30/1.620 270/2.370 2.130/2.190 2.010/2.640 30/2.640 Días en la Medicación del Estudiod n 4 6 2 23 Media 22,0 25,3 29,0 29,0 27,6 SD 14,00 9,48 0,00 1,22 6,13 Mediana 29 29 29 29 29 Min/Max 1/29 6/30 29/29 25/32 1/32 a La Dosis Máxima Tolerada es la última dosis tomada cuando el sujeto dejó o completó el estudio.

b Este grupo incluyó sujetos que tomaron dos cápsulas de 15 mg/día así como sujetos que tomaron una cápsula de 30 mg/día.

c Este grupo incluyó un sujeto cuya MTD fue 45 mg.

d El número de días en la medicación del estudio se calculó usando la fecha de la última dosis del fármaco del estudio menos la fecha de la primera dosis del fármaco del estudio, más 1.

El número de sujetos con eventos adversos se reporta en la Tabla 45.

Tabla 45.

Dosis Máxima Tolerada (mg)a 30b 60c 90 120 Total (N= 5) (N= 6) (N= 2) (N= 23) (N= 36) Categoría n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) Eventos Adversos 4 (80,0) 6 (100,0) 2 (100,0) 19 (82,6) 31 (86,1) Eventos Adversos Serios 1 (20,0) 2 (33,3) 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (8,3) Interrumpido Debido a Eventos 1 (20,0) 1 (16,7) 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (5,6) Adversos a La Dosis Máxima Tolerada es la última dosis tomada cuando el sujeto dejó o completó el estudio.

b Este grupo incluyó sujetos que tomaron dos cápsulas de 15 mg/día así como sujetos que tomaron una cápsula de 30 mg/día.

c Este grupo incluyó un sujeto cuya MTD fue 45 mg.

La mayoría de los sujetos tuvo al menos un evento adverso durante el estudio. Casi todos los eventos adversos fueron leves o moderados en intensidad. Cuatro sujetos tuvieron un total de siete eventos adversos serios. Dos sujetos tuvieron cuatro eventos adversos graves. Un sujeto tuvo insomnio grave y se recuperó con una dosis reducida del fármaco del estudio; y un sujeto tuvo fatiga grave y escalofríos graves, y se recuperó sin cambio en el fármaco del estudio. Los eventos adversos experimentados por al menos el 5% de los sujetos globalmente se reportan en la Tabla 46.

Tabla 46.

Término Preferido Dosis Máxima Tolerada (mg)a de Evento Adverso 30b 60c 90 120 Total (N= 5) (N= 6) (N= 2) (N= 23) (N= 36) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) Alanina (0,0) (0,0) (0,0) 2 (8,7) 2 (5,6) aminotransferasa incrementada Apetito disminuido 1 (20,0) (0,0) (0,0) 1 (4,3) 2 (5,6) NOSd Dolor de espalda (0,0) (0,0) (0,0) 2 (8,7) 2 (5,6) Estreñimiento (0,0) (0,0) (0,0) 3 (13,0) 3 (8,3) Diarrea NOS 2 (40,0) (0,0) 1 (50,0) 3 (13,0) 6 (16,7) Mareo (exc.

1 (20,0) 2 (33,3) 1 (50,0) (21,7) 9 (25,0) vértigo) Boca seca 2 (40,0) 1 (16,7) (0,0) 1 (4,3) 4 (11,1) Fatiga (0,0) 3 (50,0) 1 (50,0) 2 (8,7) 6 (16,7) Flatulencia 2 (40,0) (0,0) (0,0) (0,0) 2 (5,6) Gamma- (0,0) (0,0) (0,0) 2 (8,7) 2 (5,6) glutamiltransferasa incrementada Dolor de cabeza 1 (20,0) 3 (50,0) 1 (50,0) 4 (17,4) 9 (25,0) NOS Término Preferido Dosis Máxima Tolerada (mg)a de Evento Adverso 30b 60c 90 120 Total (N= 5) (N= 6) (N= 2) (N= 23) (N= 36) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) Insomnio NECe 1 (20,0) (0,0) 1 (50,0) 1 (4,3) 3 (8,3) Líbido disminuida 1 (20,0) (0,0) (0,0) 1 (4,3) 2 (5,6) Náusea 2 (40,0) 2 (33,3) 1 (50,0) (21,7) (27,8) Somnolencia 2 (40,0) (0,0) 1 (50,0) 3 (13,0) 6 (16,7) Síncope (0,0) (0,0) (0,0) 2 (8,7) 2 (5,6) Tinnitus (0,0) (0,0) 1 (50,0) 1 (4,3) 2 (5,6) Infección del tracto (0,0) 1 (16,7) (0,0) 2 (8,7) 3 (8,3) respiratorio superior NOS a La Dosis Máxima Tolerada es la última dosis tomada cuando el sujeto dejó o completó el estudio.

b Este grupo incluyó sujetos que tomaron dos cápsulas de 15 mg/día así como sujetos que tomaron una cápsula de 30 mg/día.

c Este grupo incluyó un sujeto cuya MTD fue 45 mg.

d NOS= No especificado de otra manera.

e NEC= No clasificado en otro lugar.

