Compuestos de espiro-oxoindol y su uso como agentes terapéuticos.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en el cual: n es 1 ó 2;

uno de J y K es -CH2- y el otro es -O-;

o ambos J y K son cada uno -CH2-;

R1 es hidrógeno, metilo, ciclopropilo, carboximetilo,

(3-carboxi)bencilo, (3-metilsulfonilamino)bencilo, [(3- metilsulfonilamino)piridin-2-il]metilo, [(3-carboxi)piridin-2-il]metilo, [(etoxi)carbonil]metilo, 2-ciclopropiletilo, 1,3-tiazol- 5-ilmetilo, 3-metoxipropilo, (6-metilpiridin-2-il)metilo, piridin-3-ilmetilo, [3-(ciano)piridina-2-il]metilo, [3- (difluorometil)piridin-2-il]metilo, 3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)bencilo, 4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)bencilo, [5- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metilo, [5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metilo, [4-(trifluorometil)piridin-2- il]metilo, (4-metil-1,2,5-oxadiazol-3-il)metilo, pirazin-2-ilmetilo, pirimidin-2-ilmetilo, (1-metil-1H-benzotriazol-5-il)metilo, [2-(terc-butoxicarbonilamino)piridin-5-il]metilo, [6-(dimetilamino)piridin-3-il]metilo, [6-(dimetilamino)piridin-2-il]metilo, {6-[(difenilmetilidano)amino]piridin-2-il}metilo, (5-morfolin-4-ilpiridin-2-il)metilo, [5-(dimetilamino)piridin-2-il]metilo, (6- aminopiridin-2-il)metilo, (6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)metilo, (2-hidroxipirimidin-5-il)metilo, (1-metil-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)metilo, (6-aminopiridin-3-il)metilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetilo, (5-hidroxipiridin-2-il)metilo, (5-bromopiridin-2-il)metilo, hidrazinocarbonilmetilo, [6-deoxi-D-galactopiranosa]-6-ilo, (6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)metilo, [3-(metilsulfonil)piridin-2-il]metilo, (4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metilo, (3-bromopiridin-2-il)metilo, [(2- imidoformamido)piridina-5-il]metilo, (6-cianopiridin-2-il)metilo, (6-aminocarbonilpiridin-2-il)metilo, difenilmetilo, 4- metoxibencilo, 2-(fluorometil)bencilo, 2-etoxietilo, 4-fluorofenilo, (2-fluorofenilaminocarbonil)metilo, 2-(2- metoxietoxi)etilo, 4-isoxazol-5-ilbencilo, 3-(benciloxi)propilo, (2S)-2,3-dihidroxipropilo, 4-metoxibutilo, pentilo, isopentilo, hexilo, 3-nitrobencilo, [3-(trifluorometil)piridin-2-il]metilo, [5-(trifluorometil)piridin-2-il]metilo, [(tercbutoxicarbonilamino) piridin-2-il]metilo, (3-(trifluorometil)piridin-2-il)metilo, (5-(trifluorometil)furan-2-il)metilo, tetrahidrofurano-2-ilmetilo, 3-metilbutilo, cianometilo, 4-hidroxibencilo, 3-cianobencilo, 4-fluoro-3-metoxibencilo, 4- cianobencilo, [6-(trifluorometil)piridin-3-il]metilo, [4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]metilo, (3-fluoropiridin-2-il)metilo, (4- fluoropiridin-2-il)metilo, (5-fluoropiridin-3-il)metilo, (5-fluoropiridin-2-il)metilo, (3-cloropiridin-2-il)metilo, (3,5- difluoropiridin-2-il)metilo, (3-piridin-3-ilisoxazol-5-il)metilo, (2,2-difluorociclopropil)metilo, 2-oxobutilo, 2,1,3- benzotiadiazol-5-ilmetilo, 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilmetilo, 1,3-benzotiazol-2-ilmetilo, (1-metil-1H-bencimidazol-2- il)metilo, [2-(1-metiletil)-1,3-tiazol-4-il]metilo, terc-butoxicarbonilo, [1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metilo, (2- metoxipirimidin-5-il)metilo, (6-metoxipiridin-3-il)metilo, (1-oxidopiridin-2-il)metilo, (3-aminopiridin-2-il)metilo, piperidin- 4-ilmetilo, [1-(1-metiletil)piperidin-4-il]metilo, (1-metilpiperidin-4-il)metilo, morfolin-2-ilmetilo, [4-(1-metiletil)morfolin-2- il]metilo, (4-metilmorfolin-2-il)metilo, (2S)-morfolin-2-ilmetilo, [(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metilo, [5-(difluorometil)furan-2- il]metilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilmetilo, tetrahidro-2H-piran-2-ilmetilo, (5-cloro-1-metil-1H-imidazol-2-il)metilo, (6- cloropiridin-2-il)metilo, (4,6-dimetoxipirimidin-2-il)metilo, [(3-metilaminocarbonil)piridin-2-il]metilo, 1-[2- (aminoetil)aminocarbonilpiridin-3-il]metilo, piridin-2-ilmetilo, (2R)-1,4-dioxan-2-ilmetilo, 1,4-dioxan-2-ilmetilo, 3,4- dimetoxibencilo, 3,5-dimetoxibencilo, 3-hidroxipropilo, 3-fthalimidopropilo, 3-aminobencilo, (3-aminocarbonil)bencilo, (4-aminocarbonil)bencilo, (3-N,N-dimetilaminocarbonil)bencilo, 4-(benciloxi)benzy, 4-fluorobencilo, 2,3- difluorobencilo, 3,5-difluorobencilo, 2-cloro-4-fluorobencilo, [3-(2-fluorofenil)aminocarbonil]bencilo, 3- (metoxicarbonil)bencilo, 4-(metoxicarbonil)bencilo, 4-(etoxicarbonil)bencilo, 3-(dimetilamino-sulfonil)bencilo, 3-(3- metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)bencilo, 4-(3-amino-1H-pirazol-5-il)bencilo, 4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)bencilo, 3- (morfolin-4-ilsulfonil)bencilo, 2-(difluorometil)bencilo, (3-trifluorometoxi)bencilo, (2-fluoro-6-trifluorometil)bencilo, (2- fluoro-5-trifluorometil)bencilo, (2-trifluorometoxi)bencilo, 3-(amino(hidroxiimino)metil)bencilo, 2-amino-2- (hidroxiimino)etilo, (6-(N'-hidroxiformimidamido)piridin-3-il)metilo, 2-(2,2,5-trimetil-1,3-dioxan-2-il)etilo, (4- bencilmorfolin-2-il)metilo, [(2S)-4-bencilmorfolin-2-il]metilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetilo, [5- (trifluorometil)furan-2-il]metilo, 3-(trifluorometil)bencilo, [3-(trifluorometil)pirazin-2-il]metilo, [4-(trifluorometil)piridin-3- il]metilo, (5-metoxicarbonilfuran-2-il)metilo, 5-carboxifuran-2-ilmetilo, 5-(dimetilaminocarbonil)furan-2ilmetilo, [2- (trifluorometil)piridin-3-il]metilo, metilcarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo o [(3aR,5R,5aS,8aS,8bR)-2,2,7,7- tetrametiltetrahidro-3aH-bis[1,3]dioxolo[4,5-b:4',5'-d]piran-5-il]metilo;

