Una composición farmacéutica de disolución rápida.

Una composición farmacéutica que comprende una matriz portadora de un ingrediente farmacéuticamente activo y que comprende inulina como agente formador de matriz principal y manitol como agente formador de matriz secundario

,

en la que dicha composición farmacéutica se obtiene sublimando el disolvente a partir de una preparación líquida que comprende el ingrediente farmacéuticamente activo, el agente formador de matriz principal y el agente formador de matriz secundario, y

se disgrega al menos un 80 % de la composición farmacéutica al cabo de 10 segundos cuando se mide según la Ph. Eur. 1997, sección 2.9.1, en agua a 37 ± 0,5 ºC.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/054698.

Solicitante: FERRING B.V..

Nacionalidad solicitante: Países Bajos.

Dirección: POLARIS AVENUE 144 2132 JX HOOFDDORP PAISES BAJOS.

Inventor/es: WANNERBERGER, KRISTIN, AHUJA,VARINDER, GUNJIKAR,TEJAS.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K9/00 (Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/47 (Quinoleínas; Isoquinoleínas)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4545 (conteniendo un ciclo de seis eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. pipamperona, anabasina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/426 (1,3-Tiazoles)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/11 (Oxitocinas; Vasopresinas; Péptidos relacionados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por los... > A61K47/36 (Polisacáridos; Sus derivados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/19 (liofilizados)
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Texto extraído del PDF original:

DESCRIPCIÓN

Una composición farmacéutica de disolución rápida CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención en cuestión se refiere a composiciones farmacéuticas de disolución rápida y a procedimientos para elaborarlas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las formas de dosificación farmacéuticas de disolución rápida que se diseñan para liberar un ingrediente activo en la cavidad oral son bien conocidas y pueden usarse para suministrar un amplio intervalo de fármacos (Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 21(6): 433-475 (2004); Seager H. (1998), J. Phar. Pharmacol. 50: 375-382; Bandari et al. (enero de 2008), Asian Journal of Pharmaceutics 2-11).

En una forma de dosificación de disolución rápida, puede atraparse físicamente un fármaco en una matriz compuesta, p.ej., por manitol y gelatina de pescado (documentos EP 1501534; EP1165053), almidón modificado (documento US6509040), pululano en combinación con un aminoácido (documento EP1803446), o maltodextrina en combinación con sorbitol (documento US2004/0228919). Pueden llenarse con la solución, suspensión o dispersión de fármaco y material portador cavidades de un blíster, congelarse y después de ello liofilizarse. Como cualquier producto tecnológico de todos los tiempos, también este último puede seguir mejorándose. El documento EP 1 428 526 describe la disolución rápida de un compuesto lipófilo a partir de una composición farmacéutica que comprende al menos un cristal de un azúcar, alcohol de azúcar, mezcla de azúcares, mezcla de alcoholes de azúcar o mezcla de azúcar y alcohol de azúcar, y con dicho compuesto lipófilo incorporado al cristal de azúcar.

La invención en cuestión proporciona una forma de dosificación de dispersión rápida mejorada.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención en cuestión proporciona una nueva composición farmacéutica oral de disolución rápida típicamente en forma de dosificación unitaria, típicamente un liofilizado oral (también llamado comprimido de disgregación oral).

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una red de matriz abierta portadora de un ingrediente farmacéuticamente activo, en la que la red de matriz abierta comprende inulina como agente formador de matriz principal y manitol como agente formador de matriz secundario.

En la presente invención, la composición farmacéutica comprende una matriz portadora de un ingrediente farmacéuticamente activo, disgregándose aceleradamente la matriz tras el contacto con una solución acuosa o con saliva, comprendiendo dicha matriz inulina.

La composición farmacéutica de la invención es única en que tiene una disolución acelerada en medio acuoso o en saliva, en particular la composición se disgrega aceleradamente cuando se toma por vía oral. La disgregación en un medio acuoso o en la cavidad oral tras su consumo (donde se disgrega tras contacto con la saliva) es típicamente al cabo de menos de 10 segundos, y a veces menos de 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o incluso 1 segundo.

Por consiguiente, la invención en cuestión proporciona una composición farmacéutica que comprende un ingrediente farmacéuticamente activo que tiene una velocidad de disolución acelerada tal que se disgrega al menos un 80 % de la composición en un medio acuoso o en saliva en menos de 10 segundos. En una realización adicional, se disgrega un 90 % de la composición en un medio acuoso o en saliva en menos de 10 segundos. En aún otra realización adicional, se disgrega un 100 % de la composición en un medio acuoso o en saliva en menos de 10 segundos.

La composición farmacéutica de la invención se obtiene sublimando un disolvente (p.ej. agua), por ejemplo en un proceso de liofilización, a partir de una preparación líquida que comprende el ingrediente activo y el agente o agentes formadores de matriz en solución.

Según una realización, se introducen en depresiones las cantidades de dosificación unitaria de la preparación líquida que contienen una cantidad definida de ingrediente activo y se lleva a cabo entonces la sublimación, obteniendo así (después de la sublimación) una composición farmacéutica en una forma de dosificación unitaria. Las depresiones pueden ser aquellas de un paquete blíster abierto y, después de la etapa de sublimación y la formación así de la forma de dosificación unitaria sólida de la composición en la depresión, se pone una película o lámina metalizada sellante sobre las depresiones, formando un paquete blíster sellado.

La invención proporciona por tanto un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende sublimar un disolvente a partir de una preparación líquida que comprende un ingrediente farmacéuticamente activo e inulina en el disolvente.

La invención proporciona adicionalmente un proceso para la preparación de una composición farmacéutica que comprende (a) preparar una solución que comprende inulina y un ingrediente activo en un disolvente; (b) congelar dicha solución; (c) sublimar el disolvente a partir de la solución congelada, en el que la composición farmacéutica así obtenida está en forma de dosificación de dispersión rápida de la que al menos se disgrega un 80 % al cabo de 10 segundos tras contacto con una solución acuosa o con saliva.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención en cuestión proporciona una composición farmacéutica de disolución rápida, típicamente bucodispersable, preparada y proporcionada habitualmente en forma de dosificación unitaria, típicamente un liofilizado oral, que comprende un ingrediente activo y uno o más excipientes. Al menos uno de los excipientes, a saber el agente formador de matriz principal, es el polisacárido inulina.

Los siguientes son algunos de los términos usados anteriormente y a continuación en esta memoria descriptiva de patente y las reivindicaciones: Los términos “ingrediente activo” o “ingrediente farmacéuticamente activo” se usarán intercambiablemente en la presente memoria.

Los términos “composición farmacéutica” y “composición” se usan intercambiablemente en la presente memoria para hacer referencia a una composición farmacéutica de la invención. Los términos “forma de dosificación unitaria” o “forma de dosificación” se usarán en la presente memoria para hacer referencia a aquella composición que se formula con una cantidad de un ingrediente farmacéutico activo (IFA) en una dosis para administración como dosis única a un individuo diana. La forma de dosificación unitaria puede adaptarse, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo, la indicación, la etapa de la enfermedad y diversos otros factores conocidos como tales para administración una vez al día, dos, tres o cualquier otro número.

El término “portar” debería entenderse que engloba cualquier forma de interacción entre un ingrediente activo y la matriz que permita que la matriz mantenga y/o contenga una cantidad de ingrediente activo y lo libere al medio tras la disgregación de la matriz.

El término “matriz” debería entenderse que designa un medio portador sólido para un ingrediente activo. La matriz comprende uno o más excipientes. Puede hacerse referencia a los excipientes que forman una matriz en la presente memoria, a veces, como “agentes formadores de matriz” y a cada uno de dichos agentes como “agente formador de

matriz”.

El término “una red de matriz abierta” debería entenderse que engloba una matriz de material portador hidrosoluble o hidrodispersable que tiene intersticios dispersados a su través. La matriz se disgrega aceleradamente tras contacto con una solución acuosa o con saliva.

En la presente invención, están presentes en la composición uno o más agentes formadores de matriz secundarios, siendo uno manitol.

