ÉSTERES DE DHA Y SU UTILIZACIÓN EN EL TRATAMIENTO Y LA PREVENCIÓN DE LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES.

Éster de ácido docosahexanoico con un alcohol seleccionado de entre el grupo constituido - pantenol de la fórmula siguiente:

e - isosórbido de la fórmula siguiente: y - mononitrato de isosórbido de la fórmula siguiente:

La presente invención se refiere a ésteres del ácido docosahexanoico (DHA) con alcoholes seleccionados de entre las vitaminas o provitaminas del grupo B, tales como el alcohol nicotinílico (B3), pantenol (B5) o isosórbido o mononitrato de isosórbido, y en particular docosahexanoato de piridin-3-ilmetilo y su utilización en el tratamiento y la prevención de las enfermedades cardiovasculares. 5

Los ácidos grasos poliinsaturados omega-3, en particular EPA y DHA, ventajosamente purificados y concentrados en forma de etil-éster, son conocidos por su potencial utilización en el tratamiento de determinadas enfermedades cardiovasculares y en la modulación de los factores de riesgo correspondientes. En particular, son conocidos para el tratamiento de hiperlipidemia, hipercolesterolemia e hipertensión. Los ensayos clínicos realizados con formulaciones que contienen una 10 concentración elevada de etil-ésteres de EPA y DHA en pacientes que han sufrido un infarto de miocardio demostraron su efectividad en la reducción de la mortalidad y, en particular, de la muerte súbita. Estos resultados se atribuyeron en parte a un efecto estabilizador de las membranas celulares de los cardiomiocitos ventriculares, evitando así la aparición de arritmias malignas en presencia de miocitos isquémicos, tal como se observa en pacientes tras un infarto o en modelos experimentales que 15 reproducen estas condiciones.

Además, también es conocido según la solicitud de patente WO 2004/047835 que los etil-ésteres de DHA y de EPA pueden utilizarse para evitar la fibrilación auricular. Sin embargo, inesperadamente, en el contexto de la presente solicitud se ha descubierto que DHA y EPA no presentan el mismo efecto sobre la fibrilación auricular: DHA presenta un efecto mucho mayor sobre la fibrilación 20 auricular que EPA. De esta manera, resulta más ventajoso utilizar DHA solo que una mezcla de DHA y EPA en el tratamiento de la fibrilación auricular y, sin duda, en el tratamiento de la mayoría de enfermedades cardiovasculares.

Las vitaminas del grupo B comprenden moléculas hidrosolubles que pertenecen a clases químicas muy diferentes, aunque todas presentan como función principal la capacidad de controlar 25 actividades enzimáticas en cualquier punto del metabolismo. Estas vitaminas se denominan: tiamina (B1), riboflavina (B2), niacina (B3), ácido pantoténico (B5), piridoxina (B6), biotina (B8), ácido fólico (B9) y cianocobalamina (B12).

Las vitaminas y provitaminas del grupo B presentan ventajas relacionadas con sus funciones. En particular, el alcohol nicotinílico es el alcohol derivado del ácido nicotínico (vitamina B3). Se convierte 30 rápidamente en ácido nicotínico en el cuerpo humano.

El ácido nicotínico, también denominado niacina, es una vitamina del grupo B soluble en agua que puede sintetizarse a partir de triptófano. Sin embargo, las dosis terapéuticas efectivas para la reducción del colesterol y los lípidos son más altas que las cantidades sintetizadas por el cuerpo. De esta manera, un suplemento oral demuestra ser esencial para la reducción del colesterol y/o los triglicéridos. 35

Respecto al mecanismo de acción, se sospecha que el ácido nicotínico inhibe la liberación de ácidos grasos libres del tejido adiposo, conduciendo a una reducción del suministro de ácidos grasos al hígado. Debido a que se esterifican menos ácidos grasos en triglicéridos, se incorporan menos en lipoproteínas de baja densidad (LDL), reduciendo de esta manera los niveles de colesterol-LDL. También se ha observado que el ácido nicotínico incrementa los niveles de colesterol-HDL de modo apreciable, 40 muy probablemente mediante inhibición del catabolismo de esta forma de HDL-colesterol.