cada R2 es independientemente hidrógeno, hidroxi, amino, (hexanilaminocarbonil)amino, 50 (ciclopentilaminocarbonil)amino, bencilamino, (ciclohexilaminocarbonil)amino, metilsulfonilamino, (metil)carbonilamino, N,N-dimetilaminocarbonilo, (etil)carbonilamino, (butil)carbonilamino, (terc-butil)carbonilamino, (pentanil)carbonilamino, (hexanil)carbonilamino, (metoximetil)carbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, [2- metoxi(etoximetil)]carbonilamino, (metilsulfonil)amino, (2-trifluorometilfenil)carbonilamino, (ciclohexanil)carbonilamino, (ciclopentanil)carbonilamino, (ciclopropanil)carbonilamino, (fenil)carbonilamino, bromo, ciano, fluoro, metilo, metoxi, hidroxicarbonilo, metilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, (2-metoxietil)aminocarbonilo, (ciclopropil)aminocarbonilo, pentilaminocarbonilo, (ciclobutil)aminocarbonilo, (ciclopentil)aminocarbonilo, hexanilaminocarbonilo, (ciclohexil)aminocarbonilo, (4- fluorofenil)aminocarbonilo, (4-fluorobencil)aminocarbonilo, (piridin-2-ilmetil)aminocarbonilo, 2-(2-metoxietoxi)etoxi, [3- (trifluorometil)piridin-2-il]oxilo, quinolinilo, fenoxicarbonilo, 2-oxocromenoilo, 2-oxopirrolidinilo, morfolinilo, 2- oxopiridinilo, benciloxilo, [3-(trifluorometil)piridin-2-il]metoxi, piridina-2-ilmetoxi, piridin-2-iloxi, 4-(trifluorometil)fenoxi, 2-metil-1,3-tiazol-4-ilo, 2-amino-1,3-tiazol-4-ilo, 6-(dimetilamino)piridin-3-ilo, furan-3-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 1H-pirazol-4- ilo, 1-metil-1H-pirazol-4-ilo, 5-hidroxi-1H-pirazol-3-ilo, 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, (6-metoxipiridin-3-il)oxi, 1,3- benzodioxol-5-iloxi, 4-fluorobenciloxi, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, fenoxi, 3-metoxifenoxi, 4-metoxifenoxi, 3-morfolin-4- ilfenoxi, 4-fluorofenoxi, 4-metoxifenilo o 4-fenoxifenilo;

o dos R2 adyacentes, junto con los carbonos adyacentes al que están unidos, de un anillo tiazolilo fusionado, un anillo piridilo fusionado o un anillo dioxinilo fusionado;

como un estereoisómero, enantiómero, tautómero de estos o mezclas de estos;

o una sal, un solvato o un profármaco farmacéuticamente aceptables de estos, donde el profármaco se selecciona de derivados de acetato, formato y benzoato de alcohol o derivados de amida de groupos funcionales amina en el compuesto.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/060537.

