Esteroides C-19 para usos terapéuticos específicos.

Un compuesto seleccionado de compuestos que tienen la siguiente fórmula:

**Fórmula**

donde

a, b y c respectivamente indican, independientemente entre sí, un enlace simple o un enlace doble, con la condición de que por lo menos uno de a, b y c represente un enlace doble, y con la condición de que si a es un enlace simple y b es un enlace doble R2 no sea H;

R1 es hidrógeno o alquilo C1 a C6;

R2 es OR5, donde R5 es hidrógeno o alquilo C1 a C6 de cadena recta o ramificada;

R3 es, en caso de que c sea un enlace simple, hidrógeno o alquilo C1 a C6, o en caso de que c sea un enlace doble, CHR5, donde R5 es igual que se ha definido antes;

R4 es hidrógeno, alquilo C1 a C6, fenilo no sustituido o sustituido por alquilo C1 a C6, o un grupo acilo COR6 (R6 siendo hidrógeno, alquilo C1 a C6 de cadena recta o ramificada, fenilo o benzoilo respectivamente no sustituido o sustituido por alquilo C1 a C6);

y sales de los mismos;

para usar en la profilaxis y/o el tratamiento seleccionado de:

un tratamiento terapéutico de la piel en el que se trata de fortificar, estabilizar y/o aumentar el colágeno para propósitos diferentes de la celulitis; tales como trastornos que resultan de la exposición de la piel al sol;

un tratamiento terapéutico que estimula la síntesis de colágeno vía efectos anabólicos lo que implica una aplicación en los ligamentos, fascias, tendones, cartílagos, huesos, dentina y las paredes vasculares de las arterias, venas o vías urinarias;

infarto de miocardio e infarto cerebral;

arteriosclerosis;

incontinencia urinaria;

osteoporosis; y

mastalgia;

y para usar en mujeres que están sometidas a una terapia de sustitución hormonal.

Esteroides C-19 para usos terapéuticos específicos

La presente invención se refiere a nuevos usos de compuestos esteroides C-19, en particular a esteroides C-19 que tienen una estructura androsten-17-(OR4)-3-ona para usos terapéuticos particulares, donde R4 es hidrógeno o un alquilo, arilo o acilo, sustituido o no sustituido. La presente invención se refiere en particular a esteroides C-19 seleccionados que tienen propiedades especiales útiles para ciertas aplicaciones terapéuticas. Las aplicaciones terapéuticas según la presente invención incluyen particularmente conceptos basados en influir o controlar el colágeno y aspectos terapéuticos relacionados, asi como conceptos que hacen uso de ciertos efectos divulgados de los compuestos esteroides C-19 mencionados, basados en el bloqueo del receptor de andrógeno (RA) en contra el enlace del andrógeno natural dihidrotestosterona (DHT), al mismo tiempo evitando sobre todo un efecto inhibitorio directo sobre la aromatasa, como se describirá más adelante.

Intentos anteriores para controlar o influenciar los tejidos que contienen colágeno para aliviar varios estados físicos enmarcan la administración de inhibición directa de las enzimas aromatasa y 5-a-reductasa. La inhibición farmacéutica de la 5-a-reductasa es un medio común para tratar o prevenir la hiperplasia benigna prostática (HBP) y está utilizada en la prevención del cáncer de próstata.

El estudio de la 5-a-reductasa y de la naturaleza de su expresión específica del tejido en el contexto de la generación de DHT en el cuerpo ha llevado al desarrollo de moduladores selectivos antiandrógenos y no esteroideos del receptor de andrógeno (SARMs) para influenciar los niveles de testosterona y dihidrotestosterona. Solamente las células que expresan esta enzima se pueden proveer a sí mismas con cantidades suficientes de DHT. Por ejemplo substancias tales como el esferoide finasterida y los no esteroides bicalutamida y flutamida se han usado ampliamente. Bicalutamida puede suprimir los efectos secundarios osteoporóticos de la terapia de privación de andrógeno para el cáncer de próstata pero no tiene ningún efecto intrínseco anabólico. Hasta ahora no se conoce ninguna substancia que sea capaz de extinguir los efectos androgénicos de DHT en la medida de lo posible o incluso completamente, y que tenga efectos anabólicos al mismo tiempo. La aproximación más cercana a este objetivo consiste en substancias capaces de aumentar el peso del músculo elevador del ano en ratas castradas y aumentar solo ligeramente el peso de la próstata encogida.

