Composición farmacéutica que contiene una nanopartícula de estatina encapsulada.

Una composición que comprende nanopartículas cargadas con estatina, que

(i) tienen la estatina encapsulada en nanopartículas biocompatibles que comprenden copolímero de poli-lactidaglicolida modificado opcionalmente con polietilenglicol; y

(ii) tienen un tamaño de partícula media promedio en número, determinado mediante el método de dispersión de la luz, de 1.000 nm o menor;

para su uso en un método de tratamiento o prevención de afecciones asociadas con la HMG-CoA reductasa seleccionadas de gangrena, heridas quirúrgicas o de otro tipo que requieren neovascularización para facilitar la cicatrización, síndrome de Buerger, hipertensión pulmonar, enfermedades isquémicas y heridas quirúrgicas caracterizadas por una reducción de la microvasculatura.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2007/066926.

Solicitante: KYUSHU UNIVERSITY, NATIONAL UNIVERSITY CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 10-1, HAKOZAKI 6-CHOME, HIGASHI-KU FUKUOKA-SHI, FUKUOKA 812-8581 JAPON.

Inventor/es: EGASHIRA,KENSUKE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/505 (Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/22 (de ácidos acíclicos, p. ej. pravastatina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/40 (que tienen ciclos con cinco eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. sulpirida, succinimida, tolmetina, buflomedil)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/47 (Quinoleínas; Isoquinoleínas)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/404 (Indoles, p. ej. pindolol)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/10 (Dispersiones; Emulsiones)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por los... > A61K47/34 (Compuestos macromoleculares obtenidos por reacciones distintas a aquellas en las que intervienen solamente enlaces insaturados carbono-carbono)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/51 (Nanocápsulas)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/366 (teniendo ciclos de seis eslabones, p. ej. delta-lactonas)

PDF original: ES-2532595_T3.pdf

 

google+ twitter facebookPin it
Ilustración 1 de Composición farmacéutica que contiene una nanopartícula de estatina encapsulada.
Ilustración 2 de Composición farmacéutica que contiene una nanopartícula de estatina encapsulada.
Ilustración 3 de Composición farmacéutica que contiene una nanopartícula de estatina encapsulada.
Ilustración 4 de Composición farmacéutica que contiene una nanopartícula de estatina encapsulada.
Ver la galería de la patente con 9 ilustraciones.
Composición farmacéutica que contiene una nanopartícula de estatina encapsulada.

Fragmento de la descripción:

Composición farmacéutica que contiene una nanopartícula de estatina encapsulada Campo de la invención

La presente invención proporciona una nueva estrategia terapéutica basada en nanotecnología para neovascularización. Dichas nanopartículas cargadas con estatina permiten la liberación local de estatina y, por tanto, mejoran la eficacia terapéutica de vahos tipos de enfermedades que se pueden tratar con estatinas, tales como la neovascularización isquémica.

Antecedentes de la invención

La estatina inhibe la HMG-CoA reductasa, que es una enzima determinante de le velocidad en la biosíntesis del colesterol en el hígado. Por tanto, la estatina potencia la captación de colesterol desde la sangre al hígado, lo que tiene como resultado una reducción significativa de la concentración de colesterol en sangre y de los niveles séricos de triglicéridos. Las estatinas incluyen, por ejemplo, pravastatina, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina, pitavastatina, rovastatina y similares, en particular Lipitor (TM).

En estudios recientes se ha demostrado que, además del tratamiento de la hiperlipidemia, las estatinas son útiles en el tratamiento del acné y/o el envejecimiento de la piel (véase, la patente de referencia 1); pueden incrementar la vasodilatación y la relajación de los vasos sanguíneos mediadas por el óxido nítrico (NO) (véase la patente de referencia 2); y pueden ayudar a prevenir un segundo infarto de miocardio y otros adicionales posteriores (véanse las patentes de referencias 3 y 4).