En particular, el ácido nicotínico presenta un fuerte efecto vasodilatador periférico. De esta manera, la inyección intravenosa de alcohol nicotinílico tras su conversión en ácido nicotínico conduce a una vasodilatación favorable a una caída de la presión arterial.

El ácido nicotínico es muy utilizado en las terapias para reducir el colesterol y los lípidos. 45

También se ha demostrado que el ácido nicotínico puede combinarse con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, tales como las estatinas, por ejemplo en casos en los que la reducción del colesterol por dichos inhibidores de la HMG-CoA reductasa no demuestre ser adecuada. Dicha combinación puede resultar beneficiosa en el caso de que se busquen los beneficios de los efectos de cada compuesto, en particular la reducción del colesterol-LDL con estatinas y el incremento del 50 colesterol-HDL con ácido nicotínico. Además, el ácido nicotínico resulta adecuado para el tratamiento de la dislipidemia mixta y de esta manera puede influir sobre los niveles de tanto el colesterol como los triglicéridos.

El pantenol es el derivado alcohol del ácido pantoténico, más comúnmente conocido como vitamina B5. En el cuerpo, el pantenol se transforma en ácido pantoténico. A continuación, el ácido 55 pantoténico se convierte en una parte significativa del compuesto coenzima A, que resulta de particular interés en el metabolismo celular. En efecto, participa en el metabolismo de los lípidos, carbohidratos y proteínas. El pantenol también participa en la formación de la acetilcolina y los esteroides adrenales. También actúa en la destoxificación de cuerpos extraños y en la resistencia a la infección.

El inositol (vitamina B7) moviliza las grasas evitando su acumulación. También presenta un efecto ansiolítico, estimula el sistema nervioso y el hígado y reduce el nivel sanguíneo de colesterol. Se encuentra implicado en un incremento de la actividad de la serotonina, el control de la concentración intracelular del calcio, el mantenimiento del potencial de la membrana celular y en el ensamblaje del citoesqueleto. 5

El isosórbido, en particular el mononitrato de isosórbido, es un potente vasodilatador periférico.

Inesperadamente, se ha descubierto que los ésteres de ácido docosahexanoico (DHA) con alcoholes seleccionados de entre las vitaminas o provitaminas del grupo B, tales como el alcohol nicotinílico (B3), el pantenol (B5) o con isosórbido o mononitrato de isosórbido, en particular docosahexanoato de piridin-3-ilmetilo (éster de ácido docosahexanoico (DHA) con alcohol nicotinílico), 10 presentan asimismo una actividad significativa con respecto a la enfermedad cardiovascular.

De acuerdo con lo expuesto anteriormente, los ejemplos presentes son el éster de ácido docosahexanoico con un alcohol seleccionado de entre:

- alcohol nicotinílico de la fórmula siguiente:

15

- pantenol de la fórmula siguiente:

o con isosórbido de la fórmula siguiente:

o mononitrato de isosórbido de la fórmula siguiente: 20

Ventajosamente, el docosahexanoato de piridin-3-ilmetilo de la fórmula general siguiente (1):

De esta manera, la presente invención se refiere a un éster de ácido docosahexanoico con un alcohol seleccionado de entre: 25

- pantenol de la fórmula siguiente:

- isosórbido de la fórmula siguiente:

- mononitrato de isosórbido de la fórmula siguiente: 5

La presente invención se refiere asimismo a un procedimiento de preparación del éster de ácido docosahexanoico según la presente invención, mediante transesterificación del etil-éster de ácido docosahexanoico con un alcohol seleccionado de entre el grupo que comprende pantenol, isosórbido, mononitrato de isosórbido y 10

La transesterificación puede llevarse a cabo mediante procedimientos bien conocidos por el experto en la materia.

