Ésteres de colina.

Compuesto que comprende un éster de colina de ácido lipoico o un derivado de ácido lipoico,

en donde el derivado de ácido lipoico es ácido 6,8-dimercaptooctanoico, ácido 5-(1,2-tiaselenolan-5-il)pentanoico o ácido 5- (1,2-tiaselenolan-3-il)pentanoico.

Ésteres de colina

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[1] A medida que envejecemos, nuestros cristalinos experimentan cambios fisiológicos que hacen que nos resulte más difícil fijar la vista en objetos cercanos. Esta es la razón por la cual casi todos necesitamos gafas de lectura incluso a edades tan tempranas como las de 35-4 años. La capacidad del ojo para cambiar el poder focal, también conocida como amplitud acomodativa, disminuye significativamente con la edad. La amplitud acomodativa es de 2 dioptrías en los niños y en los adultos jóvenes, pero disminuye hasta 1 dioptrías a los 25 años de edad y hasta á 1 dioptría a los 6 años de edad. La incapacidad relacionada con la edad de centrar la vista en objetos cercanos recibe el nombre de presbicia. Todos nosotros desarrollaremos presbicia y usaremos lentes correctoras a no ser que se encuentre un nuevo tratamiento.

[2] Tanto la presbicia como la catarata están relacionadas con la edad y pueden compartir etiologías comunes tales como el crecimiento del cristalino, el estrés oxidativo y/o la formación de enlaces disulfuro.

[3] La US 29/124683 A1 describe el uso de ácido lipoico en el tratamiento de enfermedades oculares. La US 6.7.51 A menciona que drogas que han sido administradas para tratar el glaucoma incluyen agentes del tipo de los ésteres de colina. La WO 28/127 describe la sal de colina de ácido lipoico.

[4] Hay necesidad de composiciones, formulaciones y métodos para combatir la presbicia, y particularmente de composiciones y métodos que minimicen la toxicidad para los tejidos sanos circundantes.

BREVE EXPOSICIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN

[5] En una realización se aporta un compuesto que es el éster de colina de ácido lipoico o un derivado de ácido lipoico. En una realización, el ácido lipoico es ácido lipoico alfa. El derivado de ácido lipoico es ácido 6,8- dimercaptooctanoico, ácido 5-(1,2-tiaselenolan-5-il)pentanoico, o ácido 5-(1,2-tiaselenolan-3-il)pentanoico. El ácido lipoico o el derivado de ácido lipoico puede incluir el enantiómero R.

[6] En otra realización se aporta una composición farmacéutica que comprende un agente activo que es un éster de colina-agente reductor y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. El agente reductor es ácido lipoico o un derivado del mismo como los definidos anteriormente. El agente activo puede estar presente en una cantidad de aproximadamente un ,1% a aproximadamente un 1%, y más específicamente de poco más o menos un ,5% a poco más o menos un 1%.

[7] En una realización, la composición farmacéutica incluye un tampón, un agente de tonicidad y/o un agente de viscosidad. En una realización, el tampón es un tampón de fosfato. En otra realización, el agente de viscosidad es un agente celulósico.

[8] En una realización, la composición farmacéutica incluye una fuente de energía bioquímica, como p. ej. piruvato o alanina.

[9] En una realización, la composición farmacéutica tiene un pH de aproximadamente 4 a aproximadamente 7,5. En otra realización, la composición farmacéutica tiene un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 6.

[1] En una realización, la composición farmacéutica es adecuada para el aporte ocular tópico, como p. ej. un colirio.

[11] En una realización, la composición farmacéutica contiene:

de aproximadamente un ,25% a aproximadamente un 1% de un éster de colina-agente reductor, opcionalmente, de poco más o menos un ,5% a poco más o menos un 1,% de una fuente de energía bioquímica, de aproximadamente un ,25% a aproximadamente un 1% de tampón, de aproximadamente un ,2% a aproximadamente un ,6% de agente de tonicidad, y de aproximadamente un ,1% a aproximadamente un ,4% de agente de viscosidad.

[12] En otra realización, la composición farmacéutica contiene: un 5% de éster de colina de ácido lipoico,

un ,1% de piruvato de etilo,

un ,269% de monohidrato monobásico de fosfato sódico, un ,433% de fosfato sódico dibásico anhidro, un ,5% de cloruro sódico, y un ,2% de hidroxipropilmetilcelulosa.

[13] En otra realización, la composición farmacéutica contiene: un 5,% de áster de colina de ácido lipoico,

un ,5% de alanina,

un ,269% de monohidrato monobásico de fosfato sódico, un ,433% de fosfato sódico dibásico anhidro, un ,5% de cloruro sódico, y un ,2% de hidroxipropilmetilcelulosa.