La náusea fue el evento adverso más común experimentado, ocurriendo en 10 (27,8%) sujetos globalmente. La náusea se juzgó como leve en siete sujetos (19,4%) y moderada en tres sujetos. La náusea se juzgó como al menos posiblemente relacionada con el tratamiento en todos los casos. No hubo una relación aparente entre la dosis máxima tolerada y la aparición, gravedad, o relación de la náusea con el fármaco del estudio. Se reportó mareo por nueve sujetos (25,0%) globalmente. El mareo fue leve en seis sujetos (16,7%) y moderado en tres sujetos (8,3%). Para la mayoría de estos sujetos (siete frente a dos), el mareo se juzgó como al menos posiblemente relacionado con el tratamiento. Nueve sujetos (25,0%) reportaron dolor de cabeza. Todos los casos de este evento adverso fueron leves o moderados, y la mayoría (seis de nueve) se juzgaron como posiblemente relacionados con el tratamiento. Dos sujetos se retiraron del estudio debido a eventos adversos. Un sujeto, con una MTD de 30 mg, se retiró después de una dosis de la medicación del estudio debido a un pólipo en el colon preexistente que requirió resección. El otro sujeto, con una MTD de 60 mg, se retiró el Día 6 debido a dolor de pecho recurrente, intermitente.

Un sujeto tuvo exacerbación de Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (COPD) en el momento de su visita final el Día 29, se le aconsejó ponerse en contacto con su médico de atención primaria, y fue hospitalizado ese día. El Día 33, el sujeto murió súbitamente mientras todavía estaba en el hospital; su médico de atención primaria indicó infarto de miocardio y arritmia como causas posibles de la muerte. El investigador indicó que la exacerbación de la COPD de este sujeto no estaba relacionada con el fármaco del estudio y que era improbable que su infarto de miocardio y arritmia estuvieran relacionados con el fármaco del estudio.

Un sujeto, cuya MTD era 60 mg, tenía un historial de hipertensión (cuatro años) y dolor de pecho atípico (dos años).

Ella desarrolló dolor de pecho recurrente, intermitente el Día 6 y fue admitida al hospital el Día 7. Interrumpió la medicación del estudio. Todos los ensayos para causas cardiacas fueron negativos. El sujeto se recuperó el Día 8, fue dada de alta el Día 9, y volvió al trabajo el Día 10. La causa subyacente del dolor de pecho de este sujeto no estuvo clara y su dolor de pecho estuvo posiblemente relacionado con el fármaco del estudio.

Todos los eventos adversos clínicos de laboratorio fueron leves o moderados en intensidad. Dos sujetos tuvieron valores elevados de creatina quinasa, dos sujetos tuvieron valores elevados de enzimas hepáticas acompañado por otras anormalidades, y un sujeto tuvo sangre en las heces. Dos sujetos se recuperaron de todos sus eventos adversos clínicos de laboratorio, un sujeto no se recuperó, y el resultado de los eventos adversos fue desconocido para 2 sujetos porque no volvieron a la clínica del estudio para ensayo de seguimiento. La mayoría de estos eventos adversos se juzgó como que tenía una "posible" relación con el fármaco del estudio. Ninguno de los eventos adversos clínicos de laboratorio fueron eventos adversos serios, y ninguno requirió una reducción de la dosificación o interrupción del fármaco del estudio.

No hubo cambios clínicamente relevantes desde la línea base hasta el Día 29 en presión sanguínea sistólica, presión sanguínea diastólica, frecuencia cardiaca, o respiración a ninguna MTD. No hubo cambios clínicamente relevantes en los resultados de los exámenes físicos durante el tratamiento del estudio. No hubo una diferencia clínicamente relevante entre los grupos MTD en la duración media de QT, QTc, PR, o QRS, o cambio en ningún valor de electrocardiograma durante el estudio.

No hubo diferencias significativas en las velocidades de conducción motora en el segmento del nervio peroneo distal, entre la cabeza fibular y el tobillo, para cada uno de los 4 grupos MTD en el cribado. La velocidad de conducción motora media en la línea base fue 39,2 m/seg (intervalo de 26,6 a 49,0 m/seg). Tampoco hubo diferencias entre el cambio en la conducción de nervios motores desde el cribado hasta la visita final para cada una de las MTD. El cambio medio en la velocidad de conducción motora en el segmento cabeza fibular a tobillo para la población de estudio total fue 0,8 m/seg (intervalo de -4,0 a +7,7 m/seg). Hubo una ralentización marcada de la velocidad de conducción en el segmento del nervio peroneo proximal, entre la cabeza fibular y la fosa popliteal, para el grupo de MTD 120 mg (-6,7 m/seg) y para la población de estudio total (-5,5 m/seg). Sin embargo, esto puede explicarse por la velocidad de conducción nerviosa inusualmente alta medida en este segmento en el cribado (media de 47,6 m/seg e intervalo de 21,7 a 66,7 m/seg en el grupo de MTD 120 mg). Doce de los veintitrés sujetos en este grupo tuvieron velocidades de conducción motora en la línea base mayores de 50 m/seg; estos valores inusualmente altos para esta población podrían reflejar la corta distancia sobre la que se estimuló este segmento del nervio, que podría haber resultado en errores de medición.