Los ejemplos no limitantes de azúcares, alcoholes de azúcar, monosacáridos, disacáridos, trisacáridos, polisacáridos, proteínas, aminoácidos, gomas y similares que son útiles como agentes formadores de matriz secundarios incluyen, sin limitación, manitol, trehalosa, rafinosa, pululano, inositol, sacarosa, lactosa, dextrosa, eritritol, xilitol, lactitol, maltitol, isomalitol, alanina, arginina, treonina, glicina, cisteína, serina, histidina, valina, prolina, lisina, asparagina, glutamina, ribosa, glucosa, galactosa, fructosa, maltosa, maltotriosa, goma guar, goma xantana, goma de tragacanto, Veegum y demás.

Generalmente, el resto de la formulación puede ser matriz. Por tanto, el porcentaje de matriz de inulina puede acercarse al 100 %. La cantidad de agente formador de matriz secundario útil de acuerdo con la presente invención puede oscilar de aproximadamente 0 a aproximadamente 90 %. En una realización de la invención, la inulina es el agente formador de matriz principal. En otra realización, la composición comprende adicionalmente manitol o rafinosa o trehalosa o combinaciones de los mismos como agente formador de matriz secundario.

En la invención, la inulina es el agente formador de matriz principal, comprendiendo un 10-99,99 % del peso total de la composición. En una realización, la inulina comprende un 30-80 % del peso total de la composición. En aún otra realización, la inulina comprende un 40-75 % del peso total de la composición. En aún otra realización, la inulina comprende un 50-65 % del peso total de la composición.

En la invención, se usa manitol como agente formador de matriz secundario, que comprende un 0-89,99 % del peso total de la composición. En una realización, estos agentes formadores de matriz secundarios comprenden un 4-50 % del peso total de la composición. En otra realización, estos agentes formadores de matriz secundarios comprenden un 25-50 % del peso total de la composición.

Por tanto, es una composición de la invención aquella que comprende inulina como agente formador de matriz principal y manitol como agente formador de matriz secundario, constituyendo la inulina un 10-99,99 % (todos los porcentajes de ingredientes están en p/p, lo que significa peso del ingrediente mencionado por peso de todos los constituyentes de la composición combinados), y constituyendo el agente formador de matriz secundario un 0- 89,99 %, típicamente un 4-50 %. El contenido del ingrediente activo puede ser típicamente (pero no exclusivamente) de hasta un 90 % de la composición total, típicamente en el intervalo de aproximadamente 0,01-80 %, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo. En una realización, el ingrediente activo comprende un 0,01-1 % del peso total de la composición. En otra realización, el ingrediente activo comprende un 0,4-2 % del peso total de la composición. En aún otra realización, el ingrediente activo comprende un 10-25 % del peso total de la composición.

En otras realizaciones, el ingrediente activo comprende un 18-40 % del peso total de la composición. En aún otras realizaciones el ingrediente activo comprende un 60-90 % del peso total de la composición.

En una realización, la composición de la invención no contiene gelatina de pescado. En otra realización, la composición de la invención no contiene un almidón modificado. En otra realización, la composición de la invención no contiene pululano en combinación con un aminoácido. En otra realización, la composición de la invención no contiene maltodextrina en combinación con sorbitol.

“Tiempo de disgregación” y “tiempo de disolución” se usan intercambiablemente en la presente memoria y debería entenderse que significan el tiempo necesario para disolverse o disgregarse la composición de la invención en una solución acuosa o con saliva en la cavidad oral.

"Tiempo de disolución oral”, como se usa en la presente memoria, debería entenderse que significa el tiempo necesario para disolverse la composición en la cavidad oral.

"Disgregación/disolución acelerada”, como se usa en la presente memoria, debería entenderse que engloba una disgregación de al menos un 80 % de la composición de la invención, típicamente un 90 % y más típicamente un 100 % de la composición en un medio acuoso o en saliva (en la cavidad oral) al cabo de 10 segundos y a veces incluso al cabo de 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o 1 segundo.

Los ejemplos de un medio acuoso, como se usa en la presente memoria, son agua o un tampón (p.ej., dihidrogenofosfato de potasio, hidrogenofosfato de dipotasio, hidrogenofosfato de sodio) o saliva artificial como se describe por Morjaria et al. (mayo de 2004), Dissolution Technologies 12-15.

Saliva, como se usa en la presente memoria, hace referencia a la saliva en la cavidad oral de un mamífero, en particular un ser humano.

Una composición farmacéutica de la invención tiene una velocidad de disolución acelerada de tal modo que se disuelve al menos un 80 % de la composición en un medio acuoso o en saliva al cabo de 10 segundos. En una realización, una composición farmacéutica de la invención tiene una velocidad de disolución acelerada de tal modo que se disuelve al menos un 90 % de la composición en un medio acuoso o en saliva al cabo de 10 segundos. En aún otra realización, la composición farmacéutica de la invención tiene una velocidad de disolución acelerada de tal modo que se disuelve un 100 % de la composición en un medio acuoso o en saliva al cabo de 10 segundos.

La red de matriz abierta posibilita que un líquido entre en la forma de dosificación a través de los intersticios y que permee a través de su interior. La permeación por medios acuosos (tales como saliva, agua, etc.) expone el material portador tanto del interior como del exterior de la forma de dosificación a la acción de los medios acuosos, con lo que la red de material portador se disgrega aceleradamente.

La estructura de matriz abierta es de naturaleza porosa y potencia la disgregación de la forma de dosificación en comparación con las formas de dosificación farmacéuticas conformadas sólidas ordinarias tales como comprimidos (granulados y por compresión), píldoras, cápsulas, supositorios y pesarios. La disgregación acelerada da como resultado la liberación acelerada del ingrediente activo portador por la matriz.

En la invención en cuestión, el material portador de la red de matriz abierta es inulina.

La inulina es un polímero de fructosa C6H12O6 que tiene típicamente una glucosa terminal. La inulina es un polisacárido con ligamientos -(2->1) entre los anillos de fructosa en que los números describen los átomos de carbono en el anillo de fructosa que están ligados y la  describe la relación estereoquímica. Las inulinas se producen por muchos tipos de plantas.

La inulina, como se usa en la presente memoria, debería entenderse que engloba inulina derivada de cualquier fuente tal como, pero sin limitación, plantas que contienen altas concentraciones de inulina que incluyen, pero sin limitación: elecampana (Inula helenium); diente de león (Taraxacum officinale); ñame silvestre (Dioscorea spp.); tupinambo (Helianthus tuberosus); achicoria (Cichorium intybus); jícama (Pachyrhizus erosus); bardana (Arctium

lappa); cebolla (Allium cepa); ajo (Allium sativum); agave (Agave spp.); yacón (Smallanthus sonchifolius spp.) y camas (Camassia spp.). En una realización específica, la inulina se obtiene de achicoria (Cichorium intybus).

El ingrediente farmacéuticamente activo puede englobar cualquier ingrediente farmacéutico tal como un fármaco, compuesto, péptido, nucleótido y demás.

Son ejemplos no limitantes de fármacos que pueden portarse por la red de matriz abierta de la invención en cuestión analgésicos, alfabloqueantes, antialérgicos, antiasmáticos (rinitis alérgica, urticaria crónica), antiinflamatorios, antiácidos, antihelmínticos, agentes antiarrítmicos, antiartríticos, antibacterianos, antiangustia, anticoagulantes, antidepresivos, antidiabéticos, antidiarreicos, antidiuréticos, antiepilépticos, antifúngicos, antigotosos, antihipertensivos, antiincontinencia, antiiinsómnicos, antimaláricos, antijaquecosos, antimuscarínicos, antineoplásicos e inmunosupresores, antiprotozoarios, antirreumáticos, antirriníticos, antiespasmódicos, antitiroideos, antivíricos, ansiolíticos, sedantes, hipnóticos y neurolépticos, betabloqueantes, antihiperplasia benigna (BHP), inotrópicos cardiacos, corticosteroides, supresores de la tos, citotóxicos, descongestivos, de estasis gástrica diabética, diuréticos, enzimas, antiparkinsonianos, gastrointestinales, antagonistas de receptor de histamina, de infertilidad, de endometriosis, de terapia de sustitución hormonal, agentes reguladores de lípidos, anestésicos locales, agentes neuromusculares, nitratos y agentes antianginosos, de trastornos menstruales, de mareos, antidolor, antináuseas, de trastornos del movimiento, agentes nutricionales, analgésicos opiáceos, vacunas orales, proteínas, péptidos y fármacos recombinantes, de prevención de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia y postoperatorios, inhibidores de la bomba de protones, de esquizofrenia, hormonas sexuales y anticonceptivos, de trastorno convulsivo/de pánico, de disfunción sexual (masculina y femenina), espermicidas, estimulantes de disfunciones de la micción, medicinas veterinarias y demás.

