Derivados de N5-(2-etoxietil)-N3-(2-piridinil)-3,5-piperidindicarboxamida para su uso como inhibidores de renina.

Compuesto que tiene una estructura según la fórmula III**Fórmula**

en la que

R1 es alquilo C1-7

, que está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halo y alcoxilo C1-C7;

R2 es hidrógeno, alquilo C1-7, alcoxilo C1-C7, halo-alquilo C1-7, halo-alcoxilo C1-C7 o alcoxi C1-C7-alcoxilo C1-C7;

R3 es alquilo C1-7 o cicloalquilo C3-8; y

R5 es alquilo C1-7 o cicloalquilo C3-8;

o una sal del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/057964.

Solicitante: NOVARTIS AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: Lichtstrasse, 35 4056 Basel SUIZA.

Inventor/es: IRIE, OSAMU, EHARA,TAKERU, YOKOKAWA,FUMIAKI, SUZUKI,MASAKI, KAWAKAMI,SHIMPEI, HITOMI,YUKO, TOYAO,ATSUSHI.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4545 (conteniendo un ciclo de seis eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. pipamperona, anabasina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos en... > A61P9/12 (Antihipertensivos)

PDF original: ES-2541107_T3.pdf

 

google+ twitter facebook

Fragmento de la descripción:

Derivados de N5-(2-etox¡et¡l)-N3-(2-p¡r¡d¡n¡l)-3,5-p¡per¡d¡nd¡carboxam¡da para su uso como inhibidores de renina

La invención se refiere a compuestos de piperidina 3,5-sustituidas de fórmula I, a estos compuestos para su uso en el diagnóstico y tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente, especialmente para el tratamiento de una 5 enfermedad (= trastorno) que depende de la actividad de renina; al uso de un compuesto de esta clase para la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que depende de la actividad de renina; al uso de un compuesto de esa clase en el tratamiento de una enfermedad que depende de la actividad de renina; a formulaciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto de piperidina 3,5-sustituida; a un método de tratamiento que comprende administrar dicho compuesto de piperidina 3,5-sustituida y a un método para la 1 fabricación de dichos compuestos de piperidina 3,5-sustituida.

Antecedentes de la invención

Recientemente se han descrito piperidinas 3,5-sustituidas novedosas que son útiles como inhibidores de renina (véase el documento W27/775). Aunque estos compuestos son adecuados y eficaces para este propósito, existe una necesidad continua de desarrollar inhibidores de renina con un perfil farmacocinético mejorado 15 adicionalmente alcanzando al mismo tiempo una potencia y perfil de seguridad buenos. En particular, la provisión de inhibidores de renina con biodisponibilidad potenciada es ventajosa desde el punto de vista terapéutico. La biodisponibilidad es un factor importante que limita las aplicaciones terapéuticas de compuestos bioactivos. Por tanto, el objeto de la presente invención era proporcionar inhibidores de renina potentes novedosos con biodisponibilidad potenciada.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (III)

R1 es alquilo Ci_7, que está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que 25 consiste en hidroxilo, halo y alcoxilo C1-C7;

R2 es hidrógeno, alquilo C1.7, alcoxilo C1-C7, halo-alquilo C1.7, halo-alcoxilo CrC7 o alcoxi CrC7-alcoxilo CrC7;

R3 es alquilo C1.7 o cicloalquilo C3-8;

R4 es hidroxilo;

R5 es alquilo C1.7 o cicloalquilo C3-8;

o una sal del mismo.

Los compuestos de la presente invención presentan actividad inhibidora sobre la enzima renina natural. Por tanto, los compuestos de fórmula (III) pueden emplearse para el tratamiento (incluyendo este término también la profilaxis) de uno o más trastornos o enfermedades seleccionados especialmente de las enfermedades facilitadas en detalle más adelante, especialmente en la medida en que estas enfermedades puedan modularse (más especialmente 35 influenciarse de manera beneficiosa) mediante la inhibición de renina. A continuación se enumeran definiciones de diversos términos usados para describir los compuestos de la presente invención así como su uso y síntesis, materiales de partida y productos intermedios, y similares. Estas definiciones, ya sea reemplazando uno, más de uno o todos los símbolos o expresiones generales usados en la presente divulgación y por tanto dando realizaciones preferidas de la invención, son aplicables preferiblemente a los términos tal como se usan a lo largo de toda la 4 memoria descriptiva a menos que se limiten de otro modo en casos específicos ya sea individualmente o como parte

H

**(Ver fórmula)**

(III)

en la que

de un grupo más grande.