Cualquier ralentización significativa de la velocidad de conducción nerviosa se manifestaría más gravemente en segmentos distales del nervio, como se observa electrofisiológicamente en la neuropatía diabética, porque la frecuencia de esta afección se incrementa con la longitud de la ruta del nervio. Por estas razones, las velocidades de conducción proximal medidas en este estudio se interpretaron como una evaluación de la presencia de neuropatía peroneal focal en la cabeza fibular, y no como una medida de seguridad o tolerancia de la medicación del estudio. En conclusión, no hubo evidencia electrofisiológica para sugerir que la propiedad analgésica se DM/Q se debe a un efecto tóxico en los nervios periféricos.

La combinación DM/Q, a dosis diarias de 30 mg DM/30 mg Q a 120 mg DM/120 mg Q, fue segura y se toleró bien en esta población de sujetos. La naturaleza, frecuencia, e intensidad de los eventos adversos estuvieron en los límites aceptables. Aunque cinco sujetos tuvieron al menos un evento adverso de laboratorio, todos fueron leves o moderados en intensidad y ninguno requirió un cambio en la dosificación del fármaco del estudio. No hubo descubrimientos de preocupación clínica para signos vitales, exámenes físicos, o resultados electrocardiográficos. No se detectaron cambios clínicamente significativos en la velocidad de la conducción nerviosa. El tratamiento del estudio se toleró bien; y la mayoría de los sujetos tuvieron una MTD de la dosis más alta permisible (120 mg DM/120 mg Q).

Las frecuencias de sujetos con cada puntuación de intensidad de dolor en cada punto de tiempo se reportan en la Tabla 47.

Tabla 47.

Puntuación en la Escala de Clasificación de la Intensidad del Dolor 1 2 3 4 Visita del Estudio (NInguno) (Leve) (Moderado) (Severo) (Extremo) Total Día 1 0 (0,0) 0 (0,0) 20 (55,6) 15 (41,7) 1 (2,8) 36 (100,0) Día 8 3 (9,1) 14 (42,4) 14 (42,4) 2 (6,1) 0 (0,0) 33 (100,0) Día 15 5 (15,2) 18 (54,6) 10 (30,3) 0 (0,0) 0 (0,0) 33 (100,0) Día 22 10 (30,3) 15 (45,5) 6 (18,2) 2 (6,1) 0 (0,0) 33 (100,0) Visita Final 14 (40,0) 14 (40,0) 5 (14,3) 2 (5,7) 0 (0,0) 35 (100,0) En el Día 1 (línea base), todos los sujetos tuvieron una intensidad de dolor de 2 (moderado) o mayor, como se especifica en los criterios de inclusión del protocolo. Sobre la visita final, sólo una minoría de sujetos (20,0%) tenía dolor moderado o mayor, y 40% reportaron ausencia de dolor.

Los cambios desde la línea base en las puntuaciones de la Escala de Clasificación de Intensidad de Dolor se reportan en la Tabla 48.

Tabla 48.

Dosis Máxima Tolerada (mg)a Valor P Visita Estadística 30b 60c 90 120 Total Línea base Línea y MTDd basee (N= 5) (N= 6) (N= 2) (N= 23) (N= 36) Día 8 n 3 2 23 33 0,9525 <0,0001 Media -1,0 -1,0 -0,5 -1,1 -1,0 SD 1,00 1,00 0,71 -0,90 0,88 Mediana -1,0 -1,0 -0,5 -1/0 -1,0 Min/Max -2/0 -2/0 -1/0 -3/0 -3/0 Día 15 n 3 2 23 33 0,4858 <0,0001 Media -0,3 -1,8 -0,5 -1,4 -1,3 SD 0,58 0,45 0,71 0,84 0,85 Mediana 0,0 -2,0 -0,5 -1,0 -1,0 Min/Max -1/0 -2/-1 -1/0 -3/0 -3/0 Día 22 n 3 2 23 33 0,2053 <0,0001 Media -0,3 -1,6 -1,5 -1,6 -1,5 SD 0,58 0,55 0,71 1,08 1,00 Mediana 0,0 -2,0 -1,5 -2,0 -2,0 Min/Max -1/0 -2/-1 -2/-1 -3/1 -3/1 Día 29 n 3 2 22 32 0,1628 <0,0001 Media -0,7 -1,6 -2,5 -1,8 -1,7 SD 0,58 0,55 0,71 0,96 0,92 Mediana -1,0 -2,0 -2,5 -2,0 -2,0 Min/Max -1/0 -2/-1 -3/-2 -3/0 -3/0 Visita Final n 4 6 2 23 0,0348 <0,0001 Media -0,5 -1,5 -2,5 -1,8 -1,6 SD 0,58 0,55 0,71 0.95 0,94 Mediana -0,5 -1,5 -2,5 -2,0 -2,0 Min/Max -1/0 -2/-1 -3/-2 -3/0 -3/0 a La Dosis Máxima Tolerada es la última dosis tomada cuando el sujeto dejó o completó el estudio.