Son ejemplos específicos no limitantes de estos fármacos: Alfabloqueantes: Tamsulosina.

Agentes analgésicos y antiinflamatorios: aspirina, aloxiprina, auranofina, azapropazona, benorilato, diflunisal, etodolaco, fenbufén, fenoprofeno de calcio, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, oxifenbutazona, fenilbutazona, piroxicam, sulindaco, paracetamol.

Antiácidos: hidróxido de aluminio, carbonato de magnesio, trisilicato de magnesio, hidrotalcita, dimeticona.

Antihelmínticos: albendazol, hidroxinaftoato de befenio, cambendazol, diclorofeno, ivermectina, mebendazol, oxamniquina, oxfendazol, embonato de oxantel, prazicuantel, embonato de pirantel, tiabendazol.

Antialérgicos: desloratidina, loratidina, montelukast, montelukast de sodio, cetirizina, fexofenadina, ebastina.

Agentes antiarrítmicos: HCl de amiodarona, disopiramida, acetato de flecainida, sulfato de quinidina.

Agentes antibacterianos: penicilina benetamina, cinoxacina, HCl de ciprofloxacina, claritromicina, clofazimina, cloxacilina, demeclociclina, doxiciclina, eritromicina, etionamida, imipenem, ácido nalidíxico, nitrofurantoína, rifampicina, espiramicina, sulfabenzamida, sulfadoxina, sulfamerazina, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfafurazol, sulfametoxazol, sulfapiridina, tetraciclina, trimetoprim.

Anticoagulantes: dicumarol, dipiridamol, nicumalona, fenindiona.

Antidepresivos: amoxapina, ciclazindol, HCl de maprotilina, HCl de mianserina, HCl de nortriptilina, HCl de trazodona, maleato de trimipramina.

Antidiabéticos: acetohexamida, clorpropamida, glibenclamida, gliclazida, glipizida, tolazamida, tolbutamida.

Antidiarreicos: sulfato de atropina, fosfato de codeína, co-fenotropo, difenoxina, clorhidrato de loperamida, sulfasalazina, mesalazina, olsalazina, corticosteroides, prednisolona.

Antidiuréticos: desmopresina, acetato de desmopresina.

Antiepilépticos: beclamida, carbamazepina, clonazepam, etotoína, metoína, metsuximida, metilfenobarbitona, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, fenobarbitona, fenitoína, fensuximida, primidona, sultiamo, ácido valproico.

Agentes antifúngicos: anfotericina, nitrato de butoconazol, clotrimazol, nitrato de econazol, fluconazol, flucitosina, griseofulvina, itraconazol, ketoconazol, miconazol, natamicina, nistatina, nitrato de sulconazol, HCl de terbinafina, terconazol, tioconazol, ácido undecenoico.

Agentes antigotosos: alopurinol, probenecida, sulfinpirazona.

Agentes antihipertensivos: amlopidina, benidipina, darodipina, HCl de diltiazem, diazóxido, felodipina, acetato de guanabenzo, indoramina, isradipina, minoxidilo, HCl de nicardipina, nifedipina, nimodipina, HCl de fenoxibenzamina, HCl de prazosina, reserpina, HCl de terazosina.

Antiinsómnicos: zolpidem.

Antimaláricos: amodiaquina, cloroquina, HCl de cloroproguanilo, HCl de halofantrina, HCl mefloquina, HCl de proguanil, pirimetamina, sulfato de quinina.

Agentes antijaquecosos: rizatriptán, mesilato de dihidroergotamina, tartrato de ergotamina, maleato de metisergida, maleato de pizotifeno, succinato de sumatriptán, cafeína.

Agentes antimuscarínicos: oxibutinina, tolterodina, atropina, HCl de benzhexol, biperideno, HCl de etopropazina, hioscina-bromuro de butilo, hiosciamina, bromuro de mepenzolato, orfenadrina, HCl de oxifencilcimina, tropicamida.

Agentes antineoplásicos e inmunosupresores: aminoglutetimida, amsacrina, azatiopreno, busulfano, clorambucilo, ciclosporina, dacarbazina, estramustina, etopósido, lomustina, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitozantrona, HCl de procarbazina, citrato de tamoxifeno, testolactona.

Agentes antiprotozoarios: benznidazol, clioquinol, decoquinato, diyodohidroxiquinolina, furcato de diloxanida, dinitolmida, furzolidona, metronidazol, nimorazol, nitrofurazona, ornidazol, tinidazol.

Antirreumáticos: ibuprofeno, aceclofenaco, acemetacina, azapropazona, diclofenaco de sodio, diflunisal, etodolaco, ketoprofeno, indometacina, ácido mefenámico, naproxeno, piroxicam, aspirina, benorilato, auranofina, penicilamina.

Antirrinitis, antiurticaria: cetirizina, fexofenadina, ebastina, loratidina, montelukast.

Antiespasmódicos: floroglucinol anhidro.

Antitiroideos: carbimazol, propiltiouracilo.

Antivíricos: aciclovir, clorhidrato de amantadina, famciclovir, zidovadina, didanosina, zalcitabina, foscarnet de sodio.

Ansiolíticos, sedantes, hipnóticos y neurolépticos: alprazolam, amilobarbitona, barbitona, bentazepam, bromazepam, bromperidol, brotizolam, butobarbitona, carbromal, clordiazepóxido, clorfeniramina clormetiazol, clorpromazina, clobazam, clonazepam, clotiazepam, clozapina, diazepam, droperidol, etinamato, flunanisona, flunitrazepam, fluopromazina, decanoato de flupentixol, decanoato de flufenazina, flurazepam, haloperidol, lorazepam, lormetazepam, medazepam, meprobamato, metacualona, midazolam, nitrazepam, oxazepam, pentobarbitona, perfenazina-fenilefrina, pimozida, proclorperazina, HCl de pseudoefedrina, sulprida, temazepam, tioridazina, triazolam, zopiclona.

Betabloqueantes: acebutolol, alprenolol, atenolol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, pindolol, propanolol.

Agentes inotrópicos cardiacos: amrinona, digitoxina, digoxina, enoximona, lanatósido C, medigoxina.

Corticosteroides: beclometasona, betametasona, budesonida, acetato de cortisona, desoximetasona, dexametasona, acetato de fludrocortisona, flunisolida, flucortolona, propionato de fluticasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triamcinolona.

Supresores de la tos: fosfato de codeína, dextrometorfano, guaifenesina, folcodina, diamorfina, metadona.

Citotóxicos: ifosfamida, clorambucilo, melfalán, busulfano, anticuerpos citotóxicos, doxorubicina, epirubicina, plicamicina, bleomicina, metotrexato, citarabina, fludarabina, gemcitabina, fluorouracilo, mercaptopurina, tioguanina, vincristina, vinblastina, vindesina, etopósido.

Decongestivos: clorhidrato de pseudoefedrina.

Diuréticos: acetazolamida, amilorida, bendrofluazida, bumetanida, clorotiazida, clortalidona, ácido etacrínico, frusemida, metolazona, espironolactona, triamtereno.

Enzimas: pancreatina, pepsina, lipasa.

Epilepsia: Gabapentina.

Agentes antiparkinsonianos: mesilato de bromocriptina, maleato de lisurida, selegilina, para-fluoroselegilina, lazabemida, rasagilina, 2-BUMP [N-(2-butil)-N-metilpropargilamina], M-2-PP [N-metil-N-(2-pentil)propargilamina], MDL-72145 [-(fluorometilen)-3,4-dimetoxibencenoetanamina], mofegilina, apomorfina, N-propilnoraporfina, cabergolina, metergolina, naxagolida, pergolida, piribedil, ropinirol, tergurida, quinagolida.

