Un material compuesto multicapa que comprende como la matriz interna un material compuesto que comprende:

(i) ácido hialurónico y/o derivados del ácido hialurónico,

(ii) una matriz de hueso desmineralizado y/o cerámicos biocompatibles y biodegradables y/o hueso de origen autólogo o alogénico o animal en asociación con al menos una capa que comprende un derivado del ácido hialurónico, en el que dicha al menos una capa se fija en o por medio del borde externo

Estructuras de material compuesto que contienen ácido hialurónico y derivados del mismo como nuevos sustitutos e injertos óseos.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un material compuesto para uso en la preparación de sustitutos o injertos óseos para la regeneración o formación de tejido óseo en cirugía oncológica, ortopédica y vertebral.

Antecedentes de la invención

"El dolor de espalda" afecta aproximadamente al 60% de la población con una edad superior a 65/70 años y aproximadamente un tercio de los que lo padecen tienen que someterse a cirugía vertebral.

Aunque la etiología del dolor de espalda sigue parcialmente inexplicada, datos clínicos fiables indican que la causa es un proceso degenerativo lento en los discos intervertebrales.

Un proceso de este tipo puede ser debido a diversas causas:

Para el tratamiento quirúrgico de dicha patología actualmente se usan dos procedimientos: extracción del disco (discectomía) y fusión de dos vértebras adyacentes (fusión vertebral).

Las vértebras se pueden fusionar entre sí mediante una técnica quirúrgica especial que evita cualquier movimiento entre las mismas.

Este tipo de fusión intervertebral también se realiza en otras patologías, concretamente:

Hay diversas técnicas y procedimientos quirúrgicos de fusión de dos vértebras adyacentes, pero todos ellos implican la introducción/aplicación de un injerto óseo, generalmente entre dos vértebras, o sustitutos óseos de diversos tipos de formas y tamaños diferentes, tales como pernos, tapones o pequeñas placas que encajan en los espacios intervertebrales para evitar el colapso y ayudar a la fusión.

Dichas medidas tienen como objetivo:

Es conocido que la fusión vertebral puede requerir también una fijación adicional en la parte posterior de las dos vértebras, usando instrumentos metálicos rígidos de diversos tipos y tamaños, tales como tornillos, tapones, pernos, placas, conectores intervertebrales de diversos materiales, con o sin una rosca roscable (por ejemplo, titanio), para evitar que las vértebras se deslicen una sobre otra con la consiguiente compresión y pérdida de alineamiento, mientras se establece la fusión.

Con estos dispositivos no se produce resorción, de forma que, generalmente, permanecen en el lugar de implantación hasta que se retiran quirúrgicamente cuando la fusión es completa.

Durante muchos años el material usado para los injertos óseos ha sido de origen bovino o estaba constituido por fragmentos de la tibia, peroné, fémur o cresta ilíaca de origen autólogo o heterólogo, con un porcentaje de éxito de fusión que varía entre 63 y 95%.

El proceso de fusión es similar al que se produce después de una fractura ósea y no es visible con rayos X hasta seis semanas después de la cirugía.

Las vértebras se pueden fusionar en el espacio intervertebral y/o hasta la parte frontal entre los cuerpos vertebrales adyacentes y/o hasta la parte posterior entre apófisis transversas, láminas o entre otros elementos posteriores de las vértebras, según la patología en cuestión que pretenda tratar la cirugía.

Como ya se ha mencionado, la fusión sólida generalmente se logra mediante injerto de hueso autólogo o alogénico, teniendo ambos ventajas y desventajas específicas.

De hecho, en el caso de hueso autógeno, puede ser difícil encontrar una cantidad que sea suficiente para el propósito del injerto. El hueso alogénico, por otro lado, es seguro que tiene menor actividad osteoinductora.

Estas dificultades han conducido al estudio y desarrollo de sustitutos óseos de origen sintético, semisintético y bioingenieril, es decir, a la construcción de matrices osteoconductoras bi- y tridimensionales capaces de inducir la migración de células dentro de su estructura para la posterior formación de hueso.

