Expresión génica y dolor.

Un oligonucleótido señuelo que comprende

(a) la secuencia de la SEC ID Nº: 42;

(b) una secuencia que tiene al menos un 90 % de identidad con la secuencia de la SEC ID Nº: 42 y que comprende uno o más sitios de unión del factor de transcripción; o

(c) una secuencia que tiene al menos un 85 % de identidad con la secuencia de la SEC ID Nº: 42 y que comprende uno o más sitios de unión del factor de transcripción.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/063471.

Solicitante: Adynxx, Inc.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 731 Market Street, Suite 420 San Francisco, CA 94103 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: MAMET,JULIEN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K48/00 (Preparaciones medicinales que contienen material genético que se introduce en las células del cuerpo vivo para tratar enfermedades genéticas; Terapia génica)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS;... > Compuestos que contienen al menos dos unidades mononucleótido... > C07H21/04 (con desoxirribosilo como radical sacárido)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS... > Técnicas de mutación o de ingeniería genética;... > C12N15/113 (Acidos nucleicos no codificantes que modulan la expresión de genes, p.ej. oligonucleótidos antisentido)

PDF original: ES-2542511_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Expresión génica y dolor

La presente solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud Provisional de los EE.UU. Nº 60/917.583, presentada el 11 de mayo de 2007.

Campo técnico La presente invención se refiere a ácidos nucleicos bicatenarios, denominados oligonucleótidos señuelo, a sus composiciones farmacéuticas, y al uso de dichos oligonucleótidos señuelo y sus composiciones farmacéuticas para modular la señalización nociceptiva y para prevenir y/o tratar el dolor.

Antecedentes de la invención El dolor puede definirse como una sensación desagradable y una experiencia emocional asociada con el daño del tejido real o potencial, o describirse en términos de dicho daño. El dolor crónico afecta al 40 % de la población de los EE.UU. y está asociado con numerosas dolencias médicas perjudiciales. Generalmente, el debilitamiento persistente y muy elevado, dolor crónico, viene acompañado por debilidad, insomnio, ausencia de apetito, irritabilidad y depresión. Con el tiempo, la calidad de vida se ve afectada profundamente y a menudo los pacientes no pueden realizar tareas sencillas de la vida cotidiana.

Los tratamientos contra el dolor, utilizados actualmente, aplican una escala contra el dolor en tres etapas que recomienda la administración de fármacos como se indica a continuación: no opiáceos (por ejemplo, aspirina,

acetaminofeno, etc.) , a continuación, según sea necesario, opiáceos suaves (por ejemplo, codeína) y finalmente, opiáceos fuertes (por ejemplo, morfina) . A pesar de este arsenal de fármacos, alrededor de un 50 % de pacientes con dolor crónico no es tratado eficazmente.

La ineficacia del tratamiento contra el dolor real se debe, entre otras, a características de toxicidad significativas con los tratamientos de fármacos existentes. La toxicidad de leve a grave está inducida por todas las clases de fármacos contra el dolor: fármacos inflamatorios no esteroideos, que producen daños gastrointestinales, los inhibidores de COX2 (coxibs) están asociados con insuficiencia cardiaca, y los opiáceos son responsables de numerosos efectos secundarios que incluyen, depresión respiratoria, sedación, funcionamientos digestivos incorrectos y adicción.

Los factores de transcripción son importantes factores en las rutas de señalización múltiples y controlan frecuentemente la expresión concurrente de numerosos genes. Muchos factores de transcripción están implicados en la regulación y expresión de los genes que están implicados en el dolor incluyendo, pero sin limitarse a, factores POU, factores estimuladores corriente arriba (USF) , EGR1, proteína de unión al elemento de respuesta del AMPc / activación de los factores de transcripción (CREB/ATF) , proteína de activación 1 (AP1) , factor de respuesta sérico (SRF) , factor de transcripción selectivo del promotor (SP1) y el factor de transcripción 1 relacionado con el retraso en el crecimiento (RUNX1) .

De esta manera, existe un significativo potencial terapéutico en la inhibición de los factores de transcripción a fin de controlar la expresión de los genes implicados en el dolor. Por consiguiente, es necesario que sean inhibidores de 45 los factores de transcripción selectivos, fácilmente disponibles y no tóxicos.