b Este grupo incluyó sujetos que tomaron dos cápsulas de 15 mg/día así como sujetos que tomaron una cápsula de 30 mg/día.

c Este grupo incluyó un sujeto cuya MTD fue 45 mg.

d Valor p para MTD de un modelo de regresión que modela la variable de eficacia como una función tanto de la puntuación de línea base como MTD.

e Valor p para el cambio medio en la puntuación de un modelo de regresión que modela la variable de eficacia como una función de la puntuación de línea base.

Las puntuaciones medias en la Escala de Clasificación de la Intensidad del Dolor disminuyeron entre la línea base y cada visita posterior de los sujetos globalmente. Esta disminución fue altamente significativa (todos los valores p <0,0001). Para el cambio desde la línea base hasta la visita final, las disminuciones en la puntuación estuvieron relacionadas significativamente con MTD (p= 0,0348), pero no hubo un efecto significativo de MTD en las puntuaciones de las demás visitas (todos los valores p ≥ 0,1628).

Las frecuencias de sujetos con cada puntuación de alivio del dolor en cada visita del estudio se reportan en la Tabla 49.

Tabla 49.

Alivio del Dolor -1 1 2 3 4 Visita del Estudio (Peor) (Ninguno) (Leve) (Moderado) (Mucho) (Completo) Total Día 8 0 (0,0) 3 (9,1) 6 (18,2) 13 (39,4) 8 (24,2) 3 (9,1) 33 (100,0) Día 15 0 (0,0) 1 (3,0) 5 (15,2) 6 (18,2) 18 (54,6) 3 (9,1) 33 (100,0) Día 22 0 (0,0) 1 (3,0) 5 (15,2) 4 (12,1) 17 (51,5) 6 (18,2) 33 (100,0) Visita Final 0 (0,0) 1 (2,9) 6 (17,7) 5 (14,7) 13 (38,2) 9 (26,5) 34 (100,0) En general, las puntuaciones del alivio del dolor se incrementaron durante el estudio. En el Día 8, sólo el 33,3% de los sujetos reportaron "mucho" o "completo" alivio del dolor; sobre la visita final, la mayoría (64,7%) sí lo hizo. Ningún sujeto reportó "peor" dolor comparado con la línea base en ninguna visita, y sólo 1 sujeto reportó "Ninguno" en cualquier visita después del Día 8.

El resumen de las estadísticas para las puntuaciones de la Escala del Alivio del Dolor se reportan en la Tabla 50.

Tabla 50.

Visita Estadística Dosis Máxima Tolerada (mg)a Valor P 30b 60c 90 120 Total MTDd Diferencia de 0e (N= 5) (N= 6) (N= 2) (N= 23) (N= 36) Día 8 n 3 2 23 33 0,4880 <0,0001 Media 2,7 2,0 2,0 2,0 2,1 SD 0,58 1,58 0,00 1,09 1,09 Mediana 3,0 2,0 2,0 2,0 2,0 Min/Max 2/3 0/4 2/2 0/4 0/4 Día 15 n 3 2 23 33 0,7953 <0,0001 Media 2,0 2,8 2,5 2,5 2,5 SD 1,00 1,10 0,71 0,99 0,97 Mediana 2,0 3,0 2,5 3,0 3,0 Min/Max 1/3 1/4 2/3 0/4 0/4 Día 22 n 3 2 23 33 0,6110 <0,0001 Media 2,3 2,6 3,0 2,7 2,7 SD 0,58 1,14 0,00 1,15 1,05 Mediana 2,0 3,0 3,0 3,0 3,0 Min/Max 2/3 1/4 3/3 0/4 0/4 Día 29 n 3 2 22 32 0,6263 <0,0001 Media 2,3 2,6 3,5 2,7 2,7 SD 1,15 1,14 0,71 1,20 1,14 Mediana 3,0 3,0 3,5 3,0 3,0 Min/Max 1/3 1/4 3/4 0/4 0/4 Visita Final n 3 6 2 23 34 0,7958 <0,0001 Media 2,3 2,7 3,5 2,7 2,7 SD 1,15 1,03 0,71 1,23 1,15 Mediana 3,0 3,0 3,5 3,0 3,0 Min/Max 1/3 1/4 3/4 0/4 0/4 a La Dosis Máxima Tolerada es la última dosis tomada cuando el sujeto dejó o completó el estudio.

b Este grupo incluyó sujetos que tomaron dos cápsulas de 15 mg/día así como sujetos que tomaron una cápsula de 30 mg/día.

c Este grupo incluyó un sujeto cuya MTD fue 45 mg.

d Valor p para MTD de un modelo de regresión que modela la variable de eficacia como una función de MTD.

e Valor p de un ensayo t que ensaya que la media de la columna total es significativamente diferente de 0.