Agentes gastrointestinales: bisacodilo, cimetidina, cisaprida, HCl de difenoxilato, domperidona, metoclopramida, famotidina, loperamida, mesalazina, nizatidina, esomeprazol, metopimazina, pantoprazol, HCl de ondansetrón, granisetrón, tropisetrón, dolasetrón, HCl de ranitidina, sulfasalazina, lanzoprazol, Antagonistas de receptor de histamina: acrivastina, astemizol, cinarizina, ciclizina, HCl de ciproheptadina, dimenhidrinato, HCl de flunarizina, loratadina, HCl de meclozina, oxatomida, terfenadina, triprolidina.

Terapia de sustitución hormonal: didrogesterona.

Hipertensión: enalapril.

Lactancia: oxitocina, agonistas de oxitocina.

Agentes reguladores lipídicos: bezafibrato, clofibrato, fenofibrato, gemfibrozilo, probucol.

Anestésicos locales: ametocaína, amilocaína, benzocaína, bucricaína, bupivacaína, butacaína, butanilicaína, butoxicaína, aminobenzoato de butilo, carticaína, cloroprocaína, cincocaína, clibucaína, clormecaína, coca, cocaína, ciclometicaína, dimetisoquina, diperodón, diclocaína, cloruro de etilo, p-piperidinoacetilaminobenzoato de etilo, etidocaína, hexilcaína, isobutambén, ketocaína, lignocaína, mepivacaína, meprilcaína, mirtecaína, octacaína, oxetazaína, oxibuprocaína, paretoxicaína, pramoxina, prilocaína, procaína, propranocaína, propoxicaína, proximetacaína, ropivacaína, tolicaína, tricaína, trimecaína, vadocaína.

Mareos: difenhidramina.

Agentes neuromusculares: piridostigmina.

Nitratos y otros agentes antianginosos: nitrato de amilo, trinitrato de glicerilo, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, tetranitrato de pentaeritritol.

Agentes nutricionales: betacaroteno, vitaminas tales como vitamina A, vitamina B2, vitamina D, vitamina E, vitamina K, minerales.

Analgésicos opiáceos: codeína, dextropropioxifeno, diamorfina, dihidrocodeína, meptazinol, metadona, morfina, nalbufina, pentazocina.

Vacunas orales: para prevenir o reducir los síntomas de enfermedades tales como gripe, tuberculosis, meningitis, hepatitis, tosferina, polio, tétanos, difteria, malaria, cólera, herpes, fiebre tifoidea, VIH, SIDA, sarampión, enfermedad de Lyme, diarrea del turista, hepatitis A, B y C, otitis media, fiebre del dengue, rabia, paragripe, rubéola, fiebre amarilla, disentería, legionelosis, toxoplasmosis, fiebre Q, fiebre hemorrágica, fiebre hemorrágica argentina, caries, enfermedad de Chagas, infección del tracto urinario causada por E. coli, enfermedad neumocócica, paperas, chicunguña, fiebre del heno, asma, artritis reumatoide, carcinomas, coccidiosis, enfermedad de Newcastle, neumonía enzoótica, leucemia felina, rinitis atrófica, erisipela, glosopeda y neumonía porcina, o para prevenir o reducir los síntomas de enfermedades causadas por especies de Vibrio, especies de Salmonella, especies de Bordetella, especies de Haemophilus, Toxoplasmosis gondii, citomegalovirus, especies de Chlamydia, especies estreptocócicas, virus de Norwalk, Escherichia coli, Helicobacter pylori, rotavirus, Neisseria gonorrhae, Neisseria meningiditis, adenovirus, virus de Epstein Barr, virus de la encefalitis japonesa, Pneumocystis carini, Herpes simplex, especies de Clostridia, virus respiratorio sincitial, especies de Klebsiella, especies de Shigella, Pseudomonas aeruginosa, parvovirus, especies de Campylobacter, especies de Rickettsia, varicela zóster, especies de Yersinia, virus del río Ross, virus de JC, Rhodococcus equi, Moraxella catarrhalis, Borrelia burgdorferi y Pasteurella haemolytica.

Disfunciones de la micción: tamsulosina, cloruro de trospio, tolterodina, oxibutinina.

Proteínas, péptidos y fármacos recombinantes: hormonas recombinantes e isohormonas, citocinas recombinantes, plasminógenos recombinantes, proteína de fusión con receptor de TNF, anticuerpos monoclonales, ácidos nucleicos, oligonucleótidos anticodificantes, oligonucleótidos, glicoproteínas y moléculas de adhesión.

Artritis veterinaria: tepoxalina.

Hormonas sexuales y anticonceptivos: citrato de clomifeno, danazol, desogestrel, etinilestradiol, etinodiol, diacetato de etinodiol, levonorgestrel, acetato de medroxiprogesterona, mestranol, metiltestosterona, noretisterona, enantrato de noretisterona, norgestrel, estradiol, estrógenos conjugados, didrogesterona, progesterona, estanozolol, estilbestrol, testosterona, tibolona.

Esquizofrenia: olanzapina, nicergolina.

Disfunción sexual: cabergolina, oxitocina, tadalafilo, sildenafilo, vardenafilo.

Espermicidas: nonoxinol 9.

Estimulantes: anfetamina, dexanfetamina, dexfenfluramina, fenfluramina, mazindol, pemolina.

En una realización específica no limitante, el ingrediente activo es acetato de desmopresina. En esta realización, la forma de dosificación puede usarse en el aplazamiento de la micción o en el tratamiento o la prevención de la incontinencia, enuresis nocturna primaria (ENP), nicturia o diabetes insípida central. En una realización, la cantidad de acetato de desmopresina en la composición comprende un 0,01-2,75 % p/p. En otra realización, la cantidad de acetato de desmopresina en la composición comprende un 0,06-2,00 % p/p.

En una realización específica no limitante, el ingrediente activo es loratidina. En esta realización, la forma de dosificación puede usarse, p.ej., para el alivio de síntomas nasales o no nasales de rinitis alérgica y urticaria idiopática crónica. En una realización, la cantidad de loratidina en la composición comprende un 15-20 % p/p. En otra realización, la cantidad de loratidina en la composición comprende aproximadamente un 19 % p/p.

En una realización específica no limitante, el ingrediente activo es famotidina. En esta realización, la forma de dosificación puede usarse, p.ej., en el tratamiento de enfermedad de reflujo esofágico, úlcera duodenal y gástrica, afecciones hipersecretoras patológicas (p.ej., síndrome de Zollinger-Ellison y adenomas endocrinos múltiples). En una realización, la cantidad de famotidina en la composición comprende un 20-90 % p/p. En otra realización, la cantidad de famotidina en la composición comprende un 30-85 % p/p.

En una realización específica no limitante, el ingrediente activo es montelukast de sodio. En esta realización, la forma de dosificación puede usarse, p.ej., en la profilaxis y el tratamiento crónico de asma, rinitis alérgica y broncoconstricción inducida por el ejercicio. En una realización, la cantidad de montelukast de sodio en la composición comprende un 5-30 % p/p. En otra realización, la cantidad de montelukast de sodio en la composición comprende un 10-25 % p/p.

Una forma de dosificación farmacéutica de la invención se disgrega, liberando así el ingrediente activo, tras contacto con un fluido (un medio acuoso o saliva).

Una forma de dosificación farmacéutica de la invención es una forma de dosificación farmacéutica bucodispersable de la cual se disgrega al menos un 80 % en la boca al cabo de 10 segundos o menos.

El término “bucodispersable”, como se usa en la presente memoria, debería entenderse que engloba una forma de dosificación sólida de la cual se disgrega o disuelve al menos un 80 % en la boca al cabo de (como máximo) 10 segundos. En realizaciones adicionales, la forma de dosificación bucodispersable se dispersa en la boca al cabo de 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o incluso 1 segundos.

La vía de administración adecuada para la forma de dosificación de la invención es cuestión es la administración oral, incluyendo la administración bucal y sublingual. En una realización específica, la forma de dosificación se administra por vía sublingual. Las formas de dosificación de la invención pueden ponerse también sobre la lengua o contra la mejilla o encía.