[14] En aun otra realización, la composición farmacéutica está destinada a ser usada en el tratamiento de la presbicia. Dicho tratamiento puede comprender la prevención o el tratamiento del daño oxidativo de las células mediante la administración de la composición farmacéutica, y puede además comprender la administración de una fuente de energía bioquímica.

[15] En una realización, las células son in vivo. En otra realización, las células son células oculares.

[16] En una realización, la administración es una administración mediante aporte ocular tópico.

[17] En otra realización, se aporta un método de síntesis en un solo paso que comprende la operación de hacer que un agente reductor (como p. ej. ácido lipoico) reaccione con una colina halogenada (como p. ej. bromuro de bromocolina) para así producir un áster de colina, en donde el agente reductor está definido como se ha indicado anteriormente.

[18] En otra realización, el agente activo es un áster de colina de ácido lipoico, en donde dicho ácido lipoico es metabolizado a ácido dihidrolipoico-tiolactona, y en donde una pequeña parte del DHLA-tiolactona puede reaccionar con residuos proteicos de lisina de bajo pK para formar un producto de acilación postraslacional, denominado grupo Nepsilon-lipoilo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[19]

La Fig. 1 representa la amplitud acomodativa en dioptrías (D) de un cristalino humano no tratado en función de la edad en años. Borja, D et al. 28. Optical Power of the Isolated Human Crystalline Lens. Invest Ophthalmol Vis Sci 49(6):2541-8. Borja et al. calcularon la máxima amplitud acomodativa posible del punto de datos de potencia de cada cristalino medido (n = 65). Como se muestra, hay buena coincidencia entre la pérdida de acomodación dependiente de la edad y la máxima amplitud de acomodación calculada a partir de la potencia del cristalino aislado.

La Fig. 2 muestra un gráfico de tendencia del módulo de corte referido a la posición en el cristalino y a la edad. Weeber, HA et al. 27. Stiffness gradient in the crystalline lens. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 245(9): 1357-66. La línea en la parte inferior es el cristalino de 2 años de edad; y la línea en la parte superior es el cristalino de 7 años de edad. El módulo aumenta con la edad para todas las posiciones en el cristalino. Las mediciones fueron tomadas hasta a 4, mm del centro del cristalino. Las líneas están extrapoladas a un radio de 4,5 mm (diámetro del cristalino de 9, mm).

La Fig. 3 representa la opacidad media (opacimetría) de un cristalino humano no tratado en función de la edad en años. Bonomi, L et al. 199. Evaluation of the 71 interzeag lens opacity meter. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 228(5):447-9. La opacidad del cristalino fue medida en 73 sujetos sanos de entre 1 y 76 años de edad sin evidencia de catarata según observación efectuada con la lámpara de rendija y con una agudeza visual de 2/2. Estos sujetos fueron clasificados en diez grupos de edad. Este estudio fue realizado usando el Medidor de la Opacidad Interzeag según el procedimiento descrito por Flammer y Bebies (Flammer J, Bebie H. 1987. Lens Opactiy Meter: a new instrumentto quantify lens opacity. Ophthalmologica 195(2):69-72) y siguiendo las indicaciones del manual de uso del aparato de medida.

La Fig. 4 representa un gráfico de dispersión del cambio del AD (en mieras) en ausencia (control) y en presencia de ácido lipoico en experimentos de cultivo de órgano de cristalino. El símbolo t designa cambios significantemente mayores del AD en comparación con los controles. Los valores estadísticos son altamente significantes con p < ,1 según la prueba t no pareada y la prueba de Kruskal-Wallis, que comparaban las medianas de cada conjunto de datos. El cambio relativo del módulo de Young (E) puede ser calculado como el valor cúbico derivado del AD del control dividido por el AD del experimental o cambio fraccional de E = AD con/ADexp)n3.

La Fig. 5 representa un dispersograma del porcentaje de grupos SH de la proteína total en los enlaces disulfuro. Los grupos SH libres fueron alquilados con ácido 4-acetamido-4-maleimidilestilbeno-2,2-sulfónico (c, 1pM, 5pM, 9,6|jM, 5pM, 96pM) o 7-dietilamino-3-(4-maleimidilfenil)-4-metilcumarina (5pM y 5pM c). A continuación de la remoción del primer agente alquilante,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que comprende un áster de colina de ácido lipoico o un derivado de ácido lipoico, en donde el derivado de ácido lipoico es ácido 6,8-dimercaptooctanoico, ácido 5-(1,2-tiaselenolan-5-il)pentanoico o ácido 5- (1,2-tiaselenolan-3-il)pentanoico.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el ácido lipoico es ácido lipoico alfa.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el ácido lipoico o el derivado de ácido lipoico incluye al

enantiómero R.