Las puntuaciones medias en la Escala de Clasificación del Alivio del Dolor se incrementaron significativamente desde la primera evaluación en el Día 8 hasta cada visita posterior para sujetos globalmente (todos los valores p < 0,0001). No hubo un efecto significativo de MTD en las puntuaciones de alivio del dolor en ninguna visita (todos los valores p ≥ 0,4880).

El cambio desde la línea base en la puntuación compuesta para el Instrumento QOL de Neuropatía Periférica se reporta en la Tabla 51.

Tabla 51.

Visita/ Estadística Dosis Máxima Tolerada (mg)a Valor P Variable 30b 60c 90 120 Total Línea Línea base y basee (N= 5) (N= 6) (N= 2) (N= 23) (N= 36) MTDd Día 1 (Línea n 4 6 2 2 N/Af N/A base)/ Puntuación Media 61,3 69,7 72,8 63,7 65,0 SD 15,26 13,68 0,18 13,48 13,26 Mediana 60,8 66,8 72,8 65,3 66,7 Min/Max 47,1/76,4 49,8/86,9 72,7/72,9 35,6/87,2 35,6/87,2 Día 29/ n 3 2 22 32 N/A N/A Puntuación Media 68,3 75,7 79,0 75,5 75,0 SD 13,38 15,88 4,68 9,93 10,82 Mediana 66,3 79,9 79,0 75,4 76,5 Min/Max 56,0/82,6 49,1/91,8 75,7/82,3 51,4/88,5 49,1/91,8 Día n 3 2 22 32 0,0397 <0,0001 29/Cambio desde la Línea Media 2,4 8,8 6,2 12,1 10,3 Base SD 10,87 13,35 4,85 10,77 10,95 Mediana 6,9 10,7 6,2 12,8 10,4 Min/Max -10,1/10,2 -6,8/27,7 2,7/9,6 -10,2/34,5 -10,2/34,5 Visita Final/ n 3 6 2 23 34 N/A N/A Puntuación Media 68,3 77,6 79,0 75,4 75,4 SD 13,38 14,99 4,68 9,71 10,71 Mediana 66,3 80,0 79,0 75,1 76,5 Min/Max 56,0/82,6 49,1/91,8 75,7/82,3 51,4/88,5 49,1/91,8 Visita n 3 6 2 23 34 0,1828 <0,0001 Final/Cambio desde la Línea Base Media 2,4 7,9 6,2 11,6 9,8 SD 10,87 12,11 4,85 10,76 10,78 Mediana 6,9 7,2 6,2 12,7 9,9 Min/Max -10,1/10,2 -6,8/27,7 2,7/9,6 -10,2/34,5 -10,2/34,5 a La Dosis Máxima Tolerada es la última dosis tomada cuando el sujeto dejó o completó el estudio.

b Este grupo incluyó sujetos que tomaron dos cápsulas de 15 mg/día así como sujetos que tomaron una cápsula de 30 mg/día.

c Este grupo incluyó un sujeto cuya MTD fue 45 mg.

d Valor p para MTD de un modelo de regresión que modela la variable de eficacia como una función tanto de la puntuación de línea base como MTD.

e Valor p para el cambio medio en la puntuación de un modelo de regresión que modela la variable de eficacia como una función de la puntuación de línea base.

f N/A= No aplicable.

Las puntuaciones medias compuestas en el Instrumento QOL de Neuropatía Periférica se incrementaron (es decir, mejoraron) significativamente desde el Día 1 (línea base) hasta el Día 29 y hasta la visita final para los sujetos globalmente (ambos valores p < 0,0001). El cambio desde la línea base hasta bien el Día 29 o la visita final no estuvo relacionado con MTD (todos los valores p ≥ 0,1837).

Los valores p para cambio desde la línea base hasta la visita final en las escalas QOL individuales se reportan en la Tabla 52.

Tabla 52.