La investigación se centró entonces en el estudio de los mecanismos fisiológicos involucrados en la reparación y regeneración óseas.

El hueso está constituido por células sumergidas en una matriz extracelular, el 30-35% de cuyo peso en seco está representado por la matriz orgánica (formada por fibras de colágeno y glicosaminoglicanos, incluyendo ácido hialurónico) y sustancias inorgánicas (incluyendo fosfato de calcio, calcio y fluoruro de magnesio) depositadas entre las fibrillas de colágeno durante la fase de mineralización.

El metabolismo óseo está regulado por hormonas y factores de crecimiento principalmente liberados por plaquetas, macrófagos, fibroblastos u otros tipos de células y principalmente incluyen, por ejemplo, proteínas tales como BMP, TGF, PDGF, FGF, EGF, IGF y VEGF que pueden tener un efecto tanto osteoinductor como angiogénico sobre las células mesenquimales de la médula ósea.

Se han diseñado y desarrollado matrices tridimensionales especiales con diversas formas de diferentes tipos de polímeros, tales como ácido poli-L-láctico, ácido poli-glicólico y ácido poli-láctico-coglicólico, para la formación de matrices tisulares soporte (que posiblemente contienen también factores tróficos y/o osteoinductores) que pueden favorecer la migración de células progenitoras de hueso dentro de su estructura para la regeneración/formación de nuevo tejido óseo (Boyan BD y col., Clin Plast Surg. 1999, 26(4):629-645; Ishaug SL y col., J Biomed Mater Res, 1997, 36(1):17-28).

Sin embargo, se sabe que estos polímeros pueden ser, en realidad, tóxicos, debido a que liberan ácido láctico a medida que se degradan y, además, pueden inducir una respuesta inflamatoria, inhibiendo así el proceso de regeneración ósea.

También se han usado mucho los cerámicos, como hidroxiapatita, fosfato de calcio tribásico y sulfato de calcio en la regeneración ósea, porque son biocompatibles y tienen potencial osteoinductor.

Del mismo modo es conocido el uso de proteínas (y otras moléculas) de la matriz extracelular para la formación de estructuras porosas y/o fibrosas (tales como colágeno, laminina, fibronectina y ácido hialurónico) que potencian la migración y diferenciación de osteoblastos debido a que se pueden cargar con factores tróficos osteoinductores.

Como ya se ha mencionado, los principales factores osteoinductores tróficos son BMP y TGF, y son capaces de dirigir células madre para que se diferencien en osteoblastos y, posteriormente, en osteocitos.

La BMP se aisló primero a partir de muestras de hueso desmineralizado. De hecho, ya en 1965 se demostró que tales matrices desmineralizadas (MD) inducían la formación de nuevas estructuras óseas (Urist MR, Science 150:893, 1965).

Estudios adicionales aclararon posteriormente el papel de la BMP en la reparación/formación de tejido óseo.

En 1990, los ensayos clínicos sobre la fusión de vértebras usando diversos tipos de vehículos que contenían BMP, en comparación con injertos de hueso autólogo (Boden SD y col., Spine, 2000, 25(3):376-381), mostraron que la proteína determinaba un...

1. Un material compuesto multicapa que comprende como la matriz interna un material compuesto que comprende:

2. El material compuesto multicapa según la reivindicación 1, en el que el ácido hialurónico en (i) se saliniza con bases orgánicas o inorgánicas.

3. El material compuesto multicapa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que dicho derivado del ácido hialurónico en (i) se selecciona del grupo constituido por:

4. El material compuesto multicapa según la reivindicación 3, en el que dicho éster del ácido hialurónico es el benciléster.

5. El material compuesto multicapa según la reivindicación 4, en el que el benciléster tiene un grado de esterificación del 50 al 100%.

6. El material compuesto multicapa según la reivindicación 5, en el que el benciléster tiene un grado de esterificación del 75 al 100%.