Solicitante: Xenon Pharmaceuticals Inc.

Nacionalidad solicitante: Canadá.

Dirección: 3650 GILMORE WAY BURNABY, BC V5G 4W8 CANADA.

Inventor/es: JIA,QI, FU,Jianmin, SUN,Shaoyi, CHAFEEV,Mikhail, CHOWDHURY,Sultan, SVIRIDOV,Serguei, LIU,Shifeng, SUN,Jianyu, CHAKKA,Nagasree, HSIEH,Tom, CADIEUX,JEAN-JACQUES, WOOD,MARK, FRASER,LAUREN, LANGILLE,JONATHAN, ZENOVA,ALLA, GAUTHIER,SIMON J, DOUGLAS,AMY FRANCES, CIKOJEVIC,ZORAN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P25/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D491/20 (Sistemas espiro-condensados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/407 (condensados con sistemas heterocíclicos, p. ej. ketorolac, fisostigmina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D513/20 (Sistemas espiro-condensados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D491/10 (Sistemas espiro-condensados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D498/20 (Sistemas espiro-condensados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D495/20 (Sistemas espiro-condensados)

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Fragmento de la descripción:

Compuestos de espiro-oxoindol y su uso como agentes terapéuticos Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de espiro-oxindol y composiciones farmacéuticas, que comprenden los compuestos y procedimientos de uso de los compuestos y las composiciones farmacéuticas en el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por los canales de sodio, como el dolor, así como otras enfermedades y afecciones asociadas a la mediación de los canales de sodio.

Antecedentes de la invención

Los canales de sodio dependientes de voltaje, proteínas transmembrana que inician los potenciales de acción en nervios, músculos y otras células eléctricamente excitables, son un componente necesario de las sensaciones, las emociones, los pensamientos y los movimientos normales (Catterall, W.A., Nature (21), Vol. 49, pp. 988-99). Estos canales consisten en una subunidad alfa altamente procesada que se asocia con subunidades beta auxiliares. La subunidad alfa, que da lugar a la formación de poros, es suficiente para la función de los canales, pero la cinética y la dependencia de la activación/inactivación de canales (gating) están parcialmente modificadas por las subunidades beta (Goldin et al., Neuron (2), Vol. 28, pp. 365-368). Cada subunidad alfa contiene cuatro dominios homólogos, I a IV, cada uno de los cuales contiene 6 segmentos transmembrana. La subunidad alfa del canal de sodio, que forma el poro conductor de iones y contiene sensores de voltaje que regulan la conducción de iones de sodio, tiene una masa molecular relativa de 26.. El registro electrofisiológico, la purificación bioquímica y la clonación molecular han identificado diez subunidades alfa del canal de sodio y cuatro subunidades beta diferentes (Yu, F.H., et al., Sci. STKE (24), 253; y Yu, F.H., et al., Neurosci. (23), 2:7577-85).

Las características de los canales de sodio incluyen la activación y la inactivación rápida cuando se despolariza el voltaje a través de la membrana plasmática de una célula excitable (gating dependiente del voltaje) y la conducción eficiente y selectiva de iones de sodio a través de poros conductores intrínsecos a la estructura de la proteína (Sato, C., et al., Nature (21), 49:147-151). A potenciales de membrana negativos o hiperpolarizados, los canales de sodio están cerrados. Tras la despolarización de la membrana, los canales de sodio se abren rápidamente y luego se inactivan. Los canales solamente conducen corrientes en el estado abierto y, una vez inactivados, tienen que volver al estado de reposo, favorecido por la hiperpolarización de la membrana, antes de que puedan abrirse nuevamente. Los diferentes subtipos de canales de sodio varían en función del intervalo de voltaje con el que se activan e inactivan, así como de su cinética de activación e inactivación.

La familia de las proteínas de los canales de sodio se ha estudiado extensamente, y se ha demostrado que dichos canales participan de una serie de funciones vitales del cuerpo. La investigación en esta área ha identificado variantes de las subunidades alfa, que dan lugar a importantes cambios en la función y las actividades de los canales, que, en última instancia, pueden conducir a importantes condiciones fisiopatológicas. A partir de su función, se considera que esta familia de proteínas constituye los principales puntos de intervención terapéutica. Los canales Nav1.1 y Nayl.2 se encuentran abundantemente expresados en el cerebro (Raymond, C.K., et al., J. Biol. Chem. (24), 279(44):46234-41) y son vitales para la función normal del cerebro. En los humanos, las mutaciones en los canales Na/1.1 y Na/I.2 producen estados epilépticos graves y, en algunos casos, el deterioro mental (Rhodes, T.H., et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA (24), 11 (3): 11147-52; Kamiya, K., et al., J. Biol. Chem. (24), 24(11): 269-8; Pereira, S., et al., Neurology (24), 63(1): 191-2). Por lo tanto, se ha considerado que ambos canales constituyen objetivos validados para el tratamiento de la epilepsia (véase la publicación PCT No. WO 1/38564).