Las formas de dosificación farmacéuticas de la presente invención están adaptadas para suministrar el ingrediente activo, p.ej., a la cavidad oral. El ingrediente activo puede absorberse a través de la mucosa en el sitio de administración, p.ej. la mucosa sublingual y/o de otro modo, en el caso de administración oral, en la cavidad oral (p.ej., a través de la mucosa bucal y/o gingival) y/o del tracto gastrointestinal para distribución sistémica.

La dosis y régimen exactos de administración de la forma de dosificación dependerán necesariamente del efecto terapéutico para conseguir y pueden variar con el ingrediente activo particular, la vía de administración y la edad y estado del sujeto individual al que se administra el medicamento. A veces, puede instruirse a los pacientes que tomen dos o cualquier otro número de formas de dosificación unitaria en una única administración o a veces solo una porción, tal como la mitad o un cuarto de la forma de dosificación unitaria en una única administración.

La forma de dosificación de la invención consigue un equilibrio de actuación: estabilidad y disgregación rápida. Puede producirse mediante la tecnología de liofilizado conocida. Puede almacenarse (y empaquetarse) en blísteres. La invención consigue estos resultados con una sola etapa de procesamiento, sin la necesidad de recurrir a etapas múltiples incluyendo granulación.

Además de los ingredientes discutidos anteriormente, la matriz puede incluir también otros excipientes (agentes auxiliares, agentes accesorios) tales como, pero sin limitación, cargas, agentes formadores de matriz, espesantes (incluyendo, pero sin limitación, goma guar y goma xantana), aglutinantes, diluyentes, lubricantes, agentes de ajuste del pH, agentes protectores, potenciadores de la viscosidad, agentes absorbentes, disgregantes no efervescentes, disgregantes efervescentes, tensioactivos, antioxidantes, agentes humectantes, colorantes, agentes aromatizantes, agentes enmascarantes del sabor, edulcorantes, conservantes y demás.

Se obtiene una composición de la invención sublimando disolvente a partir de una preparación líquida que comprende un ingrediente activo, inulina y manitol en un disolvente. Típicamente, la preparación líquida se pone en un molde, p.ej. de tal modo que después de la sublimación se forme en el molde una composición sólida, típicamente en una unidad de dosificación. El molde puede ser un paquete blíster abierto, con lo que la unidad de dosificación sólida se forma en la depresión del paquete blíster, que se sella después de ello con una película o lámina metalizada sellante.

En una realización, el proceso comprende introducir cantidades de dosificación unitaria de dicha preparación en depresiones de un paquete blíster abierto y sublimar entonces la preparación, obteniéndose formas de dosificación sólidas en dichas depresiones.

La sublimación puede llevarse a cabo mediante liofilización de la preparación que comprende el ingrediente activo, inulina y opcionalmente un agente o agentes de formación de matriz secundarios en un disolvente. En una realización, el disolvente es agua.

La invención da a conocer por tanto un proceso para preparar formas de dosificación de dispersión rápida mediante la liofilización de una combinación de un ingrediente activo, inulina y manitol. La forma de dosificación de dispersión rápida contiene una red de ingrediente activo y portador inulina, habiéndose obtenido la red sublimando el disolvente a partir de una preparación líquida que contiene el ingrediente activo, inulina y manitol. Dicha preparación puede ser una solución, suspensión o dispersión.

Se prepara una preparación inicial que comprende un ingrediente activo, inulina y manitol en un disolvente seguida de sublimación. La sublimación puede llevarse a cabo liofilizando la preparación.

En un proceso de liofilización, se llenan moldes con la preparación (en forma líquida) que comprende un ingrediente activo, inulina y manitol. Cada molde contiene típicamente una cantidad definida de dicha solución con una cantidad definida de ingrediente activo. Se congela entonces la preparación en el molde, por ejemplo pasando un medio de refrigeración gaseoso sobre el molde. Después de congelar la preparación, se sublima el disolvente de la misma. Se lleva a cabo la sublimación en un liofilizador. En consecuencia, se forma así una red de matriz abierta de inulina, opcionalmente junto con otros agentes formadores de matriz incluidos en la solución, que porta el ingrediente activo.

La preparación está contenida en un molde durante el proceso de liofilización, produciendo una forma sólida de cualquier forma deseada. Antes de la liofilización, el molde puede enfriarse y congelarse (p.ej., en un túnel de congelación rápida o en los estantes del liofilizador), usando por ejemplo nitrógeno líquido o dióxido de carbono sólido.

Después de la liofilización, las composiciones liofilizadas pueden retirarse del molde si se desea o almacenarse en los mismos hasta su uso posterior. Típicamente, cada molde se diseña de modo que produzca una forma de dosificación unitaria de la composición. La composición así obtenida es de dispersión rápida y se disgrega al cabo de 10 segundos tras contacto con un fluido.

El disolvente puede ser agua, pero puede contener opcionalmente un codisolvente (tal como un alcohol, p.ej., alcohol terc-butílico) para mejorar la solubilidad del producto químico.

La composición puede contener un agente de ajuste del pH para ajustar el pH de la solución de la que se prepara la forma de dosificación dentro del intervalo de 2 a 10, típicamente de 3,5 a 9,5 o de 4,5 a 8. Se usan como agentes de ajuste del pH ácido cítrico, hidróxido de sodio y carbonato de sodio, pero pueden usarse también otros incluyendo ácido clorhídrico y ácido málico. Los agentes de ajuste del pH no volátiles no se retirarán por liofilización ni otros procesos de sublimación, y así puede estar presentes en el producto final.

El molde puede comprender una serie de depresiones cilíndricas o de otra forma en él, cada una de un tamaño correspondiente al tamaño deseado de la forma de dosificación para formar.

En una realización, el molde es una depresión en una lámina de material peliculado. El material peliculado puede ser similar al empleado en paquetes blíster convencionales que se usan para empaquetar comprimidos anticonceptivos orales y formas de medicamento similares. Por ejemplo, el material peliculado puede estar compuesto por material termoplástico con las depresiones formadas por termoconformación o conformación en frío. Puede usarse poli(cloruro de vinilo) como material peliculado. Pueden usarse también laminados de material peliculado.

EJEMPLOS La invención se describe adicionalmente con los siguientes ejemplos, que no pretenden en modo alguno limitar el alcance de la invención como se reivindica.

A)

Materiales usados en los ejemplos presentados a continuación

Material

Obtenido de

Inulina (de raíz de achicoria) Beneo Orafti, Bélgica Ácido cítrico Merck, India Manitol Merck, India Acetato de desmopresina Fabricado por Polypeptide Labs A/s, y suministrado por Ferring Loratadina Ultratech India Ltd Famotidina Exim Pharma International, India Montelukast de sodio MSN Pharma Chem. Pvt. Ltd., India Goma guar Merck, India Goma xantana SD Fine Chem. Ltd., India Citrato de sodio Merck, India Pululano Hyashibara, Japón Glicina Sigma Aldrich Hidropropilmetilcelulosa (HPMC) Shin-Etsu Chemical Co. Japón Metilcelulosa Shin-Etsu Chemical Co. Japón Goma de tragacanto Merck, India Neotamo Nutrasweet, EE.UU.

Aroma de cereza Virginia Dare, EE.UU.

B) Procedimiento para preparar una formulación de placebo

1) Disolver inulina y otros excipientes si están presentes en agua purificada con agitación a 200-500 rpm.

2) Ajustar el pH de la solución usando una solución de ácido cítrico o NaOH.

3) Completar al volumen final de la solución usando agua purificada.

4) Mezclar la solución con agitación a 200 a 500 rpm durante 15 min adicionales 5) Dosificar la solución en cada cavidad de láminas de blíster preconformadas (usando preferiblemente una pipeta de dispensación).

6) Congelar los blísteres llenados a una temperatura en el intervalo de -20 a -110 ºC.

7) Liofilizar los blísteres en un liofilizador.

8) Poner la lámina de blíster que contiene liofilizados secados sobre la trama portadora troquelada de la máquina empaquetadora de blísteres para transportar las láminas de blíster a través de la terminal de sellado de la máquina empaquetadora.