WO03/026568 divulga ciertos androstanos modificados por un éster 17-arílico como moduladores del receptor de

andrógeno.

El uso de andrógenos esteroides anabólicos es difícil ya que está asociado con hepatotoxicidad, una posible estimulación de la próstata, acciones virilizantes y otros efectos secundarios que resultan de su reactividad cruzada con receptores esteroideos relacionados. Si un SARM anabólico usado para tratar fragilidad u osteoporosis tuviera una naturaleza esteroidea no se podría aromatizar ni reducir en la posición C5 del esqueleto de esteral. Hasta ahora no se ha desarrollado ningún SARM que sea capaz de bloquear los efectos androgénicos causados por DHT (crecimiento o pérdida de pelo, producción exagerada de sebo, crecimiento de la próstata, crecimiento de células cancerosas) y al mismo tiempo de ejercer efectos anabólicos como la testosterona.

Por esto el objetivo de la presente invención es proporcionar opciones mejoradas a una gama de aplicaciones valiosas para controlar e influenciar mejor afecciones relacionadas con el estado del colágeno en regiones corporales que contienen colágeno y otros estados patológicos o de enfermedad asociados con un deterioro del equilibrio hormonal o de la función hormonal.

Para alcanzar este objetivo la presente invención proporciona compuestos esteroides C-19 para aplicaciones particulares como se detalla en las reivindicaciones adjuntas. En el marco de estas aplicaciones se hace uso de propiedades particulares que se ha encontrado que están asociadas con compuestos esteroides C-19 específicamente seleccionados.

El concepto de la presente invención está basado en las siguientes consideraciones.

El gen que codifica para el receptor de andrógeno se halla en el cromosoma X. Ya que los varones poseen solamente un cromosoma X, los defectos en este cromosoma tienen consecuencias drásticas. Un feto XY afectado se desarrolla fenotípicamente hasta ser una niña en vez de un verdadero niño.

Los andrógenos principales en los mamíferos son la testosterona y su metabolito más potente dihidrotestosterona (DHT). El receptor androgénico (RA) relacionado es una proteína grande de por lo menos 910 aminoácidos. Cada molécula consiste en una parte que se une al andrógeno, una parte de dedo de zinc que se une al ADN en áreas sensibles a esteroides de la cromatina nuclear y en un área que controla la transcripción.

La testosterona se difunde desde la circulación al citoplasma de cualquier célula. Dependiendo de las enzimas presentes en el citoplasma y de sus actividades una parte se metaboliza a estradiol por la aromatasa, una parte se reduce a DHT (5-a-reductasa), y una parte queda como testosterona (T). Tanto T como DHT se pueden unir al receptor androgénico y activarlo, aunque DHT hace esto con un efecto más potente y prolongado. Cuando DHT (o

T) se unen al receptor una parte de la proteína es escindida. La combinación RA-DHT dimeriza al combinar con un segundo RA-DHT, las dos están fosforiladas, y el complejo entero se mueve al núcleo celular y se une a elementos de respuesta androgénicos en la región promotora de genes diana sensibles a andrógeno. El efecto transcripcional está amplificado o inhibido por coactivadores o corepresores.

Los andrógenos ejercen sus efectos uniéndose al receptor androgénico (RA) altamente específico. Las proteínas del receptor tienen una organización bien definida de sus dominios, y existen estructuras de alta resolución para el dominio de unión al ligando (LBD) C-terminal, con diferentes ligandos agonistas y antagonistas unidos, y el dominio de unión a ADN (DBD) de dedo de zinc.