El canal Nav1.3 se encuentra abundantemente expresado en el cuerpo (Raymond, C.K., et al., op. cit.). Se ha demostrado que su expresión aumenta en las neuronas sensoriales del asta dorsal de ratas después de una lesión del sistema nervioso (Hains, B.D., et al., J. Neurosci. (23), 23(26):8881-92). Muchos expertos han considerado que el canal Na/I.3 es un objetivo adecuado para la terapia del dolor (Lai, J., et al., Curr. Opin. Neurobiol. (23), (3):291-723; Wood, J.N., et al., J. Neurobiol. (24), 61 (1 ):55-71; Chung, J.M., et al., Novartis Found Symp. (24), 261:19-27; discussion 27-31, 47-54).

La expresión del canal Na*/1.4 se limita esencialmente a los músculos (Raymond, C.K., et al., op. cit.). Se ha demostrado que las mutaciones en este gen tienen efectos profundos en la función muscular, incluso parálisis (Tamaoka A., Intern. Med. (23), (9):769-7). Por lo tanto, se puede considerar que este canal constituye un objetivo para el tratamiento de la contractilidad anormal, el espasmo o la parálisis muscular.

El canal de sodio cardíaco, Na/I.5, se expresa principalmente en los ventrículos y las aurículas del corazón (Raymond, C.K., et al., op. cit.) y se puede encontrar en el nodo sinovial, el nodo ventricular y, posiblemente, las células de Purkinje. El recorrido ascendente rápido del potencial de acción cardíaca y la conducción rápida del impulso a través del tejido cardíaco se debe a la apertura del canal Na/I.5. Por lo tanto, el canal Na/I.5 es fundamental para la génesis de las arritmias cardíacas. Las mutaciones en el canal Na/I.5 humano resultan en síndromes arrítmicos múltiples, incluso, por ejemplo, el síndrome de intervalo QT3 prolongado (LQT3), el síndrome de Brugada (BS), defecto congénito en el sistema de conducción cardíaca, el síndrome de muerte súbita nocturna inesperada (SUNDS) y el síndrome de muerte súbita del lactante (SIDS) (Liu, H. et al., Am. J. Pharmacogenomics

(23), 3(3): 173-9). La terapia con bloqueadores de canales de sodio ha sido muy utilizada en el tratamiento de las arritmias cardíacas. El primer fármaco anti arrítmico, la quinidina, descubierto en 1914, se clasifica como un bloqueador de canales de sodio.

El canal Na/.6 codifica un canal de sodio dependiente del voltaje abundante, ampliamente distribuido, que se encuentra en los sistemas nerviosos central y periférico, agrupado en los nodos de Ranvier de los axones neuronales (Caldwell, J.H., et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA (2), 97(1): 5616-2). Aunque no se han detectado mutaciones en seres humanos, se cree que el canal Na/.6 participa en la manifestación de los síntomas asociados con la esclerosis múltiple. Asimismo, se considera que dicho canal constituye un objetivo para el tratamiento de esta enfermedad (Craner, M.J., et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA (24), 11 (21 ):8168-73).

El canal Na/.7 se clonó primero a partir de la línea celular del feocromocitoma PC12 (Toledo-Aral, J. J., et al., Proc. Nati.Acad. Sci. USA (1997), 94:1527-1532). Su presencia en niveles elevados en los conos de crecimiento de neuronas de pequeño diámetro sugirió que podría participar en la transmisión de información nociceptiva. Aunque esto ha sido cuestionado por los expertos en la materia, ya que el canal Nav1.7 también se expresa en las células neuroendocrinas asociadas con el sistema autonómico (Klugbauer, N., et al., EMBO J. (1995), 14(6): 184-9) y, en consecuencia, ha estado implicado en procesos autonómicos. El rol implícito que desempeña en las funciones autonómicas se demostró mediante la generación de mutantes sin Na/I.7; la supresión del Na/I.7 en todas las neuronas sensoriales y simpáticas resultó en un fenotipo perinatal. (Nassar, et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA (24), 11 (34): 1276-11.). Por el contrario,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en el cual: n es 1 ó 2;

uno de J y K es -CH2- y el otro es -O-; o ambos J y K son cada uno -CH2-;