Alquilo es alquilo C1-C7, más preferiblemente alquilo C1-C4, que es de cadena lineal o está ramificado (una o, en caso apropiado, más veces). El término alquilo C1-C7 define un resto con hasta e Incluyendo como máximo 7, especialmente hasta e incluyendo como máximo 4, átomos de carbono, estando dicho resto ramificado (una o más veces) o siendo de cadena lineal y estando unido por medio de un carbono terminal o uno no terminal. Alquilo C1-C7 es, por ejemplo, n-pentilo, n-hexilo o n-heptilo, o preferiblemente alquilo C1-C4, especialmente como metilo, etilo, n- propilo, sec-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o tere-butilo.

Halo o halógeno es preferiblemente fluoro, cloro, bromo o yodo, lo más preferiblemente fluoro, cloro o bromo; donde se mencione halo, esto puede significar que uno o más (por ejemplo hasta tres) átomos de halógeno están presentes en restos tales como halo-alquilo C1-C7, halo-alcoxilo C1-C7 y similares (por ejemplo trifluorometilo).

El cicloalquilo C3-C8 es preferiblemente cicloalquilo mono- o bicíclico, más preferiblemente monocíclico, que puede incluir uno o más dobles y/o triples enlaces. Se prefiere cicloalquilo C3-C6.

Alcoxilo C1-C7 es, por ejemplo, alcoxilo C1-C4 y puede ser lineal o ramificado. Ejemplos son metoxilo, etoxilo, n- e i- propiloxilo, n-, i- y t-butiloxilo, pentiloxilo y hexiloxilo. Se prefiere alcoxilo C1-C4.

Arilo es preferiblemente un arilo mono- o bicíclico con de 6 a 22 átomos de carbono, especialmente fenilo, indenilo, indanilo o naftilo, en particular fenilo.

Alquenilo puede ser alquilo lineal o ramificado que contiene un doble enlace y que comprende preferiblemente de 2 a 12 átomos de C, prefiriéndose especialmente de 2 a 8 átomos de C. Se prefiere particularmente un alquenilo C2-4 lineal. Se prefiere especialmente alilo.

Los enlaces con asterisco (*) indican un punto de unión al resto de la molécula.

En todas las definiciones anteriores y a continuación el experto en la técnica podrá, sin experimentación ni esfuerzo excesivos, reconocer cuáles son especialmente relevantes (por ejemplo aquellos que si están presentes proporcionan compuestos que son suficientemente estables para la fabricación de productos farmacéuticos, que tienen por ejemplo una semivida de más de 3 segundos, preferiblemente de más de una semana) y por tanto están abarcados preferiblemente por las presentes reivindicaciones y que sólo están abarcados sustituciones y enlaces químicamente factibles (por ejemplo en el caso de dobles o triples enlaces, pueden evitarse grupos amino o hidroxilo que portan hidrógeno, y similares, con el fin de evitar un tautomerismo), así como formas tautoméricas, cuando estén presentes, especialmente en equilibrio. Por ejemplo, preferiblemente, por motivos de estabilidad o factibilidad química, átomos directamente vecinos en cadenas preferiblemente no se seleccionan de oxilo más oxilo, tio más oxilo, oxilo más tio o tio más tio, excepto cuando estén presentes sistemas de anillo o similares que son suficientemente estables. Los sustituyentes que se unen por medio de un O (por ejemplo en alcoxilo C1-C7) o S que forma parte de los mismos, preferiblemente no están unidos a nitrógeno por ejemplo en anillos.