9) Sellar el blíster con lámina metalizada de tapa y troquelar los blísteres finales.

C) Formulaciones

Se prepararon las siguientes formulaciones de referencia usando el procedimiento descrito en la sección de procedimientos “B” anteriormente en la presente memoria.

Ejemplo 1

Componente Cantidad/unidad % p/p Inulina 25 mg 100 Agua purificada c.s. hasta 250 µl -

Ejemplo 2

Componente Cantidad/unidad % p/p Inulina 12,5 mg Manitol 12,5 mg Agua purificada c.s. hasta 250 µl -

Ejemplo 3

Componente Cantidad/unidad % p/p Inulina 12,5 mg 49,99 Manitol 12,5 mg 49,99 Ácido cítrico (5 % p/v) c.s. hasta pH 4,5 c.s. hasta pH 4,5 Agua purificada c.s. hasta 250 µl -

Ejemplo 4

Componente Cantidad/unidad % p/p Inulina 18,75 mg 49,99 Manitol 18,75 mg 49,99 Ácido cítrico (5 % p/v) c.s. hasta pH 4,5 c.s. hasta pH 4,5 Agua purificada c.s. hasta 250 µl -

Ejemplo 5

Componente Cantidad/unidad % p/p Inulina 18,75 mg 74,99 Rafinosa 6,25 mg 24,99 Ácido cítrico (5 % p/v) c.s. hasta pH 4,5 c.s. hasta pH 4,5 Agua purificada c.s. hasta 250 µl -

Ejemplo 6

Componente Cantidad/unidad % p/p Inulina 18,75 mg 74,99 Trehalosa 6,25 mg 24,99 Ácido cítrico (5 % p/v) c.s. hasta pH 4,5 c.s. hasta pH 4,5 Agua purificada c.s. hasta 250 µl -

Ejemplo 7

Componente Cantidad/unidad % p/p Inulina 37,5 mg 100 Agua purificada c.s. hasta 250 µl -

Ejemplo 8

Componente Cantidad/unidad % p/p Inulina 37,5 mg 99,99 Ácido cítrico (5 % p/v) c.s. hasta pH 4,5 c.s. hasta pH 4,5 Agua purificada c.s. hasta 250 µl -

Ejemplo 9

Componente Cantidad/unidad % p/p Inulina 37,5 mg 71,39 Manitol 15 mg 28,59 Ácido cítrico (5 % p/v) c.s. hasta pH 4,5 c.s. hasta pH 4,5 Agua purificada c.s. hasta 250 µl -

D) Procedimiento para preparar formas de dosificación que contienen desmopresina

1) Disolver inulina y otros excipientes en agua purificada con agitación a 200-500 rpm.

2) Disolver acetato de desmopresina en agua purificada y añadir a la solución preparada en la etapa 1.

3) Ajustar el pH de la solución usando una solución de ácido cítrico (5 % p/v).

4) Completar al volumen final de la solución usando agua purificada.

5) Mezclar la solución con agitación a 200 a 500 rpm durante 15 min adicionales.

6) Dosificar la solución en cavidades de láminas de blíster preconformadas (preferiblemente usando una pipeta de dispensación).

7) Congelar los blísteres llenos a una temperatura en el intervalo de -20 a 110 ºC.

8) Liofilizar los blísteres en un liofilizador.

9) Poner la lámina de blíster que contiene liofilizados secados sobre la trama portadora perforada de la máquina empaquetadora de blísteres para transportar las láminas de blíster a través de la terminal de sellado de la máquina empaquetadora.

10) Sellar el blíster con lámina metalizada de tapa y troquelar los blísteres finales.

E) Formulaciones de desmopresina

Se prepararon las siguientes formulaciones de liofilizado de desmopresina usando el procedimiento descrito en “D” anteriormente en la presente memoria.

Ejemplo 10 (ejemplo comparativo)

Componente Cantidad/unidad % p/p Acetato de desmopresina 240 µg 0,63 equivalente a desmopresina Inulina 37,5 mg 99,36 Ácido cítrico (5 % p/v) c.s. hasta pH 4,5 c.s. hasta pH 4,5 Agua purificada c.s. hasta 250 µl -

Ejemplo 11

Componente Cantidad/unidad % p/p Acetato de desmopresina 240 µg 0,45 equivalente a desmopresina Inulina 37,5 mg 71,10 Manitol 15 mg 28,44 Ácido cítrico (5 % p/v) c.s. hasta pH 4,5 c.s. hasta pH 4,5 Agua purificada c.s. hasta 250 µl -

Ejemplo 12 (ejemplo comparativo)

Componente Cantidad/unidad % p/p Acetato de desmopresina 240 µg 0,63 equivalente a desmopresina Inulina 37,5 mg 99,36 Ácido cítrico (5 % p/v) c.s. hasta pH 4,0 c.s. hasta pH 4,0 Agua purificada c.s. hasta 250 µl -

Ejemplo 13

Componente Cantidad/unidad % p/p Acetato de desmopresina 240 µg 0,95 equivalente a desmopresina Inulina 12,5 mg 49,52 Manitol 12,5 mg 49,52 Tampón de citrato de sodio (2,5 mM) c.s. hasta pH 4,8 c.s. hasta pH 4,8 Agua purificada c.s. hasta 250 µl -

Ejemplo 14

Componente Cantidad/unidad % p/p Acetato de desmopresina 240 µg 0,95 equivalente a desmopresina Inulina 12,5 mg 49,52 Manitol 12,5 mg 49,52 Ácido cítrico (5 % p/v) c.s. hasta pH 4,3 c.s. hasta pH 4,3 Agua purificada c.s. hasta 250 µl -

Ejemplo 15

Componente Cantidad/unidad % p/p Acetato de desmopresina 60 µg 0,24 equivalente a desmopresina Inulina 12,5 mg 49,88 Manitol 12,5 mg 49,88 Ácido cítrico (5 % p/v) c.s. hasta pH 4,3 c.s. hasta pH 4,3 Agua purificada c.s. hasta 250 µl -

Ejemplo 16

Componente Cantidad/unidad % p/p Acetato de desmopresina 25 µg 0,09 equivalente a desmopresina Inulina 12,5 mg 49,95 Manitol 12,5 mg 49,95 Ácido cítrico (5 % p/v) c.s. hasta pH 4,3 c.s. hasta pH 4,3 Agua purificada c.s. hasta 250 µl -

Ejemplo 17

Componente Cantidad/unidad % p/p Acetato de desmopresina 10 µg 0,04 equivalente a desmopresina Inulina 12,5 mg 49,98 Manitol 12,5 mg 49,98 Ácido cítrico (5 % p/v) c.s. hasta pH 4,3 c.s. hasta pH 4,3 Agua purificada c.s. hasta 250 µl -

Ejemplo 18

Componente Cantidad/unidad % p/p Acetato de desmopresina 240 µg 0,95 equivalente a desmopresina Inulina 12,5 mg 49,52 Manitol 12,5 mg 49,52 Agua purificada c.s. hasta 250 µl -

Ejemplo 19

Componente Cantidad/unidad % p/p Acetato de desmopresina 240 µg 0,56 equivalente a desmopresina Inulina 30,0 mg 70,19 Manitol 12,5 mg 29,24 Tampón de citrato de sodio (2,5 mM) c.s. hasta pH 4,8 c.s. hasta pH 4,8 Agua purificada c.s. hasta 250 µl -

Ejemplo 20

Componente Cantidad/unidad % p/p Acetato de desmopresina 240 µg 0,56 equivalente a desmopresina Inulina 30,0 mg 70,19 Manitol 12,5 mg 29,24 Tampón de citrato de sodio (2,5 mM) c.s. hasta pH 5,0 c.s. hasta pH 5,0 Agua purificada c.s. hasta 250 µl -

Ejemplo 21

Componente Cantidad/unidad % p/p Acetato de desmopresina 240 µg 0,53 equivalente a desmopresina Inulina 30,0 mg 66,31 Manitol 12,5 mg 27,63 Pululano 2,5 mg 5,52 Tampón de citrato de sodio (2,5 mM) c.s. hasta pH 4,8 c.s. hasta pH 4,8 Agua purificada c.s. hasta 250 µl -

Ejemplo 22

Componente Cantidad/unidad % p/p Acetato de desmopresina 240 µg 0,53 equivalente a desmopresina Inulina 30,0 mg 66,31 Manitol 12,5 mg 27,63 Pululano 2,5 mg 5,52 Tampón de citrato de sodio (2,5 mM) c.s. hasta pH 5,0 c.s. hasta pH 5,0 Agua purificada c.s. hasta 250 µl -

Ejemplo 23

Componente Cantidad/unidad % p/p Acetato de desmopresina 240 µg 0,86 equivalente a desmopresina Inulina 12,5 mg 45,06 Manitol 12,5 mg 45,06 Pululano 2,5 mg 9,01 Ácido cítrico (al 5 % p/v) c.s. hasta pH 4,3 c.s. hasta pH 4,3 Agua purificada c.s. hasta 250 µl -

F) Procedimiento para preparar formas de dosificación que contienen loratadina

1) Dispersar las gomas en agua purificada con agitación a 200-500 rpm.