R1 es hidrógeno, metilo, ciclopropilo, carboximetilo, (3-carboxi)bencilo, (3-metilsulfonilamino)benc¡lo, [(3- metilsulfonilamino)piridin-2-il]metilo, [(3-carboxi)piridin-2-il]metilo, [(etoxi)carbonil]met¡lo, 2-ciclopropiletilo, 1,3-tiazol- 5-ilmetilo, 3-metoxipropilo, (6-metilpiridin-2-il)metilo, piridin-3-ilmetilo, [3-(c¡ano)piridina-2-¡l]metilo, [3- (difluorometil)piridin-2-il]metilo, 3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)bencilo, 4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)bencilo, [5- (trifluorometil)-l ,2,4-oxadiazol-3-il]metilo, [5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-¡l]metilo, [4-(trifluorometil)piridin-2- il]metilo, (4-met¡l-1,2,5-oxadiazol-3-il)metilo, pirazin-2-ilmetilo, pirimidin-2-ilmetilo, (1-met¡l-1H-benzotriazol-5-¡l)metilo, [2-(terc-butoxicarbon¡lam¡no)pir¡d¡n-5-¡l]met¡lo, [6-(d¡metilamino)piridin-3-¡l]met¡lo, [6-(d¡metilamino)p¡r¡d¡n-2-¡l]metilo, {6-[(difenilmetilidano)amino]piridin-2-il}metilo, (5-morfolin-4-ilpiridin-2-il)metilo, [5-(d¡met¡lamino)p¡rid¡n-2-¡l]met¡lo, (6- aminopiridin-2-il)metilo, (6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-¡l)metilo, (2-h¡drox¡p¡rimid¡n-5-¡l)met¡lo, (1-metil-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il)metilo, (6-aminopiridin-3-il)metilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetilo, (5-hidroxipiridin-2-il)met¡lo, (5-bromopiridin-2-il)metilo, hidrazinocarbonilmetilo, [6-deoxi-D-galactopiranosa]-6-ilo, (6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)met¡lo, [3-(metilsulfonil)piridin-2-il]metilo, (4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]met¡lo, (3-bromop¡rid¡n-2-¡l)met¡lo, [(2- imidoformamido)piridina-5-il]metilo, (6-cianopiridin-2-il)metilo, (6-am¡nocarbon¡lp¡ridin-2-¡l)met¡lo, difenilmetilo, 4- metoxibencilo, 2-(fluorometil)bencilo, 2-etoxietilo, 4-fluorofenilo, (2-fluorofenilaminocarbonil)metilo, 2-(2- metoxietoxi)etilo, 4-¡soxazol-5-ilbencilo, 3-(benciloxi)propilo, (2S)-2,3-dihidroxipropilo, 4-metoxibutilo, pentilo, isopentilo, hexilo, 3-nitrobencilo, [3-(trifluorometil)pirid¡n-2-il]metilo, [5-(trifluorometil)piridin-2-il]metilo, [(terc- butoxicarbonilamino)piridin-2-il]metilo, (3-(trifluorometil)piridin-2-il)metilo, (5-(trifluorometil)furan-2-il)met¡lo, tetrahidrofurano-2-ilmetilo, 3-metilbutilo, cianometilo, 4-hidroxibencilo, 3-cianobencilo, 4-fluoro-3-metoxibencilo, 4- cianobencilo, [6-(trifluorometil)piridin-3-il]met¡lo, [4-(trifluorometil)-1,3-t¡azo l-2-¡ I] metí lo, (3-fluoropiridin-2-il)met¡lo, (4- fluoropiridin-2-il)metilo, (5-fluoropiridin-3-il)metilo, (5-fluoropiridin-2-il)metilo, (3-cloropiridin-2-il)metilo, (3,5- difluoropiridin-2-il)metilo, (3-piridin-3-ilisoxazol-5-il)metilo, (2,2-difluorociclopropil)metilo, 2-oxobutilo, 2,1,3- benzotiadiazol-5-ilmetilo, 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilmet¡lo, 1,3-benzotiazol-2-ilmetilo, (1-metil-1/-/-benc¡m¡dazol-2- il)metilo, [2-(1-metiletil)-1,3-tiazol-4-il]metilo, terc-butoxicarbonilo, [1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]met¡lo, (2- metoxipirimidin-5-il)metilo, (6-metoxip¡rid¡n-3-il)met¡lo, (1-oxidopiridin-2-il)metilo, (3-aminopiridin-2-il)met¡lo, piperidin-

4-ilmetilo, [1-(1-metiletil)piperidin-4-il]metilo, (1-met¡lp¡peridin-4-il)metilo, morfolin-2-ilmetilo, [4-(1-metilet¡l)morfolin-2- il]metilo, (4-metilmorfolin-2-il)metilo, (2S)-morfolin-2-¡lmet¡lo, [(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metilo, [5-(difluorometil)furan-2- iljmetilo, tetrahidro-2/-/-piran-4-ilmetilo, tetrahidro-2H-p¡ran-2-ilmetilo, (5-cloro-1-metil-1H-imidazol-2-il)met¡lo, (6- cloropiridin-2-il)metilo, (4,6-dimetoxipirim¡d¡n-2-¡l)met¡lo, [(3-metilaminocarbonil)piridin-2-il]met¡lo, 1-[2- (am¡noet¡l)am¡nocarbon¡lp¡rid¡n-3-il]met¡lo, piridin-2-ilmetilo, (2f?)-1,4-dioxan-2-ilmetilo, 1,4-dioxan-2-ilmet¡lo, 3,4- dimetoxibencilo, 3,5-dimetoxibencilo, 3-hidroxipropilo, 3-fthalimidopropilo, 3-aminobencilo, (3-aminocarbonil)benc¡lo, (4-aminocarbonil)benc¡lo, (3-/V,/V-d¡met¡lam¡nocarbon¡l)bencilo, 4-(benciloxi)benzy, 4-fluorobencilo, 2,3- difluorobencilo, 3,5-difluorobencilo, 2-cloro-4-fluorobencilo, [3-(2-fluorofenil)aminocarbonil]benc¡lo, 3- (metoxicarbonil)bencilo, 4-(metoxicarbon¡l)bencilo, 4-(etoxicarbonil)bencilo, 3-(dimetilamino-sulfonil)benc¡lo, 3-(3- metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)bencilo, 4-(3-amino-1H-p¡razol-5-il)bencilo, 4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-¡l)bencilo, 3- (morfolin-4-ilsulfonil)bencilo, 2-(difluoromet¡l)benc¡lo, (3-trifluorometoxi)bencilo, (2-fluoro-6-trifluoromet¡l)benc¡lo, (2- fluoro-5-trifluorometil)bencilo, (2-trifluorometoxi)benc¡lo, 3-(amino(hidroxiimino)met¡l)benc¡lo, 2-amino-2- (hidroxiimino)etilo, (6-(/V'-h¡drox¡form¡m¡dam¡do)p¡rid¡n-3-il)metilo, 2-(2,2,5-tri metil-1,3-dioxan-2-il)etilo, (4-