7. El material compuesto multicapa según la reivindicación 3, en el que los ésteres internos del ácido hialurónico tienen un grado de esterificación inferior al 20%.

8. El material compuesto multicapa según la reivindicación 7, en el que los ésteres internos del ácido hialurónico tienen un grado de esterificación comprendido entre el 0,05 y el 5%.

9. El material compuesto multicapa según la reivindicación 3, en el que el grado de amidación de las amidas (C) del ácido hialurónico es inferior o igual al 15%.

10. El material compuesto multicapa según la reivindicación 9, en el que el grado de amidación está comprendido entre el 0,1 y el 15%.

11. El material compuesto multicapa según la reivindicación 3, en el que el ácido hialurónico desacetilado tiene un porcentaje de desacetilación inferior o igual al 30%.

12. El material compuesto multicapa según la reivindicación 3, en el que el ácido hialurónico (F) percarboxilado tiene un grado de percarboxilación de entre el 0,1 y el 100%.

13. El material compuesto multicapa según la reivindicación 12, en el que dicho grado de percarboxilación está comprendido entre el 25 y el 75%.

14. El material compuesto multicapa según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que los cerámicos biocompatibles y biodegradables se seleccionan del grupo constituido por hidroxiapatita y/o fosfato de calcio tribásico y/o sulfato de calcio.

15. El material compuesto multicapa según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que la matriz ósea está parcial o completamente desmineralizada.

16. El material compuesto multicapa según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que el derivado del ácido hialurónico tiene un peso molecular de entre 200 y 750 kDs.

17. El material compuesto multicapa según una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en el que el derivado del ácido hialurónico está en una forma que se selecciona del grupo constituido por una tela no tejida, una esponja, una pasta, gránulos y polvos.

18. El material compuesto multicapa según una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en el que las capas son 2.

19. El material compuesto multicapa según una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en el que las capas son 3.

20. El material compuesto multicapa según una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en el que dicho derivado del ácido hialurónico contenido en la(s) capa(s) se seleccionan del grupo constituido por:

21. El material compuesto multicapa según la reivindicación 20, en el que dicho éster del ácido hialurónico es el benciléster.

22. El material compuesto multicapa según la reivindicación 21, en el que el benciléster tiene un grado de esterificación del 50 al 100%.

23. El material compuesto multicapa según la reivindicación 22, en el que el benciléster tiene un grado de esterificación del 75 al 100%.

24. El material compuesto multicapa según la reivindicación 20, en el que los ésteres internos del ácido hialurónico tienen un grado de esterificación inferior al 20%.

25. El material compuesto multicapa según la reivindicación 24, en el que los ésteres internos del ácido hialurónico tienen un comprendido entre el 0,05 y el 5%.

26. El material compuesto multicapa según la reivindicación 20, en el que el grado de amidación de las amidas (C) del ácido hialurónico es inferior o igual al 15%.

27. El material compuesto multicapa según la reivindicación 26, en el que el grado de amidación está comprendido entre el 0,1 y el 15%.

28. El material compuesto multicapa según la reivindicación 20, en el que el ácido hialurónico desacetilado tiene un porcentaje de desacetilación inferior o igual al 30%.

29. El material compuesto multicapa según la reivindicación 20, en el que el ácido hialurónico (F) percarboxilado tiene un grado de percarboxilación de entre el 0,1 y el 100%.

30. El material compuesto multicapa según la reivindicación 29, en el que dicha percarboxilación está comprendida entre el 25 y el 75%.

31. El material compuesto multicapa según una cualquiera de las reivindicaciones 1-30, en el que los derivados del ácido hialurónico comprendidos en la(s) capa(s) están en una forma seleccionada del grupo constituido por: material no tejido, material tejido, y membranas y películas compactas, perforadas, porosas o microporosas.