Las sales son especialmente las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula I. Pueden formarse cuando están presentes grupos formadores de sal, tales como grupos básicos o ácidos, que pueden existir en forma disociada al menos parcialmente, por ejemplo en un intervalo de pH de desde 4 hasta 1 en disoluciones acuosas, o pueden aislarse especialmente en forma sólida, especialmente cristalina.

Tales sales se forman, por ejemplo, como sales de adición de ácido, preferiblemente con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de compuestos de fórmula I con un átomo de nitrógeno básico (por ejemplo imino o amino), especialmente las sales farmacéuticamente aceptables. Ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos halogenados, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico o sulfámico, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido fumárico,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

Compuesto que tiene una estructura según la fórmula III

**(Ver fórmula)**

H

N

R2

R1

2.

3.

4. 25

en la que

R1 es alquilo C1.7, que está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halo y alcoxilo C1-C7;

R2 es hidrógeno, alquilo C1.7, alcoxilo C1-C7, halo-alquilo C1-7, halo-alcoxilo C1-C7 o alcoxi CrC7-alcoxilo Ci-C7;

R3 es alquilo C1.7 o cicloalquilo C3-8; y R5 es alquilo C1.7 o cicloalquilo C3-8, o una sal del mismo.

Compuesto según la reivindicación 1, que tiene una estructura según la fórmula MI

en la que

R1 es alquilo C1.7, que está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halo y alcoxilo C1-C7;

R2 es hidrógeno, alquilo C1.7, alcoxilo C1-C7, halo-alquilo C1.7, halo-alcoxilo C1-C7 o alcoxi Ci-C7-alcoxilo Ci-C7;

R3 es alquilo C1-7 o cicloalquilo C3.8; y R5 es alquilo C1-7 o cicloalquilo C3.8; o una sal del mismo.

Compuesto o sal según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R1 es alquilo C1-7, que está sustituido opcionalmente con alcoxilo C1-C7.

Compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 es hidrógeno o alcoxilo C1-7.

Compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R3 es ciclopropilo o alquilo C4-6 ramificado.

**(Ver fórmula)**

6. Compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R5 es alquilo C1-4 o ciclohexilo.

7. Compuesto según las reivindicaciones 1, seleccionado de los compuestos de fórmula:

**(Ver fórmula)**

tal como se representa en la siguiente tabla:

ejemplo

R1

R2

R3

R5

Y

*

*

Y

/O

*

V

Y

H

Y

*

*

V

Y

H

Y

*

"oY

H

Y

k

*

V

Y

^

k

Y

*

*

V

r

^

*

Y

*

*

V

ejemplo

R1

R2

R3

R5

Y

H

Y

*

*

-

r

.

*

Y

*

*

/k

o una sal del mismo, respectivamente.

8. Compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el diagnóstico o tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente.

Compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento de hipertensión, aterosclerosis, síndrome coronario inestable, Insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca, cardiomiopatía posinfarto, síndrome coronarlo inestable, disfunción diastólica, enfermedad renal crónica, fibrosis hepática, nefropatía, vasculopatía, neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, reestenosis tras angioplastia, presión ¡ntraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anómalo, hiperaldosteronismo, deterioro cognitivo, Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognitivos.

1. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el tratamiento de hipertensión.

11. Formulación farmacéutica, que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del

mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y al menos un material portador farmacéuticamente aceptable.

12. Combinación, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y una cantidad terapéuticamente eficaz de otro agente terapéuticamente activo.

13. Procedimiento para la fabricación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, comprendiendo dicho procedimiento:

hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV,

PG

**(Ver fórmula)**

(IV)

en la que PG es un grupo protector y R4 es hidrógeno y R5 es según se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o un derivado activado del mismo, con un compuesto de fórmula V,

R2

RT

R3

I

NH

**(Ver fórmula)**

en la que R1, R2 y R3 son según se definieron en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7; o hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI,

PG

**(Ver fórmula)**

en la que PG es un grupo protector y R1, R2 y R3 son según se definieron en una cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 7, y R4 es hidrógeno o un derivado activado del mismo, con un compuesto de fórmula