bencilmorfolin-2-il)metilo, [(2S)-4-bencilmorfol¡n-2-¡l]metilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodiox¡n-6-¡lmetilo, [5- (tr¡fluorometil)furan-2-¡l]met¡lo, 3-(trifluorometil)benc¡lo, [3-(trifluorometil)pirazin-2-il]metilo, [4-(trifluorometil)piridin-3- ¡l]metilo, (5-metoxicarbon¡lfuran-2-¡l)met¡lo, 5-carboxifuran-2-ilmetilo, 5-(dimetilaminocarbon¡l)furan-2¡lmetilo, [2- (trifluorometil)piridin-3-il]metilo, metilcarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo o [(3a/?,5/?,5aS,8aS,8b/?)-2,2,7,7- tetrametiltetrahidro-3aH-bis[1,3]dioxolo[4,5-ó:4',5'-cf]piran-5-il]metilo;

cada R2 es independientemente hidrógeno, hidroxi, amino, (hexanilaminocarbonil)amino, (ciclopentilaminocarbonil)amino, bencilamino, (ciclohexilaminocarbonil)amino, metilsulfonilamino, (metil)carbonilamino, /V,/V-dimetilaminocarbonilo, (etil)carbonilamino, (butil)carbonilamino, (terc-butil)carbonilamino, (pentanil)carbonilamino, (hexanil)carbonilamino, (metoximetil)carbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, [2- metoxi(etoximetil)]carbonilamino, (metilsulfonil)amino, (2-trifluorometilfenil)carbonilamino,

(ciclohexanil)carbonilamino, (ciclopentanil)carbonilamino, (ciclopropanil)carbonilamino, (fenil)carbonilamino, bromo,

ciano, fluoro, metilo, metoxi, hidroxicarbonilo, metilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, (2-metoxietil)arriinocarbonilo, (ciclopropil)arriinocarbonilo, pentilaminocarbonilo, (ciclobutil)aminocarbonilo, (ciclopentil)aminocarbonilo, hexanilaminocarbonilo, (ciclohexil)aminocarbonilo, (4- fluorofenil)arriinocarbonilo, (4-fluorobencil)aminocarbonilo, (piridin-2-ilmetil)aminocarbonilo, 2-(2-metoxietoxi)etoxi, [3- (trifluorometil)piridin-2-il]oxilo, quinolinilo, fenoxicarbonilo, 2-oxocromenoilo, 2-oxopirrolidinilo, morfolinilo, 2- oxopiridinilo, benciloxilo, [3-(trifluorometil)piridin-2-il]metoxi, piridina-2-ilmetoxi, piridin-2-iloxi, 4-(trifluorometil)fenoxi, 2-metil-1,3-tiazol-4-ilo, 2-amino-1,3-tiazol-4-ilo, 6-(dimetilamino)piridin-3-ilo, furan-3-ilo, 1/-/-pirazol-3-ilo, 1 H-pirazol-4- ilo, 1 -metil-1 /-/-pirazol-4-ilo, 5-hidroxi-1/-/-p¡razol-3-¡lo, 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, (6-metoxipiridin-3-il)oxi, 1,3- benzodioxol-5-iloxi, 4-fluorobenciloxi, 3,5-dimetil¡soxazol-4-ilo, fenoxi, 3-metoxifenox¡, 4-metoxifenoxi, 3-morfolin-4- ilfenoxi, 4-fluorofenox¡, 4-metoxifenilo o 4-fenoxifenilo;

o dos R2 adyacentes, junto con los carbonos adyacentes al que están unidos, de un anillo tiazolilo fusionado, un anillo piridilo fusionado o un anillo dioxinilo fusionado;

como un estereoisómero, enantiómero, tautómero de estos o mezclas de estos;

o una sal, un solvato o un profármaco farmacéuticamente aceptables de estos, donde el profármaco se selecciona de derivados de acetato, formato y benzoato de alcohol o derivados de amida de groupos funcionales amina en el compuesto.