2) Preparar la solución de inulina y otros excipientes en agua con agitación a 200-500 rpm y añadir esta solución a la solución de goma obtenida en la etapa 1 con agitación.

3) Añadir loratadina a la solución obtenida en la etapa 2 con agitación continua, obteniéndose una suspensión.

4) Homogeneizar la suspensión de loratadina durante 20 min, formando una suspensión uniforme.

5) Ajustar el pH de la suspensión usando una solución de ácido cítrico (5 % p/v).

6) Completar al volumen final de la suspensión usando agua purificada.

7) Mezclar la suspensión con agitación a 200 a 500 rpm durante 15 min adicionales.

8) Dosificar la suspensión preparada en cada cavidad de láminas de blíster preconformadas con agitación intermedia de la suspensión para mantener la uniformidad.

9) Congelar los blísteres llenos a una temperatura de -20 a -110 C.

10) Liofilizar los blísteres en un liofilizador.

11) Poner la lámina de blíster que contiene liofilizados secados sobre la trama portadora perforada de la máquina empaquetadora de blísteres para transportar las láminas de blíster a través de la terminal de sellado de la máquina empaquetadora.

12) Sellar el blíster con lámina metalizada de tapa y troquelar los blísteres finales.

G) Formulaciones de loratadina

Se prepararon las siguientes formulaciones de liofilizado de loratadina usando el procedimiento descrito en “F” anteriormente en la presente memoria.

Ejemplo 24

Componente Cantidad/unidad % p/p Loratadina 10 mg 19,89 Inulina 37,5 mg 74,59 Manitol 2,4 mg 4,77 Goma xantana 0,375 mg 0,74 Ácido cítrico (5 % p/v) c.s. hasta pH 4,3 c.s. hasta pH 4,3 Agua purificada c.s. hasta 250 µl -

Ejemplo 25

Componente Cantidad/unidad % p/p Loratadina 10 mg 19,86 Inulina 37,5 mg 74,48 Manitol 2,4 mg 4,76 Goma guar 0,45 mg 0,89 Ácido cítrico (5 % p/v) c.s. hasta pH 4,3 c.s. hasta pH 4,3 Agua purificada c.s. hasta 250 µl -

H) Procedimiento para preparar formas de dosificación que contienen famotidina

1) Dispersar goma guar en agua purificada con agitación a 200-500 rpm.

2) Disolver inulina y otros excipientes en la solución obtenida en la etapa 1 con agitación a 200-500 rpm.

3) Añadir famotidina a la solución de la etapa 2 con agitación continua hasta que se forma una suspensión apropiada.

4) Homogeneizar la suspensión de famotidina obtenida en la etapa 3 durante 10 min, formando una suspensión uniforme.

5) Completar al volumen final de la suspensión usando agua purificada.

6) Mezclar la suspensión con agitación a 200 a 500 rpm durante 15 min adicionales.

7) Dosificar la suspensión preparada en cada cavidad de láminas de blíster preconformadas con agitación intermedia de la suspensión para mantener la uniformidad.

8) Congelar los blísteres llenos a una temperatura de -20 a -110 C.

9) Liofilizar los blísteres en un liofilizador.

10) Poner la lámina de blíster que contiene liofilizados secados sobre la trama portadora perforada de la máquina empaquetadora de blísteres para transportar las láminas de blíster a través de la terminal de sellado de la máquina empaquetadora.

11) Sellar el blíster con lámina metalizada de tapa y troquelar los blísteres finales.

I) Formulaciones de famotidina

Se prepararon las siguientes formulaciones de liofilizado de famotidina usando el procedimiento descrito en “H” anteriormente en la presente memoria.

Ejemplo 26

Componente Cantidad/unidad % p/p Famotidina 40 mg 81,80 Inulina 5 mg 10,22 Manitol 3 mg 6,13 Goma guar 0,90 mg 1,84 Agua purificada c.s. hasta 250 µl -

Ejemplo 27

Componente Cantidad/unidad % p/p Famotidina 20 mg 32,57 Inulina 37,5 mg 61,08 Manitol 3 mg 4,88 Goma guar 0,90 mg 1,46 Agua purificada c.s. hasta 250 µl -

J. Procedimiento para preparar formas de dosificación que contienen montelukast

1) Dispersar montelukast de sodio en agua purificada con agitación a 200-500 rpm.

2) Disolver inulina y otros excipientes en la solución obtenida en la etapa 1 con agitación a 200-500 rpm.

3) Completar al volumen final de la suspensión usando agua purificada.

4) Mezclar la suspensión con agitación a 200 a 500 rpm durante 15 min adicionales.

5) Dosificar la solución a cada cavidad de láminas de blíster preconformadas.

6) Congelar los blísteres llenos a una temperatura de -20 a -110 C.

7) Liofilizar los blísteres en un liofilizador.

8) Poner la lámina de blíster que contiene liofilizados secados sobre la trama portadora perforada de la máquina empaquetadora de blísteres para transportar las láminas de blíster a través de la terminal de sellado de la máquina empaquetadora.

9) Sellar el blíster con lámina metalizada de tapa y troquelar los blísteres finales.

K. Formulaciones de montelukast

Se prepararon las siguientes formas de dosificación de bucodispersables de montelukast usando el procedimiento descrito anteriormente en “J”.

Ejemplo 28 (ejemplo comparativo) Componente Cantidad/unidad % p/p Montelukast de sodio equivalente a 10 mg 21,05 montelukast Inulina 37,5 mg 78,94 Agua purificada c.s. hasta 250 µl -

Ejemplo 29

Componente Cantidad/unidad % p/p Montelukast de sodio equivalente a 10 mg 19,04 montelukast Inulina 37,5 mg 71,42 Manitol 5 mg 9,52 Agua purificada c.s. hasta 250 µl -

Ejemplo 30

Componente Cantidad/unidad % p/p Montelukast de sodio equivalente a 10 mg 24,27 montelukast Inulina 20 mg 48,54 Manitol 10 mg 24,27 Goma xantana 0,5 mg 1,21 Neotamo 0,2 mg 0,48 Aroma de cereza 0,5 mg 1,21 Agua purificada c.s. hasta 250 µl -

Ejemplo 31

Componente Cantidad/unidad % p/p Montelukast de sodio equivalente a 4 mg 11,48 montelukast Inulina 20 mg 57,44 Manitol 10 mg 28,72 Goma xantana 0,5 mg 1,43 Neotamo 0,12 mg 0,34 Aroma de cereza 0,2 mg 0,57 Agua purificada c.s. hasta 250 µl -

Ejemplo 32

Componente Cantidad/unidad % p/p Montelukast de sodio equivalente a 5 mg 13,96 montelukast Inulina 20 mg 55,83 Manitol 10 mg 27,92 Goma xantana 0,5 mg 1,39 Neotamo 0,12 mg 0,33 Aroma de cereza 0,2 mg 0,56 Agua purificada c.s. hasta 250 µl -

L) Ejemplos comparativos

Ejemplo 33

Se prepararon liofilizados comparativos según el procedimiento descrito en “B” anteriormente en la presente memoria, pero usando pululano en lugar de inulina.