32. El material compuesto multicapa según una cualquiera de las reivindicaciones 1-31, en el que la matriz interna está en forma de esponja constituida por el benciléster del ácido hialurónico con un porcentaje de esterificación que varía entre el 70 y el 100%, conteniendo dentro dicha esponja:

33. El material compuesto multicapa según la reivindicación 1, recubierto posteriormente con HA y/o los derivados del mismo en forma de una fina película y/o esponja, para favorecer la entrada, distribución y adhesión de las células que migrarán cuando se hayan cargado dentro del mimo.

34. Los materiales compuestos multicapa según la reivindicación 1, en los que la matriz interna está en forma de esponjas formadas por los ésteres internos de HA que contienen dentro de las mismas:

35. Los materiales compuestos multicapa según la reivindicación 1, en los que la matriz interna está en forma de gránulos, esferas, polvos y/o estructuras bi- y tridimensionales de diversos tamaños y formas constituidas por cerámicos biodegradables que recubren/se incorporan a una capa de HA posteriormente reticulado para formar su éster interno (ACP) que, por tanto, cubre todas las estructuras de cerámicos.

36. Los materiales compuestos multicapa según la reivindicación 1, en los que la matriz interna está en forma de pastas y/o geles constituidos por derivados de HA que encierran polvos y/o gránulos óseos que son autólogos y/o alogénicos y/o de origen animal, o gránulos u otras estructuras bi- o tridimensionales constituidas por cerámicos biodegradables o, por último, pastas y/o geles que contienen matriz ósea desmineralizada.

37. Los materiales compuestos multicapa según la reivindicación 1, en los que la matriz interna está en forma de fibras que comprenden el benciléster de HA con un porcentaje de esterificación que varía entre el 50 y el 100%, posiblemente asociado con otros polímeros naturales seleccionados de colágeno y celulosa y los derivados de los mismos, o polímeros sintéticos seleccionados de ácido poli-láctico, poli-glicólico y de poli-caprolactona, en asociación con matriz ósea desmineralizada y ácido hialurónico.

38. Los materiales compuestos multicapa según la reivindicación 37, en los que la matriz se puede mojar con una disolución de éster del ácido hialurónico para hacerla más compacta con las capas entre las cuales se intercala.

39. Los materiales compuestos multicapa según una cualquiera de las reivindicaciones 37 y 38, en los que dicha matriz consiste en fibras de benciléster del ácido hialurónico que tiene un grado de esterificación del 75% en cantidades que varían del 10 al 50% y matriz ósea desmineralizada en cantidades que varían del 50 al 90% y ácido hialurónico que tiene un peso molecular medio que varía de 200 a 750 KDs en cantidades que varían del 0,1 al 40%.

40. El material compuesto multicapa según la reivindicación 39, en el que dicha matriz consiste en fibras de benciléster del ácido hialurónico que tiene un grado de esterificación del 75% en cantidades que varían del 14 al 24%, matriz ósea desmineralizada en cantidades que varían entre el 60 y el 80%, ácido hialurónico que tiene un peso molecular medio que varía de 500 a 700 KDs en cantidades comprendidas entre el 5 y el 10%.

41. El material compuesto multicapa según la reivindicación 1, en el que dicha matriz interna se sumerge en un polímero para hacer la matriz final más compacta y fijable a la(s) capa(s).

42. El material compuesto multicapa según la reivindicación 41, en el que dicho polímero se selecciona de:

43. El material compuesto multicapa según la reivindicación 1, en el que dicha(s) capa(s) comprende(n) un éster del ácido hialurónico.

44. Los materiales compuestos multicapa según la reivindicación 43, en los que dicho ácido hialurónico es el benciléster con un porcentaje de esterificación que varía entre el 50 y el 100%.

45. El material compuesto multicapa según la reivindicación 44, en el que dicho grado en porcentaje está comprendido entre el 75 y el 100%.

46. El material compuesto multicapa según una cualquiera de las reivindicaciones 43-45, en el que las capas están en forma de: un material no tejido que contiene fibras del éster del ácido hialurónico, posiblemente asociado con polímeros naturales seleccionados de colágeno y celulosa y los derivados de los mismos, o polímeros sintéticos seleccionados de ácido poli-láctico, ácido poli-glicólico y ácido de poli-caprolactona.