Estudios estructurales del dominio de unión al ligando de varios receptores de esteroides han mostrado que las propiedades dinámicas de la hélice 12 (H12) C-terminal son el principal determinante del modo de activación de estos receptores. H12 presenta una alta movilidad y diferentes conformaciones en la ausencia de ligando. Al unirse al ligando, H12 se estabiliza en una posición precisa para sellar la cavidad de unión al ligando y finaliza el conjunto del dominio la función de activación (AF-2). Los andrógenos pueden funcionar impidiendo la recolocación de la hélice 12 caboxilo-terminal móvil de la cavidad de unión al ligando, que bloquea la función de transactivación (AF-2) dependiente del ligando que se sitúa en el dominio de unión al ligando del RA.

Se mostró que el receptor androgénico contiene dos funciones de transactivación: una está representada por una ranura hidrofóbica estructuralmente definida en la superficie del LBD, formada por los residuos de las hélices 3, 4, 5 y 12 (AF-2), mientras la otra mapea en el dominio N-terminal (NTD) estructuralmente flexible y está denominado AF1. Los determinantes principales para la transactivación mapean en el NTD. Potencialmente el NTD está implicado en múltiples interacciones proteína-proteína y la longitud de este dominio ha sido positivamente relacionada con la actividad de AF1 para miembros diferentes de la superfamilia de receptores nucleares.

Todos los miembros de la superfamilia de receptores nucleares de reguladores transcripcionales eucariotas contienen una función de activación 2 (AF2) altamente conservada en el dominio carboxiterminal de unión a la hormona, y en algunas una función de activación adicional 1 en la región NH(2)-terminal que no está conservada. La base molecular de AF2 es el reclutamiento dependiente de hormona de coactivadores que contienen el motivo LXXLL a una ranura hidrofóbica en el dominio de unión al ligando. En el receptor androgénico (RA) AF2 se une sólo débilmente a los coactivadores que contienen el motivo LXXLL, y sin embargo media una interacción dependiente de andrógeno con el dominio NH(2)-terminal del RA que se requiere para su función fisiológica. Dos regiones de hélice a median la interacción NH(2)- y carboxiterminal dependiente de andrógeno. FXXLF en el dominio NH(2)-terminal del RA media la interacción con AF2 y es el sitio de interacción predominante dependiente de andrógeno. Esta secuencia FXXLF y una segunda secuencia NH(2)-terminal WXXLF interactúan con diferentes regiones... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado de compuestos que tienen la siguiente fórmula:

OR

donde

a, b y c respectivamente indican, independientemente entre sí, un enlace simple o un enlace doble, con la condición de que por lo menos uno de a, b y c represente un enlace doble, y con la condición de que si a es un enlace simple y b es un enlace doble R2 no sea H;

R1 es hidrógeno o alquilo C1 a C6¡

R2 es OR5, donde R5 es hidrógeno o alquilo C1 a C6 de cadena recta o ramificada;

R3 es, en caso de que c sea un enlace simple, hidrógeno o alquilo C1 a C6, o en caso de que c sea un enlace doble, CHR5, donde R5 es igual que se ha definido antes;

R4 es hidrógeno, alquilo C1 a C6, fenilo no sustituido o sustituido por alquilo C1 a C6, o un grupo acilo COR6 (R6 siendo hidrógeno, alquilo C1 a C6 de cadena recta o ramificada, fenilo o benzoilo respectivamente no sustituido o sustituido por alquilo C1 a C@);

y sales de los mismos;

para usar en la profilaxis y/o el tratamiento seleccionado de:

un tratamiento terapéutico de la piel en el que se trata de fortificar, estabilizar y/o aumentar el colágeno para propósitos diferentes de la celulitis; tales como trastornos que resultan de la exposición de la piel al sol;

un tratamiento terapéutico que estimula la síntesis de colágeno vía efectos anabólicos lo que implica una aplicación en los ligamentos, fascias, tendones, cartílagos, huesos, dentina y las paredes vasculares de las arterias, venas o vías urinarias;

infarto de miocardio e infarto cerebral;

arteriesclerosis;

incontinencia urinaria;

osteoporosis; y

mastalgia;

y para usar en mujeres que están sometidas a una terapia de sustitución hormonal.