Resumen de la invención La presente invención satisface esta y otras necesidades proporcionando oligonucleótidos señuelo, por ejemplo, oligonucleótidos bicatenarios, que comprenden: (a) la secuencia de SEC ID Nº: 42; (b) una secuencia que tiene al menos un 90 % de identidad con la secuencia de SEC ID Nº: 42 y que comprenden uno o más sitios de unión al factor de transcripción; o (c) una secuencia que tiene al menos un 85 % de identidad con la SEC ID Nº: 42 y que comprende uno o más sitios de unión al factor de transcripción. Se proporcionan también composiciones farmacéuticas de estos señuelos y el uso de dichos oligonucleótidos señuelo y composiciones farmacéuticas para 55 modular la señalización nociceptiva y para prevenir y/o tratar el dolor. En general, los oligonucleótidos señuelo son inhibidores de los factores de transcripción. Se proporciona también un oligonucleótido señuelo que consiste en la secuencia de SEC ID Nº: 41.

En un aspecto, se proporcionan oligonucleótidos señuelo que comprenden uno o más sitios de unión al factor de transcripción, como se ha definido anteriormente. En determinadas realizaciones, cada sitio de unión al factor de transcripción se una a un factor de transcripción seleccionado entre el grupo que consiste en POU1F1, POU2F, POU3F, POU4F1, POU5F1, USF, EGR1, CREB/ATF, AP1, CEPB, SRF, ETS1, MEF2, SP1, RUNX, NFAT, ELK1, factores complejos ternarios, STAT, GATA1, ELF1, un factor nuclear de granulocitos/macrófagos, HNF1, ZFHX3, IRF, TEAD1, TBP, NFY, factores de unión a la secuencia cacc, KLF4, KLF7, IKZF, MAF, REST, HSF, factores de 65 transcripción KCNIP3 y PPAR. En determinadas realizaciones, el factor de transcripción que se une a un sitio de unión al factor de transcripción es un factor de transcripción humano. En otras realizaciones, el factor de

transcripción que se une a un sitio de unión al factor de transcripción es un factor de transcripción no humano (por ejemplo, un ave, mamífero (por ejemplo, ratón, rata, perro, gato, caballo, vaca, etc.) o un factor de transcripción de primates) .

En un aspecto relacionado, se proporcionan oligonucleótidos señuelo que comprenden dos o más sitios de unión a factores de transcripción. En determinadas realizaciones, cada sitio de unión al factor de transcripción se una a un factor de transcripción seleccionado entre el grupo que consiste en POU1F1, POU2F, POU3F, POU5F1, USF, EGR1, CREB/ATF, AP1, CEBP, SRF, ETS1, MEF2, SP1, RUNX, NFAT, ELK1, factores complejos ternarios, STAT, GATA1, ELF1, un factor nuclear de granulocitos/macrófagos, POU4F1, HNF1, ZFHX3, IRF, TEAD1, TBP, NFY, factores de unión a la secuencia caccc, KLF4, KLF7, IKZF, MAF, REST, HSF, factores de transcripción KCNIP3 y PPAR. En determinadas realizaciones, la posición relativa de los dos sitios de unión al factor de transcripción en el señuelo modula (por ejemplo, aumenta) la afinidad de unión entre un factor de transcripción y su sitio de unión al factor de transcripción, en comparación con la afinidad de unión entre el factor de transcripción y un señuelo que tiene un único sitio de unión al factor de transcripción. En determinadas realizaciones, la posición relativa de los dos sitios de unión al factor de transcripción el señuelo promueve la dimerización de los factores de transcripción unidos a los sitios.

Como se describe en el presente documento, los oligonucleótidos señuelo pueden comprender: (a) una secuencia seleccionada entre el grupo que consiste en las SEC ID Nº: 1-40, 45 y 47-53; o (b) una secuencia que tiene al menos un 50 % de identidad con una secuencia seleccionada entre el grupo que consiste en las SEC ID Nº: 1-40, 45 y 47-53.