Vil,

H2N

O

R5 (vil)

en la que R5 es según se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7;

y, si se desea, posteriormente a uno cualquiera o más de los procedimientos mencionados anteriormente

convertir un compuesto obtenible de fórmula III o MI o una forma protegida del mismo en un compuesto diferente de fórmula III o III, convertir una sal de un compuesto obtenible de fórmula III o III en el compuesto libre o una sal diferente, convertir un compuesto libre obtenible de fórmula III o III en una sal del mismo, y/o separar una mezcla obtenible de isómeros de un compuesto de fórmula III o III en isómeros 15 individuales;

en el que en cualquiera de los materiales de partida, además de los grupos protectores específicos mencionados, pueden estar presentes grupos protectores adicionales, y se elimina cualquier grupo protector o resina unida en una fase apropiada con el fin de obtener un compuesto correspondiente de fórmula III o III, o una sal del mismo.

14. Procedimiento para la fabricación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,

comprendiendo dicho procedimiento

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IXa)

PG

HO

**(Ver fórmula)**

OR6

O R4 O

(IXa)

en la que PG es un grupo protector, R4 es hidrógeno y R6 es alquilo o alquenllo sustituido o no sustituido, o un derivado activado del mismo, con un compuesto de fórmula V,

R2

Rt

R3

I

NH

N

(V)

en la que R1, R2 y R3 son según se definieron en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7; para obtener la amida de fórmula Xa

PG

**(Ver fórmula)**

que se somete a hidrólisis del resto éster para obtener un compuesto de fórmula Xla

PG

**(Ver fórmula)**

compuesto o derivado activado del mismo que puede hacerse reaccionar a su vez con un compuesto de fórmula Vil,

H2N

O

R5 (Vil)

en la que R5 es según se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para obtener un compuesto de fórmula XII

PG

**(Ver fórmula)**

y, si se desea, posteriormente a uno cualquiera o más de los procedimientos mencionados anteriormente convertir un compuesto obtenible de fórmula III o III o una forma protegida del mismo en un compuesto diferente de fórmula III o MI, convertir una sal de un compuesto obtenible de fórmula III o III en el compuesto libre o una sal diferente, convertir un compuesto libre obtenible de fórmula III o lll en una sal del 5 mismo, y/o separar una mezcla obtenible de isómeros de un compuesto de fórmula lll o lll en Isómeros

individuales;

en el que en cualquiera de los materiales de partida, además de los grupos protectores específicos mencionados, pueden estar presentes grupos protectores adicionales, y se elimina cualquier grupo protector o resina unida en una fase apropiada con el fin de obtener un compuesto correspondiente de 1 fórmula lll o lll, o una sal del mismo.

15. Procedimiento para la fabricación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, comprendiendo dicho procedimiento

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IXb)

PG

**(Ver fórmula)**

O R4 O (|Xb)

en la que PG es un grupo protector, R4 es hidrógeno y R6 es alquilo o alquenllo sustituido o no sustituido, o un derivado activado del mismo, con un compuesto de fórmula Vil,

H2N

O

R5 (Vil)

en la que R5 es según se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para obtener la amida de fórmula Xb

**(Ver fórmula)**

compuesto o derivado activado del mismo que puede hacerse reaccionar a su vez con un compuesto de fórmula V,

R2

R3

I

NH

R1

N

(V)

en la que R1, R2 y R3 son según se definieron en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para obtener un compuesto de fórmula XII

PG

**(Ver fórmula)**

(XII)

y, si se desea, posteriormente a uno cualquiera o más de los procedimientos mencionados anteriormente convertir un compuesto obtenible de fórmula III o III o una forma protegida del mismo en un compuesto diferente de fórmula III o III, convertir una sal de un compuesto obtenible de fórmula III o III en el compuesto libre o una sal diferente, convertir un compuesto libre obtenible de fórmula III o III en una sal del mismo, y/o separar una mezcla obtenible de isómeros de un compuesto de fórmula III o III en Isómeros individuales;

en el que en cualquiera de los materiales de partida, además de los grupos protectores específicos mencionados, pueden estar presentes grupos protectores adicionales, y se elimina cualquier grupo protector o resina unida en una fase apropiada con el fin de obtener un compuesto correspondiente de fórmula III o III, o una sal del mismo.