47. El material compuesto multicapa según una cualquiera de las reivindicaciones 43-45, en el que las capas están en forma de un material tejido que contiene fibras del éster del ácido hialurónico, posiblemente posteriormente sumergido en una disolución de ácido hialurónico.

48. El material compuesto multicapa según la reivindicación 1, en el que las capas están en forma de membranas y películas compactas, perforadas, porosas o microporosas.

49. Los materiales compuestos multicapa según una cualquiera de las reivindicaciones 1-48, que contienen además ingredientes farmacológica y/o biológicamente activos.

50. Los materiales compuestos multicapa según la reivindicación 49, en los que los ingredientes farmacológicamente activos se seleccionan del grupo constituido por antibióticos, antineoplásicos, anti-inflamatorios, citoquinas, vitaminas y agentes citotóxicos, citostáticos y antivíricos.

51. Los materiales compuestos multicapa según la reivindicación 49, en los que los ingredientes biológicamente activos contienen factores tróficos, osteoinductores y angiogenéticos.

52. El material compuesto multicapa según la reivindicación 51, en el que los factores tróficos, osteoinductores y angiogenéticos contienen BMP, TGF, PDGF, FGF, EGF, IGF y VEGF.

53. El material compuesto multicapa según una cualquiera de las reivindicaciones 1-52, cargado con células de médula ósea.

54. El material compuesto multicapa según una cualquiera de las reivindicaciones 1-51, cargado con células mesenquimales autólogas y/o alogénicas bien no diferenciadas o bien parcialmente diferenciadas en osteoblastos.

55. Los materiales compuestos multicapa según una cualquiera de las reivindicaciones 1-51, cargados con células mesenquimales autólogas y/o alogénicas que están completamente diferenciadas en osteoblastos.

56. Un procedimiento para preparar el material compuesto multicapa según una cualquiera de las reivindicaciones 1-55, que comprende las siguientes etapas:

57. El procedimiento según la reivindicación 56, en el que la etapa (c) se lleva a cabo mediante tratamiento térmico.

58. El procedimiento según la reivindicación 56, en el que la etapa (c) se lleva a cabo mediante exposición del material que proviene de la etapa (b) a un procedimiento de punzonado con aguja.

59. El procedimiento según la reivindicación 58, en el que la etapa (c) se lleva a cabo cosiendo el material que proviene de la etapa (b) con hilo hecho de ácido hialurónico y/o de derivados del mismo u otro polímero biocompatible y bioreabsorbible.

60. Un sustituto o injerto óseo constituido por el material compuesto multicapa según una cualquiera de las reivindicaciones 1-55.

61. El sustituto o injerto óseo según la reivindicación 60, en forma de sándwich o bolsa.

62. El sustituto o injerto óseo según una cualquiera de las reivindicaciones 60-61 para uso en la regeneración o formación de tejido óseo.

63. El sustituto o injerto óseo según una cualquiera de las reivindicaciones 60-62 para uso en cirugía.

64. El sustituto o injerto óseo según la reivindicación 63 para uso en cirugía vertebral.

65. El sustituto o injerto óseo según la reivindicación 63 para uso en cirugía maxilofacial.

66. El sustituto o injerto óseo según la reivindicación 63 para uso en cirugía del hombro, mano y pie.

67. El sustituto o injerto óseo según la reivindicación 63 para uso en cirugía odontológica.

68. El sustituto o injerto óseo según la reivindicación 63 para uso en cirugía oncológica.

69. El sustituto o injerto óseo según la reivindicación 63 para uso en todo tipo de cirugía ortopédica que requiera la fusión de huesos adyacentes y, a continuación, la formación de nuevo tejido óseo.

70. El sustituto o injerto óseo según la reivindicación 64 para uso en la fusión de dos cuerpos vertebrales adyacentes.

71. El sustituto o injerto óseo según la reivindicación 64 para uso en el llenado de uno o más cuerpos vertebrales previamente vaciados.