2. El compuesto de fórmula (IV):

**(Ver fórmula)**

en el cual:

q es 2 o 3;

R7 es hidrógeno, (5-cloro-2-tienil)metilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, difenilmetilo, 4-metoxibencilo, 3-metilbutilo, bencilo, 4- bromobencilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetilo, 2-(trifluorometil)bencilo, [3-(trifluorometil)piridin-2-il]metilo, [5- (benciloxi)piridin-2-il]metilo, piperidin-4-ilmetilo, (1-metilpiperidin-4-il)metilo, (5-hidroxipiridin-2-il)metilo, [5- (trifluorometil)furan-2-il]metilo, (2/?)-tetrahidrofurano-2-ilmetilo, piridin-2-ilmetilo, piridin-3-ilmetilo, tetrahidro-2H-piran-

4-ilmetilo, tetrahidro-2/-/-piran-2-ilmetilo, [1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metilo, 4-[(3/?)-pirrolidin-3-ilamino]bencilo o (4-metilpiperazin-1-il)metilo; y

dos grupos R8, junto con los carbonos adyacentes al que están unidos, de un anillo dioxinilo fusionado, un anillo tetrahidropiranilo fusionado, un anillo 2,3-dihidropirazinilo fusionado o un anillo pirazinilo fusionado, y el otro grupos R8, si están presentes, son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, bromo, cloro, ciano, fluoro, metilo, trifluoroacetilo, metoxi, 1-metiletoxi, 2-metoxietoxi, benciloxi, 1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-3-iloxi, amino, sulfonilamino, metilsulfonilamino, [(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]amino, 6-metoxipiridin-3-ilo, 5-metil-1,2,4- oxadiazol-3-ilo, amino(hidroxiimino)metilo o (pirrolidin-3-il)amino;

como un estereoisómero, enantiómero, tautómero de estos o mezclas de estos;

o una sal, un solvato o un profármaco farmacéuticamente aceptables de estos, donde el profármaco se selecciona de derivados de acetato, formato y benzoato de alcohol o derivados de amida de groupos funcionales amina en el compuesto.

3. Un compuesto de fórmula (V):

**(Ver fórmula)**

en el cual:

R9 es hidrógeno, difenilmetilo, [5-(trifluorometil)furan-2-il]metilo, (2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetilo, piridin-2-ilmetilo, (2R)-1,4-dioxan-2-ilmetilo, o (2S)-1,4-dioxan-2-ilmetilo;

como un estereoisómero, enantiómero, tautómero de estos o mezclas de estos;

o una sal, un solvato o un profármaco farmacéuticamente aceptables de estos, donde el profármaco se selecciona de derivados de acetato, formato y benzoato de alcohol o derivados de amida de groupos funcionales amina en el compuesto.

4. Un compuesto de fórmula (VIII):

**(Ver fórmula)**

en el cual:

W es un enlace directo o -CH2-; y

R12 es hidrógeno, difenilmetilo, o (2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetilo;

como un estereoisómero, enantiómero, tautómero de estos o mezclas de estos;

o una sal, un solvato o un profármaco farmacéuticamente aceptables de estos, donde el profármaco se selecciona de derivados de acetato, formato y benzoato de alcohol o derivados de amida de groupos funcionales amina en el compuesto.

5. Un compuesto de fórmula (IX):

**(Ver fórmula)**

(IX)

en el cual:

U es un enlace directo o -CH2-; y

R13 es hidrógeno, difenilmetilo, [5-(trifluorometil)furan-2-il]metilo, o (2f?)-tetrahidrofurano-2-ilmetilo; como un estereoisómero, enantiómero, tautómero de estos o mezclas de estos;

o una sal, un solvato o un profármaco farmacéuticamente aceptables de estos, donde el profármaco se selecciona de derivados de acetato, formato y benzoato de alcohol o derivados de amida de groupos funcionales amina en el compuesto.

6. Un compuesto de fórmula (XI):

**(Ver fórmula)**

en el cual:

V es -O-, o -N(CH3)- y es -N(CH3)- o -CH2-; or V es -N(CH3)- o -CH2- y es -O-, o -N(CH3)-; y

R14 es hidrógeno, [5-(trifluorometil)furan-2-il]metilo, piridin-2-ilmetilo, [3-(trifluorometil)piridin-2-il]metilo o (2R)- tetrahidrofurano-2-ilmetilo;

como un estereoisómero, enantiómero, tautómero de estos o mezclas de estos;

o una sal, un solvato o un profármaco farmacéuticamente aceptables de estos, donde el profármaco se selecciona de derivados de acetato, formato y benzoato de alcohol o derivados de amida de groupos funcionales amina en el compuesto.

7. Un compuesto de fórmula (XII):

**(Ver fórmula)**

en el cual:

R1a es hidrógeno o (piridin-2-il)metilo;

como un estereoisómero, enantiómero, tautómero de estos o mezclas de estos;

o una sal, un solvato o un profármaco farmacéuticamente aceptables de estos, donde el profármaco se selecciona de derivados de acetato, formato y benzoato de alcohol o derivados de amida de groupos funcionales amina en el compuesto.