4. Composición farmacéutica que comprende un agente activo que es un áster de colina-agente reductor, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el agente reductor es ácido lipoico, ácido 6,8- dimercaptooctanoico, ácido 5-(1,2-tiaselenolan-5-il)pentanoico o ácido 5-(1,2-tiaselenolan-3-il)pentanoico.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en donde el agente activo es éster de colina de ácido lipoico.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en donde el agente activo está presente en una cantidad de

aproximadamente un ,1% a aproximadamente un 1%.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en donde el agente activo está presente en una cantidad de aproximadamente un ,5% a aproximadamente un 1%.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable que es al menos uno es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de:

un tampón, un agente de tonicidad y un agente de viscosidad.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en donde el tampón es un tampón de fosfato.

1. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en donde el agente de viscosidad es un agente celulósico.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, que comprende una fuente de energía bioquímica.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, en donde la fuente de energía bioquímica es alanina.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, en donde la fuente de energía bioquímica es piruvato o un derivado del mismo.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, que tiene un pH de aproximadamente 5 a aproximadamente 6.

15. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en donde la composición es adecuada para aporte ocular tópico.

16. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, en donde la composición es un colirio.

17. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en donde el agente activo es un éster de colina de ácido lipoico, en donde dicho ácido lipoico es metabolizado a ácido dihidrolipoico-tiolactona, y en donde una parte del ácido dihidrolipoico-tiolactona puede reaccionar con residuos proteicos de lisina de bajo pK para formar un producto de acilación postraslacional denominado grupo Nepsilon-lipoilo.

18. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, que comprende:

de aproximadamente un ,25% a aproximadamente un 1% del éster de colina-agente reductor, opcionalmente, de poco más o menos un ,5% a poco más o menos un 1% de una fuente de energía bioquímica,

de aproximadamente un ,25% a aproximadamente un 1% de tampón, de aproximadamente un ,2% a aproximadamente un ,6% de agente de tonicidad, y de aproximadamente un ,1% a aproximadamente un ,4% de agente de viscosidad.

19. La composición farmacéutica de la reivindicación 18, que comprende: un 5% de éster de colina de ácido lipoico,

un ,1% de piruvato de etilo,

un ,269% de monohidrato monobásico de fosfato sódico, un ,433% de fosfato sódico dibásico anhidro,

un ,5% de cloruro sódico, y un ,2% de hidroxipropilmetilcelulosa.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 18, que comprende: un 5,% de éster de colina de ácido lipoico,

un ,5% de alanina,

un ,269% de monohidrato monobásico de fosfato sódico, un ,433% de fosfato sódico dibásico anhidro, un ,5% de cloruro sódico, y un ,2% de hidroxipropilmetilcelulosa.

21. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 destinado a ser usado en el tratamiento de la presbicia.

22. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 2 destinada a ser usada en el tratamiento de la presbicia.

23. La composición farmacéutica de la reivindicación 22, en donde el tratamiento comprende la prevención o el tratamiento del daño oxidativo a las células, comprendiendo además la administración de una fuente de energía bioquímica.

24. La composición farmacéutica de la reivindicación 22, en donde el tratamiento comprende la prevención o el tratamiento del daño oxidativo a las células, y en donde las células son in vivo.

25. La composición de la reivindicación 24, en donde el tratamiento comprende la prevención o el tratamiento del año oxidativo a las células, y en donde las células son células oculares.

26. La composición de la reivindicación 22, en donde la composición es administrada, y en donde la administración comprende el aporte ocular tópico.

27. Método de preparación de un éster de colina que comprende los pasos de: prever un agente reductor; y

hacer que el agente reductor reaccione con una colina halogenada para así producir un éster de colina, en donde el agente reductor es ácido lipoico, ácido 6,8-dimercaptooctanoico, ácido 5-(1,2-t¡aselenolan-5- il)pentanoico o ácido 5-(1,2-tiaselenolan-3-il)pentano¡co.

28.

29.

El método de la reivindicación 27, en donde el agente reductores ácido lipoico.

El método de la reivindicación 27, en donde la colina halogenada es bromuro de bromocolina.

El método de la reivindicación 27, en donde el paso de reacción incluye adicionalmente una base.