Ventajosamente, la transesterificación según la presente invención se lleva a cabo en presencia de un catalizador. Ventajosamente, dicho catalizador es un carbonato de metal alcalino o un carbonato de alcalino-térreo, ventajosamente K2CO3. Ventajosamente, la proporción molar de carbonato de metal 15 alcalino o carbonato de alcalino-térreo a etil-éster de DHA se encuentra comprendida en el intervalo de entre 1/1 y 6/1. Ventajosamente, la proporción molar de alcohol a etil-éster de DHA se encuentra comprendida en el intervalo de entre 1/1 y 6/1, todavía más ventajosamente, la proporción molar de alcohol nicotinílico a etil-éster de DHA se encuentra comprendida...

1. Éster de ácido docosahexanoico con un alcohol seleccionado de entre el grupo constituido por:

- pantenol de la fórmula siguiente:

5

e

- isosórbido de la fórmula siguiente:

10

y

- mononitrato de isosórbido de la fórmula siguiente:

2. Éster de ácido docosahexanoico con pantenol. 15

3. Procedimiento de preparación del éster de ácido docosahexanoico según la reivindicación 1 ó 2, mediante transesterificación del etil-éster de ácido docosahexanoico con el alcohol seleccionado de entre el grupo constituido por pantenol, isosórbido y mononitrato de isosórbido.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que dicho procedimiento se lleva a cabo en presencia de un catalizador. 20

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que el catalizador es una lipasa.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que se elimina el etanol durante la reacción.

7. Procedimiento según la reivindicación 5 ó 6, en el que la reacción tiene lugar en un solvente anhidro o sin solvente en una atmósfera seca.

8. Composición farmacéutica que comprende éster de ácido docosahexanoico según la 25 reivindicación 1 ó 2 y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

9. Éster de ácido docosahexanoico según la reivindicación 1 ó 2, o una composición farmacéutica según la reivindicación 8, para su utilización como fármaco.

10. Éster de ácido docosahexanoico según la reivindicación 1 ó 2, o docosahexanoato de piridin-3-ilmetilo, o una composición farmacéutica según la reivindicación 8, para su utilización como 30 fármaco destinado a la prevención y/o al tratamiento de las enfermedades cardiovasculares relacionadas con el ritmo cardiaco, para la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades representadas por defectos de la conducción eléctrica en las células miocárdicas; para la prevención y/o el tratamiento de factores de riesgo múltiples de enfermedad cardiovascular, seleccionada de entre hipertrigliceridemia, hipertensión, hiperlipidemia, dislipidemia; para el tratamiento y/o la prevención primaria o secundaria de 5 una enfermedad cardiovascular derivada de trastornos del ritmo cardiaco; y/o para el tratamiento posinfarto.

11. Éster de ácido docosahexanoico según la reivindicación 1 ó 2, o docosahexanoato de piridin-3-ilmetilo, o una composición farmacéutica según la reivindicación 8, para su utilización como fármaco destinado a la prevención y/o al tratamiento de la fibrilación auricular. 10

12. Éster de ácido docosahexanoico según la reivindicación 1 ó 2, o docosahexanoato de piridin-3-ilmetilo o composición farmacéutica según la reivindicación 8, para su utilización según la reivindicación 10, en la que las enfermedades cardiovasculares relacionadas con el ritmo cardiaco son seleccionadas de entre arritmia auricular y/o ventricular, taquicardia y/o fibrilación.

13. Éster de ácido docosahexanoico según la reivindicación 1 ó 2, o docosahexanoato de 15 piridin-3-ilmetilo o composición farmacéutica según la reivindicación 8, para su utilización según la reivindicación 10, en la que la enfermedad cardiovascular derivada de trastornos del ritmo cardiaco es arritmia auricular y/o ventricular, taquicardia, fibrilación y/o defectos de la conducción eléctrica inducidos por infarto de miocardio.

14. Éster de ácido docosahexanoico según la reivindicación 1 ó 2, o docosahexanoato de 20 piridin-3-ilmetilo, o composición farmacéutica según la reivindicación 8, para su utilización según la reivindicación 13, en la que el fármaco está destinado al tratamiento y/o a la prevención primaria o secundaria de la muerte súbita.