Escala Valor p Escala Valor p Funcionamiento Físico 0,0012 Percepciones de Salud General < 0,0001 Limitaciones de Actividad 0,0003 Sueño < 0,0001 Dolor de Enfermedad Diana < 0,0001 Funcionamiento Social < 0,0001 Energía/Fatiga 0,0001 Función Sexual 0,7714 Escala Valor p Escala Valor p Extremidades Superiores 0,0007 Distrés de Salud < 0,0001 Equilibrio 0,0001 Gravedad 0,0129 Auto Estima 0,1258 Días de Discapacidad 0,1096 Bienestar Emocional 0,0277 Cambio en la Salud 0,0001 Estigma 0,7851 Clasificación de Salud Global 0,0064 Función Cognitiva 0,0313 Satisfacción con el 0,3413 Funcionamiento Sexual Limitaciones de Actividad Emocional 0,2956 a Valor p para el cambio desde la línea base. Se usó un modelo de regresión para ensayar si el valor medio de la línea base era diferente del valor medio en la visita final.

La mayoría de los ítems de la escala QOL individual mejoraron significativamente entre la línea base y la visita final (15/21, 74,1%).

Las puntuaciones en la interferencia del sueño, calculadas para el Día 15, Día 29, y la visita final, se reportan en la Tabla 53.

Tabla 53.

Visita Estadística Dosis Máxima Tolerada (mg)b Total Valor p 60d 90 120 (N= 36) MTDe 30c (N= 5) (N= 6) (N= 2) (N= 23) Día 15 n 3 2 23 33 0,8509 Media 1,4 2,2 2,2 1,8 1,8 SD 1,35 1,66 0,71 1,64 1,54 Mediana 1,7 2,0 2,2 1,3 1,7 Min/Max 0/3 0/4 2/3 0/5 0/5 Día 29 n 3 2 22 32 0,1405 Media 1,6 2,5 0,2 1,2 1,4 SD 1,35 2,09 0,24 1,29 1,47 Mediana 1,3 2,0 0,2 0,7 0,8 Min/Max 0/3 0/5 0/0 0/4 0/5 Visita Final n 3 2 23 33 0,1077 Media 1,6 2,5 0,2 1,1 1,3 SD 1,35 2,09 0,24 1,20 1,41 Mediana 1,3 2,0 0,2 0,7 1,0 Min/Max 0/3 0/5 0/0 0/4 0/5 a La puntuación para el Día 15 es el promedio de las puntuaciones de la Escala de Clasificación del Sueño del diario del sujeto para los Días 13, 14, y 15; la puntuación para el Día 29 es el promedio de las puntuaciones de los Días 27, 28, y 29; y la puntuación de la Visita Final es el promedio de los 3 días finales consecutivos del tratamiento del estudio.

b La Dosis Máxima Tolerada es la última dosis tomada cuando el sujeto dejó o completó el estudio.

c Este grupo incluyó sujetos que tomaron dos cápsulas de 15 mg/día así como sujetos que tomaron una cápsula de 30 mg/día.

d Este grupo incluyó un sujeto cuya MTD fue 45 mg.

e Valor p para MTD de un modelo de regresión que modela la variable de eficacia como una función de MTD.

Las puntuaciones medias de la interferencia con el sueño declinaron durante el estudio, indicando una interferencia disminuida del dolor de los sujetos con su sueño. No hubo un efecto significativo de MTD en las puntuaciones de la interferencia con el sueño en ninguna visita (todos los valores p ≥ 0,1077). Los resultados de la Escala de Clasificación del Sueño se representan por día de estudio en la Figura 4. Las puntuaciones de sueño disminuyeron significativamente (regresión p < 0,001) desde el Día 2 hasta el día final del estudio (cuanto menor es la puntuación, menor dolor se juzgó que interfiere con el sueño).

Los resultados de la Escala de Clasificación de la Intensidad del Dolor Presente se representan por día de estudio en la Figura 5. Las puntuaciones de Intensidad del Dolor Presente disminuyeron significativamente (regresión p < 0,001) desde el Día 2 hasta el día final del estudio. Los resultados de la Escala de Clasificación de Actividad se representan por día de estudio en la Figura 6. Las puntuaciones de Actividad disminuyeron significativamente (regresión p < 0,001) desde el Día 1 hasta el día final del estudio (cuanto menor es la puntuación, menor dolor se juzgó que interfiere con la actividad general). Los resultados de la Escala de Clasificación del Dolor se representan por día de estudio en la Figura 7. Las puntuaciones para dolor promedio durante las doce horas previas disminuyeron significativamente (regresión p < 0,001) desde el Día 1 hasta el día final del estudio.

Una mejora en la puntuación de eficacia se definió como una mejora desde el primer valor registrado hasta el último valor registrado, excepto para la Escala de Clasificación de Alivio del Dolor, en la que una mejora se definió como un valor > 0 para el último valor registrado. Las frecuencias de los sujetos cuya puntuación mejoró durante el estudio se presentan para cada medida de eficacia en la Tabla 54.

Tabla 54.