2. El compuesto para usar según la reivindicación 1, donde el compuesto se define por que a y c son un enlace simple, b es un enlace doble, y R2 es OR5, donde OR5 es como se define en la reivindicación 1.

3. El compuesto para usar según la reivindicación 1 ó 2, donde el compuesto se usa tópicamente.

4. El compuesto para usar según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el uso profiláctico y/o terapéutico se realiza en una condición tal que se obtiene una actividad anabólica aumentada, mientras que disminuyen los efectos androgénicos.

5. El compuesto para usar según la reivindicación 4, donde la obtención de una actividad anabólica aumentada está asociada con uno cualquiera entre estabilización, aumento y fortificación de colágeno.

6. El compuesto para usar según la reivindicación 4 ó 5, donde la obtención de una actividad anabólica aumentada está determinada por un aumento en la producción de colágeno.

7. El compuesto para usar según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el uso profiláctico y/o terapéutico se realiza en una condición tal que se obtiene un efecto bloqueador sobre el RA en contra la unión a andrógeno natural.

8. El compuesto para usar según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el uso profiláctico y/o terapéutico se realiza en una condición tal que se obtienen los siguientes efectos o propiedades, solos o combinados:

- el compuesto no es aromatizado por la aromatasa;

- el compuesto no es reducido por la 5-alfa reductasa;

- el compuesto inhibe la 5-alfa reductasa;

- en la forma de su metabolito oxidado C-17 el compuesto demuestra una inhibición aumentada de la aromatasa.

9. El compuesto para usar según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el compuesto es 4- hidroxitestosterona o sus sales o ásteres de 4-hidroxitestosterona, en que R4 según la reivindicación 1 es un grupo acilo COR6 como se ha definido en la reivindicación 1.

10. El compuesto para usar según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, combinado con un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la 5-alfa reductasa diferentes de los compuestos definidos por la fórmula, y de antiandrógenos.

11. El compuesto para usar según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el compuesto se usa en una composición farmacéutica que además comprende dimetil isosorbida.

12. El compuesto para usar según la reivindicación 11, en forma de una formulación tópica.

13. Un compuesto seleccionado de compuestos que tienen la siguiente fórmula:

OR

donde

a, b y c respectivamente indican, independientemente entre sí, un enlace simple o un enlace doble, con la condición de que por lo menos uno de a, b y c represente un enlace doble, y con la condición de que si a es un 5 enlace simple y b es un enlace doble R2 no sea H;

R1 es hidrógeno o alquilo C1 a Ce;

R2 es OR5, en que R5 es hidrógeno o alquilo C1 a C6 de cadena recta o ramificada;

R3 es, en caso de que c sea un enlace simple, hidrógeno o alquilo C1 a C6, o en caso de que c sea un enlace doble, CHR5, donde R5 es igual que se ha definido antes;

10 R4 es hidrógeno, alquilo C1 a C6, fenilo no sustituido o sustituido por alquilo C1 a C6 o un grupo acilo COR6 (R6

siendo hidrógeno, alquilo C1 a C6 de cadena recta o ramificada, fenilo o benzoilo respectivamente no sustituido o sustituido por alquilo C1 a Ce);

y sales de los mismos;

para usar en la profilaxis y/o el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada de infarto de miocardio 15 e infarto cerebral; arteriesclerosis; Incontinencia urinaria; y trastornos que resultan de la exposición de la piel al

sol donde se trata de fortalecer, estabilizar y/o aumentar el colágeno; osteoporosis; mastalgia; y para usar en mujeres sometidas una terapia de sustitución hormonal;

donde el uso en la profilaxis y/o el tratamiento está asociado con un efecto anabólico.

20 14. El compuesto para usar según la reivindicación 13, donde el efecto anabólico está asociado con uno de

estabilización, aumento y fortificación de colágeno.

15. El compuesto para uso según la reivindicación 13 ó 14, donde el efecto anabólico está determinado por un aumento en la producción de colágeno.