En determinadas realizaciones, se pueden proporcionar los oligonucleótidos señuelo como sales, hidratos, solvatos o derivados de N-óxidos.

En otro aspecto, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden oligonucleótidos señuelo de la invención. Las composiciones farmacéuticas comprenden generalmente uno o más oligonucleótidos señuelo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, se proporciona un oligonucleótido señuelo de la invención para el uso en métodos para tratar o prevenir el dolor. Los métodos implican generalmente administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente eficaz de un oligonucleótido señuelo de la invención, o una composición farmacéutica del mismo.

En otro aspecto, se proporciona un oligonucleótido... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un oligonucleótido señuelo que comprende

(a) la secuencia de la SEC ID Nº: 42;

(b) una secuencia que tiene al menos un 90 % de identidad con la secuencia de la SEC ID Nº: 42 y que comprende uno o más sitios de unión del factor de transcripción; o

(c) una secuencia que tiene al menos un 85 % de identidad con la secuencia de la SEC ID Nº: 42 y que comprende uno o más sitios de unión del factor de transcripción.

2. El oligonucleótido señuelo de la reivindicación 1, que comprende dos sitios de unión del factor de transcripción, en el que las posiciones relativas de dichos dos sitios de unión del factor de transcripción en dicho señuelo aumentan la afinidad de enlace entre dicho oligonucleótido señuelo y un factor de transcripción diana, o dichos dos sitios de unión del factor de transcripción son solapantes o dichos dos sitios de unión del factor de transcripción se unen al mismo factor de transcripción.

3. El oligonucleótido señuelo de la reivindicación 2, en el que dicho factor de transcripción es EGR1.

4. El oligonucleótido señuelo de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende además un tercer sitio de unión del factor de transcripción, en el que dicho tercer sitio de unión del factor de transcripción se une a un factor de transcripción seleccionados del grupo que consiste en los factores de transcripción POU1F1, POU2F, POU3F, POU5F1, USF, EGR1, CREB/ATF, AP1, CEBP, SRF, ETS1, MEF2, SP1, RUNX, NFAT, ELK1, factores complejos ternarios, STAT, GATA1, ELF1, factor nuclear -granulocito/macrófago a, POU4F1, HNF 1, ZFHX3, IRF, TEAD1, TBP, NFY, factores de unión a la secuencia caccc, KLF4, KLF7, IKZF, MAF, REST, HSF, KCNIP3 y PPAR.

5. Una composición farmacéutica que comprende un oligonucleótido señuelo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. El oligonucleótido señuelo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o la composición farmacéutica de la reivindicación 5 para su uso en un método para modular la transcripción de un gen regulado por EGR1 presente en una célula e implicado en la señalización nociceptiva, comprendiendo el método administrar a la célula una cantidad eficaz del oligonucleótido señuelo de las reivindicaciones 1 a 4 o la composición farmacéutica de la reivindicación 5.

7. El oligonucleótido señuelo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o la composición farmacéutica de la reivindicación 5 para su uso en un método para modular la señalización nociceptiva en una célula, comprendiendo el método administrar a la célula una cantidad eficaz de un oligonucleótido señuelo de las reivindicaciones 1 a 4 o la composición farmacéutica de la reivindicación 5.

8. El oligonucleótido señuelo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o la composición farmacéutica de la reivindicación 5 para su uso en un método para tratar o prevenir el dolor en un paciente, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un oligonucleótido señuelo de las reivindicaciones 1 a 4 o la composición farmacéutica de la reivindicación 5.

9. El oligonucleótido señuelo o la composición farmacéutica de la reivindicación 8, en el que el dolor es dolor postquirúrgico.

10. Un oligonucleótido señuelo que consiste en la secuencia de la SEC ID Nº: 41.

11. Una composición farmacéutica que comprende un oligonucleótido señuelo de la reivindicación 10 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. El oligonucleótido señuelo de la reivindicación 10 o la composición farmacéutica de la reivindicación 11 para su uso en un método para tratar o gestionar el dolor en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del oligonucleótido señuelo.

13. El oligonucleótido señuelo o la composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el dolor es dolor postquirúrgico.