Componente Cantidad/unidad % p/p Pululano 25 mg 100 Agua purificada c.s. hasta 250 µl -

Ejemplo 34

Se prepararon liofilizados comparativos según el procedimiento descrito en “B” anteriormente en la presente memoria, pero usando HPMC en lugar de inulina.

Componente Cantidad/unidad % p/p Metilcelulosa 25 mg 100 Agua purificada c.s. hasta 250 µl -

Ejemplo 36

Se prepararon liofilizados comparativos según el procedimiento descrito en “B” anteriormente en la presente memoria, pero usando goma de tragacanto en lugar de inulina.

Componente Cantidad/unidad % p/p Goma de tragacanto 25 mg 100 Agua purificada c.s. hasta 250 µl -

Ejemplo 37

Se prepararon liofilizados comparativos según el procedimiento descrito en “B” anteriormente en la presente memoria, pero usando gelatina de pescado en lugar de inulina.

Componente Cantidad/unidad % p/p Gelatina de pescado 25 mg 100 Agua purificada c.s. hasta 250 µl -

Ejemplo 38

Se prepararon liofilizados comparativos según el procedimiento descrito en “B” anteriormente en la presente memoria, pero usando gelatina de pescado en lugar de inulina.

Componente Cantidad/unidad % p/p Gelatina de pescado 12,5 mg Manitol 12,5 mg Agua purificada c.s. hasta 250 µl -

M) Pruebas de disgregación

Ma) Prueba de disgregación en placa Petri

Esta prueba mide el tiempo de disgregación esperado de una composición de la invención en un medio acuoso, que es una indicación que su tiempo de disgregación en saliva.

Se determinó la velocidad de disgregación de los liofilizados en un papel de filtro húmedo según el procedimiento descrito en el documento W02009002084 página 12, párrafo 129, en el que se efectuó la prueba a una temperatura de aproximadamente 25 ± 2 ºC.

Mb) Medida del tiempo de disolución oral (TDO) de un placebo

Se determinó el tiempo de disolución de los liofilizados de placebo en la cavidad oral según el procedimiento descrito en la solicitud PCT WO2009002084, páginas 12, párrafo 132, en el que se ponía el liofilizado sobre la lengua de un adulto humano sano y se medía entonces el tiempo para que se disolviera completamente frotando los liofilizados entre la lengua y el paladar superior. Se calculó el TDO medio a partir de los datos obtenidos de 5 adultos humanos sanos.

N) Procedimiento para probar el tiempo de disgregación (TD in vitro)

Esta prueba mide el tiempo de disgregación de las composiciones de la invención en medio acuoso, que es una indicación de su tiempo de disgregación en saliva.

Equipo: Electrolab, modelo: ED2 SAPO

Procedimiento:

Se siguió el procedimiento de la USP 31-NF 26 (Capítulos generales, <701> Disgregación) y la Ph Eur. 1997 (2.9.1. Disgregación de comprimidos y cápsulas).

Se llenó de agua un vaso de precipitados y se mantuvo a 37 ± 0,5 ºC usando un baño de agua. Se pusieron los liofilizados en una plomada compuesta de alambre de cobre con un diámetro de aproximadamente 0,5 mm (±0,05mm) y una longitud de aproximadamente 15 mm. Se pusieron entonces los liofilizados en la cesta del bastidor de cestas y se encendió el instrumento. Se anotó el tiempo de disgregación en segundos.

O) Procedimiento de disolución

Esta prueba mide la disolución (%) de un ingrediente activo de una composición de la invención en medio acuoso, que es una indicación de la velocidad de liberación del ingrediente activo de la composición.

Equipo: Varian, Modelo: VK7025

Procedimiento:

Se siguió el procedimiento de la USP 32-NF 27 (Capítulos generales, <711>Disolución). Se seleccionaron los medios de disolución (HCl 0,1 N, tampón fosfato a pH 6,8, tampón acetato a pH 4,5 o SLS al 0,5 % en agua) basándose en el ingrediente activo de la composición. Se llenaron los cuencos de disolución con volúmenes de medios apropiados (500 ml y 900 ml) basándose en el ingrediente activo de la composición y se mantuvo la temperatura de los medios a 37 ± 0,5 ºC usando un baño de agua. El aparato usado era un USP de tipo II (paletas) y fijado a las rpm requeridas (50 rpm) según el procedimiento de prueba. Se extrajeron muestras según el punto temporal (5 min, 10 min, 15 min y 30min) definido en el procedimiento de prueba. Se analizaron las muestras cromatográficamente o por UV según el procedimiento de prueba y se calculó la liberación porcentual.

Se dan en la Tabla 1 las velocidades de disgregación, TDO, TD in vitro y datos de disolución para los liofilizados preparados según los ejemplos 1 a 18 y los ejemplos comparativos 19 a 24.

Tabla 1

Nº de ejemplo

Prueba

de Tiempo

de TD in vitro (s)

Disolución

(5/15

disgregación

en disolución oral (s)

minutos) (%)

placa petri (s)

1 1 3 1 NA 2 2 2 1 NA 3 1 2 2 NA 4 2 2 2 NA 1 1 1 NA 6 1 1 1 NA 7 2 3 1 NA 8 3 3 1 NA 9 2 4 1 NA 1 NA 1 80/85 11 1 NA 1 96/95 12 1 NA 2 98/99 13 3 NA 3 98/99 14 2 NA 2 98/99 2 NA 2 89/95 16 2 NA 2 89/95 17 2 NA 2 100/102 18 3 NA 3 96/97 19 3 NA 3 70/86 3 NA 2 98/99 21 2 NA 3 99/101 22 3 NA 2 96/101 23 3 NA 3 102/102 24 4 NA 3 96/105 7 NA 2 103/113 26 NA 8 70/85 27 NA 6 78/91 28 4 NA 2 95/95 29 4 NA 2 100/99 4 NA 2 96/96 31 2 NA 2 89/92 33 32 196 NA 34 51 128 NA >300 192 >30 minutos NA 36 36 NA 37 2 <2 NA 38 2 4 <2 NA NA – No aplicable para la columna 3, ya que el tiempo de disolución oral se midió solo para liofilizados de placebo. NA – No aplicable para la columna 5, ya que el tiempo de disolución se midió solo para liofilizados que contenían sustancias farmacológicas.

REIVINDICACIONES

1.

Una composición farmacéutica que comprende una matriz portadora de un ingrediente farmacéuticamente activo y que comprende inulina como agente formador de matriz principal y manitol como agente formador de matriz secundario, en la que dicha composición farmacéutica se obtiene sublimando el disolvente a partir de una preparación líquida que comprende el ingrediente farmacéuticamente activo, el agente formador de matriz principal y el agente formador de matriz secundario, y se disgrega al menos un 80 % de la composición farmacéutica al cabo de 10 segundos cuando se mide según la Ph. Eur. 1997, sección 2.9.1, en agua a 37 ± 0,5 ºC.

2.

La composición farmacéutica según la reivindicación 1, que es una forma de dosificación oral.

3.

La composición farmacéutica según la reivindicación 2, que está adaptada para administración sublingual.

4.

La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que la sublimación se lleva a cabo liofilizando la preparación.

5.

La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el ingrediente activo es acetato de desmopresina, loratidina, famotidina o montelukast de sodio.

6.

Un proceso para preparar la composición farmacéutica como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, comprendiendo dicho proceso sublimar el disolvente a partir de una preparación líquida que comprende un ingrediente farmacéuticamente activo, inulina y manitol en un disolvente.

7.

El proceso según la reivindicación 6, que comprende: (a) introducir cantidades de dosificación unitaria de dicha preparación líquida en depresiones de un paquete blíster abierto y (b) sublimar el disolvente a partir de la preparación líquida, obteniéndose formas de dosificación unitaria sólidas en dichas depresiones.

8.

El proceso según la reivindicación 7, en el que la sublimación se lleva a cabo liofilizando la preparación.

9.

El proceso según la reivindicación 8, en el que el disolvente es agua.

10.

El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 6-9, en el que el ingrediente activo es desmopresina, loratidina, famotidina o montelukast de sodio.