Asimismo, las estatinas se pueden usar para estimular la angiogénesis en los tejidos y dichas estatinas son útiles para tratar afecciones en las que es deseable el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos (véase la patente de referencia 5). Esto incluye: (1) aumentar el número y la función de las células progenitoras endotellales (CPE), (2) estimular la incorporación de CPE en tejidos isquémicos/dañados y (3) acelerar la regeneraclón/clcatrlzaclón de tejidos dañados.

Referencias

Referencia de patente 1: Patente de EE.UU. N° 5.92.85 Referencia de patente 2: Documento WO 99/18952 Referencia de patente 3: Patente de EE.UU. N° 5.674.893 Referencia de patente 4: Patente de EE.UU. N° 5.622.985 Referencia de patente 5: Documento W1/9386

Sumario de la invención

No obstante, estos efectos beneficiosos se han obtenido como resultado de la administración "slstémlca" de estatinas y se observan exclusivamente a dosis extremadamente mayores que las usadas en las situaciones clínicas habituales. Al administrar estatinas "slstémlcamente", existe el problema de un riesgo Incrementado de efectos adversos causados por las estatinas, tales como rabdomlollsls y trastornos hepáticos. De acuerdo con lo anterior, existe la necesidad de la administración "local" de una cantidad clínicamente aceptable de estatinas con el fin de evitar o reducir dichos efectos adversos.

Ahora, el Inventor ha descubierto que la estatina se puede liberar mediante nanopartículas usando tecnología de nanopartículas pollméricas blodegradables y la liberación local mediada por nanopartículas de estatinas a un Intervalo de dosis clínica mejora el efecto terapéutico sobre la neovascularización Isquémica. El término administración "local", usado en el presente documento, significa no solo las administraciones tópicas tales como la administración transdérmica u oftálmica, sino también una administración oral para liberar la sustancia farmacológica de forma selectiva a, por ejemplo, tejidos Isquémicos y a otros tejidos para su tratamiento oral.

Las nanopartículas cargadas con estatina de la presente Invención pueden mostrar una liberación ¡ntracelular prolongada de la estatina en un tejido específico y un efecto terapéutico estimulando la neovascularización sin los potenciales efectos secundarios, tales como rabdomlollsls y trastornos hepáticos.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 muestra nanopartículas cargadas con FIT Inyectadas por vía Intramuscular en la pata trasera tras la Inducción de Isquemia en la pata trasera. Las nanopartículas cargadas con FIT son captadas por las células musculares y los tejidos intestinales y permanecieron durante siete días.

La Figura 2 muestra las mediciones del flujo sanguíneo en las extremidades (puntas de flecha indican el lado isquémico) con Doppler láser el día 14 tras la administración intramuscular de atorvastatina o la correspondiente cantidad de nanopartículas cargadas con atorvastatina al músculo isquémico de la pata trasera tras la inducción de isquemia en la pata trasera. Se obtuvo un flujo sanguíneo mejorado en el lado isquémico mediante las nanopartículas cargadas con atorvastatina.

La Figura 3 muestra las proporciones en el flujo sanguíneo entre el lado isquémico y el lado normal, donde el flujo sanguíneo de la pata trasera se determinó mediante Doppler láser los días (inmediatamente después de la cirugía), 3, 7 y 14. Las nanopartículas cargadas con atorvastatina dieron como resultado una mejora significativa del flujo sanguíneo tras el día 7. Solo la atorvastatina y solo el PLGA son comparables con el grupo sin tratamiento. Frente al grupo son tratamiento, *: P < ,5 y **: p < ,1, N = 8 a 12. sin tratamiento, : PLGA,

: atorvastatina, x: PLGA-Ato, *: PEG/CS-Ato.

La Figura 4 muestra el aspecto histológico del músculo de la pata trasera el día 14 después de la isquemia de la pata trasera. En el grupo de nanopartículas cargadas con atorvastatina, se muestra la región de necrosis más pequeña mediante tinción con HE (región enmarcada por las flechas).