Variable de Eficacia Dosis Máxima Tolerada (mg)b Valor p 30c 60d 90 120 Total MTDe 50%f (N= 5) (N= 6) (N= 2) (N= 23) (N= 36) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) Escala de Clasificación de la Intensidad 2 (50,0) 6 2 21 31 0,1698 < del Dolor (100,0) (100,0) (91,3) (88,6) 0,0001 Escala de Clasificación del Alivio del 3 2 22 32 0,9419 < Dolor (100,0) (100,0) (100,0) (95,7) (97,0) 0,0001 Puntuación QOL Compuesta 2 (66,7) 5 (83,3) 2 19 28 0,6877 0,0002 (100,0) (82,6) (82,4) Escala de Clasificación del Sueño (Diario) 3 5 (83,3) 2 0,7222 < (100,0) (100,0) (87,0) (88,2) 0,0001 Escala de Clasificación de la Intensidad 2 (66,7) 3 (50,0) 2 16 23 0,5877 0,0396 del Dolor Presente (Diario) (100,0) (69,6) (67,6) Escala de Clasificación de la Actividad 2 (50,0) 5 (83,3) 2 29 0,1668 0,0001 (Diario) (100,0) (87,0) (82,9) Escala de Clasificación del Dolor (Diario) 3 (75,0) 5 (83,3) 2 0,5772 < (100,0) (87,0) (85,7) 0,0001 a Una mejora en la puntuación de eficacia es una mejora desde el primer valor registrado hasta el último valor registrado, excepto para la Escala de Clasificación de Alivio del Dolor, en la que una mejora es un valor > 0 para el último valor registrado.

b La Dosis Máxima Tolerada es la última dosis tomada cuando el sujeto dejó o completó el estudio.

c Este grupo incluyó sujetos que tomaron dos cápsulas de 15 mg/día así como sujetos que tomaron una cápsula de 30 mg/día.

d Este grupo incluyó un sujeto cuya MTD fue 45 mg.

e Valor p para MTD de un modelo de regresión que modela la mejora en la variable de eficacia como una función de MTD.

f Valor p de un ensayo que el porcentaje total de los sujetos cuya puntuación mejoró = 50%.

Una proporción significativa de los sujetos mejoró durante el estudio en cada medida de eficacia (todos los valores p ≤ 0,0396). La mejora no estaba relacionada con MTD para ninguna de las medidas de eficacia (todos los valores p ≥ 0,1668).

Los sujetos tratados con DM/Q abierto, en el intervalo de dosis de 30 mg DM/30 mg Q hasta 120 mg DM/120 mg Q, reportaron una reducción estadísticamente significativa en el dolor de neuropatía periférica diabética y en el grado en el que dicho dolor interfiere con la actividad general y el sueño. Los sujetos que recibieron este tratamiento también experimentaron una mejora estadísticamente significativa en su QOL.

Los fenotipos CYP2D6 de los sujetos, basados en sus resultados de genotipo, se resumen en la Tabla 55. No hubo metabolizadores intermedios o ultra-rápidos en esta población de estudio.

Tabla 55.

Fenotipo Dosis Máxima Tolerada (mg)a Total (N= 36) 30b 60c 90 120 n (%) (N= 5) (N= 6) (N= 2) (N= 23) n (%) n (%) n (%) n (%) Metabolizador 5 (100,0) 5 (83,3) 2 (100,0) 23 (100,0) 35 (97,2) Extensivo Metabolizador 0 (0,0) 1 (16,7) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (2,8) Pobre a La Dosis Máxima Tolerada es la última dosis tomada cuando el sujeto dejó o completó el estudio.

b Este grupo incluyó sujetos que tomaron dos cápsulas de 15 mg/día así como sujetos que tomaron una cápsula de 30 mg/día.

c Este grupo incluyó un sujeto cuya MTD fue 45 mg.

Todos excepto un sujeto fueron metabolizadores extensivos. Las concentraciones en plasma de DM incrementaron entre la visita en el Día 15 y la visita final para las MTD de 90 mg y 120 mg. Se observó un incremento similar en la concentración para el metabolito DX y para Q. Las concentraciones de DM, DX, y Q en plasma de los metabolizadores extensivos en la visita final se resumen por MTD en la Tabla 56.

Tabla 56.

Fármaco o Estadística MTDb (mg) Total Metabolito (ng/mL) 30c 60d 90 120 N= 35 N= 5 N= 5 N= 2 N= 23 DM n 3 2 23 33 Fármaco o Estadística MTDb (mg) Total Metabolito (ng/mL) 30c 60d 90 120 N= 35 N= 5 N= 5 N= 2 N= 23 Media 59,0 46,2 117,0 192,6 153,7 SD 30,28 67,38 44,47 98,93 106,01 Mediana 67,4 1,5 117,0 178,0 144,5 Min/Max 25,4/84,2 0,0/150,2 85,5/148,4 48,7/388,5 0,0/388,5 DX n 3 2 23 33 Media 70,7 65,4 88,4 146,6 123,9 SD 48,49 67,38 34,83 96,88 91,94 Mediana 94,6 58,2 88,4 122,6 102,6 Min/Max 14,9/102,6 0,0/135,6 63,8/113,0 53,2/417,9 0,0/417,9 Q n 3 2 23 33 Media 114,0 41,8 114,5 269,0 211,1 SD 48,75 66,72 70,00 176,88 175,28 Mediana 137,0 0,0 114,5 211,0 164,0 Min/Max 58/147 0/153 65/164 74/681 0/681 a Uno de los treinta y seis sujetos era un metabolizador pobre.

b La Dosis Máxima Tolerada es la última dosis tomada cuando el sujeto dejó o completó el estudio.

c Este grupo incluyó sujetos que tomaron dos cápsulas de 15 mg/día así como sujetos que tomaron una cápsula de 30 mg/día.

d Este grupo incluyó un sujeto cuya MTD fue 45 mg.