La Figura 5 muestra el aspecto histológico del músculo de la pata trasera el día 14 después de la isquemia de la pata trasera. En el grupo de nanopartículas cargadas con Atorvastatina se muestra un incremento significativo de células positivas para cd31 mediante inmunotinción contra CD31, que es un marcador endotelial, lo que sugiere un incremento de la angiogénesis. Solo la atorvastatina y solo el PLGA son comparables al grupo sin tratamiento.

La Figura 6 muestra la evaluación histológica del músculo de la pata trasera el día 14 después de la isquemia de la pata trasera. En el grupo de nanopartículas cargadas con Atorvastatina se muestra un incremento significativo de células positivas para cd31 mediante inmunotinción contra CD31, que es un marcador endotelial, lo que sugiere un incremento de la angiogénesis. Solo la atorvastatina y solo el PLGA son comparables al grupo sin tratamiento.

La Figura 7 muestra el aspecto histológico del músculo de la pata trasera el día 14 después de la isquemia de la pata trasera. En el grupo de nanopartículas cargadas con atorvastatina se muestra un incremento significativo de la estructura vascular que tiene un diámetro de aproximadamente 2 pm, lo que sugiere un incremento de la angiogénesis funcional. Solo la atorvastatina y solo el PLGA son comparables al grupo sin tratamiento.

La Figura 8 muestra la evaluación histológica del músculo de la pata trasera el día 14 después de la isquemia de la pata trasera. En el grupo de nanopartículas cargadas con atorvastatina se muestra un incremento significativo de la estructura vascular que tiene un diámetro de aproximadamente 2 pm, lo que sugiere un incremento de la angiogénesis funcional. Solo la atorvastatina y solo el PLGA son comparables al grupo sin tratamiento.

La Figura 9 muestra las mediciones del flujo sanguíneo en las extremidades con Doppler láser el día 14 tras la administración Intramuscular de pitavastatlna o la correspondiente cantidad de nanopartículas cargadas con pltavastatlna al músculo isquémico de la pata trasera tras la Inducción de Isquemia en la pata trasera. Se obtuvo un flujo sanguíneo... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una composición que comprende nanopartículas cargadas con estatina, que

(i) tienen la estatina encapsulada en nanopartículas biocompatibles que comprenden copolímero de poli-lactida- glicolida modificado opcionalmente con polietilenglicol; y

(ii) tienen un tamaño de partícula media promedio en número, determinado mediante el método de dispersión de la luz, de 1. nm o menor;

para su uso en un método de tratamiento o prevención de afecciones asociadas con la HMG-CoA reductasa seleccionadas de gangrena, heridas quirúrgicas o de otro tipo que requieren neovascularización para facilitar la cicatrización, síndrome de Buerger, hipertensión pulmonar, enfermedades isquémicas y heridas quirúrgicas caracterizadas por una reducción de la microvasculatura.

2. La composición para su uso de la reivindicación 1, donde la estatina es al menos una seleccionada de pravastatina, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina, pitavastatina y lovastatina.

3. La composición para su uso de la reivindicación 2, donde la estatina se selecciona de pitavastatina y atorvastatina.

4. La composición para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde la estatina es una combinación de dos o más estatinas.

5. La composición para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que además comprende al menos otra sustancia farmacéutica.

6. composición para su uso de la reivindicación 5, donde la otra sustancia farmacéutica se selecciona de agentes neovasculares, antibióticos, agentes antiinflamatorios y vitaminas.

7. La composición para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde las nanopartículas tienen un tamaño de partícula media promedio en número de 2,5-1. nm.

8. La composición para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde la enfermedad isquémica es isquemia cerebrovascular, isquemia pulmonar, isquemia de las extremidades, miocardiopatía isquémica, isquemia del miocardio o isquemia del cerebro.

9. La composición para su uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que está presente en una forma para administración mediante inyección.