Para comparación, el metabolizador pobre (MTD de 60 mg) tenía las concentraciones en plasma siguientes en la visita final: DM 126,4 ng/mL, DX 41,0 ng/mL, y Q 165,0 ng/mL. Las correlaciones entre la concentración de DM en plasma con las clasificaciones de intensidad del dolor en el Día 15, Día 29, y la visita final se resumen en la Tabla 57 (sólo metabolizadores extensivos).

Tabla 57.

Visita nb Coeficiente de Correlación Valor p Día 15 33 -0,3479 0,0473 Día 29 -0,1336 0,4817 Visita Final 33 -0,1487 0,4088 a Uno de los treinta y seis sujetos era un metabolizador pobre.

b Datos no disponibles para todos los sujetos.

Hubo una correlación negativa débil entre la concentración de DM en plasma y la clasificación de intensidad de dolor en el Día 15 (coeficiente de -0,3572) y correlaciones despreciables en los demás puntos de tiempo (≤ -0,1487). La correlación del Día 15 fue estadísticamente significativa (p= 0,0473), pero las correlaciones en el Día 29 y la visita final no lo fueron (p ≥ 0,4088). Sin embargo, una correlación débil o no existente entre las concentraciones de fármaco en plasma y las clasificaciones de dolor es un resultado típico en estudios de farmacodinámica de analgésicos.

Los resultados de seguridad demuestran que la combinación de DM/Q, en el intervalo de dosis de 30 mg DM/30 mg Q hasta 120 mg DM/120 mg Q, es segura y se tolera bien en el tratamiento de sujetos con dolor asociado con neuropatía periférica diabética, y proporcionan indicaciones de eficacia en la reducción del dolor.

REIVINDICACIONES

1. Dextrometorfano en combinación con quinidina para uso en un método para tratar afecto pseudobulbar, en el que el dextrometorfano y la quinidina se administran en una dosis combinada, la cantidad de quinidina por una parte en peso de dextrometorfano es 0,75 partes en peso o menos, y la cantidad de dextrometorfano administrada al día es 15 mg a 65 mg y la cantidad de quinidina administrada al día es 2,5 mg a 20 mg.

2. La combinación para uso en un método de la reivindicación 1 en el que la cantidad de quinidina administrada al día es 20 mg, en dosis únicas o divididas.

3. La combinación para uso en un método de la reivindicación 1 en el que la dosis diaria de mg de dextrometorfano a mg de quinidina es 30:20, 40:20, 50:20 ó 60:20.

4. La combinación para uso en un método de cualquier reivindicación precedente en el que el dextrometorfano y la quinidina se administran como una única dosis al día o dosis divididas (2, 3, 4 o más al día).

5. La combinación para uso en un método de cualquier reivindicación precedente en el que al menos uno de la quinidina y el dextrometorfano está en una forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

6. La combinación para uso en un método de cualquier reivindicación precedente en el que al menos uno de la quinidina y el dextrometorfano está en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable seleccionada del grupo que consiste en sales de metales alcalinos, sales de litio, sales de sodio, sales de potasio, sales de metales alcalino térreos, sales de calcio, sales de magnesio, sales de lisina, sales de N,N'-dibenciletilen diamina, sales de cloroprocaína, sales de colina, sales de dietanolamina, sales de etilendiamina, sales de meglumina, sales de procaína, sales de tris, sales de ácidos libres, sales de bases libres, sales inorgánicas, sales de sulfato, sales de hidrocloruro, y sales de hidrobromuro.

7. La combinación para uso en un método de cualquier reivindicación precedente en el que la quinidina está en la forma de sulfato de quinidina.

8. La combinación para uso en un método de cualquier reivindicación precedente en el que el dextrometorfano está en la forma de bromuro de dextrometorfano.

ES 2 553 654 T3  

ES 2 553 654 T3   a Este grupo incluyó sujetos que tomaron dos cápsulas de 15 mg/día así como sujetos que tomaron una cápsula de 30 mg/día.

b Este grupo incluyó un sujeto cuya MTD fue 45 mg.

c Este sujeto se retiró después de 1 dosis de fármaco del estudio para resección quirúrgica de un pólipo de colon preexistente.

ES 2 553 654 T3