8. Un compuesto de fórmula (XIII):

**(Ver fórmula)**

en el cual:

E es -O- o -CH2-;

J es -O- o -CH2-;

U es -CH2-; y

R1b es hidrógeno, [3-(trifluorometil)piridin-2-il]metilo, difenilmetilo, o [5-(trifluorometil)furan-2-il]metilo; como un estereoisómero, enantiómero, tautómero de estos o mezclas de estos;

o una sal, un solvato o un profármaco farmacéuticamente aceptables de estos, donde el profármaco se selecciona de derivados de acetato, formato y benzoato de alcohol o derivados de amida de groupos funcionales amina en el compuesto.

9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que se selecciona de:

1'-metil-2'-oxo-N-pentil-1',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-gi][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-4'-carboxamida;

1'-(difenilmetil)-4',6'-dimetoxi-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gi][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona;

(8R)-1'-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gi][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona;

1'-[(6-metilpiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona;

1'-(piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona;

(R) -3,7-dihidro-2H-espiro[benzofuro[5,6-£>][1,4]dioxina-8,3'-indolin]-2'-ona;

(S) -2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona;

1'-[(5-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona;

1'-(d¡fen¡lmet¡l)-2,3-d¡h¡droespiro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2'(1'/-/)-ona;

6'-¡sopent¡l-3,7-d¡hidro-2H-esp¡ro[benzofuro[5,6-b][1,4]d¡ox¡na-8,8'-t¡azolo[5,4-e]indol]-7'(6'H)-ona;

6-((5-(tnfluoromet¡l)furan-2-¡l)met¡l)-2,3,3',7'-tetrah¡dro-2'H-esp¡ro[[1,4]d¡ox¡no[2,3-f]¡ndol-8,8,-benzofuro[5,6- £>][1,4]dioxin]-7(6/-/)-ona;

2,3-d¡h¡droespiro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona;

1'-(3-met¡lbutil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona;

1'-(tetrah¡dro-2/-/-p¡ran-4-¡lmet¡l)-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2'(1,H)-ona;

1'-(tetrah¡dro-2/-/-p¡ran-2-¡lmet¡l)-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2'(1,H)-ona;

1'-[(5-cloro-1-met¡l-1/-/-¡m¡dazol-2-¡l)met¡l]-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2,(1,/-/)-ona;

1'-[(5-cloro-1-met¡l-1/-/-¡m¡dazol-2-¡l)met¡l]-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2'(1,/-/)-ona hidrocloruro de;

1,-(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2'(1,/-/)-ona;

hidrocloruro de 1'-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2'(1,/-/)-ona;

1'-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2'(1,H)-ona;

1'-[(2f?)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2'(1,H)-ona;

1'-(1,4-dioxan-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona;

1'-(3,4-dimetoxibencil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2'(1W)-ona;

1'-(3,5-dimetoxibencil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona;

1l-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2'(1l/-/)-ona;

(R) -1'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2l(1l/-/)-ona;

(S) -1 '-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-2,3-dih¡droespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2'(1 '/-/)-ona; (S)-1'-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona; 1'-[3-(trifluorometil)bencil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona;

5-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-1 '(2'/-/)-il)metil]furan-2-carbox¡lato de metilo; 1'-pentil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2'(1'/-/)-ona; (8R)-1'-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona; (8S)-1'-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona; (8S)-1'-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 1'-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8, 3'-indol]-2'(1'H)-ona;

ácido 5-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-1'(2'/-/)-il)metil]furan-2-carboxílico; A/,A/-dimetil-5-[(2,-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-1,(2,/-/)-il)metil]furan-2-carboxamida; (8S)-1'-{[3-(trifluoromet¡l)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3,-indol]-2,(1,/-/)-ona; (SSJ-l'-IÍS-hidroxipiridin^-iOmetil^.S-dihidroespiropuro^.S-g^l^lbenzodioxina-S.S'-indoll^'íl'HJ-ona; 1,-(difenilmetil)-7'-fluoro-2,3-d¡hidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2,(1,/-/)-ona; 4'-bromo-1'-(difenilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2,(1,H)-ona;

1'-(d¡femlmet¡l)-4'-fluoro-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona;

1'-(4-fluorofeml)-2,3-dih¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzodiox¡na-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona;

1'-(d¡femlmet¡l)-4'-qu¡nol¡n-3-¡l-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona;

1'-(d¡femlmet¡l)-4'-(4-fenox¡feml)-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona;

5'-bromo-1'-(p¡rid¡n-2-¡lmet¡l)-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona;

2'-oxo-1'-(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)-1',2,2',3-tetrah¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-5'-carbon¡tr¡lo;

5'-bromo-1'-(d¡femlmet¡l)-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona;

1'-(d¡femlmet¡l)-5'-met¡l-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona;

fen¡l 1'-met¡l-2'-oxo-1',2,2',3-tetrah¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-4'-carbox¡lato;

4',5'-d¡metox¡-1'-{[5-(trifluoromet¡l)furan-2-¡l]met¡l}-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-

ona;

4',7'-d¡metox¡-1'-[2-(2-metox¡etox¡)et¡l]-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona;

6-[2-(2-metox¡etox¡)et¡l]-2,2',3,3'-tetrah¡droesp¡ro[1,4-d¡ox¡no[2,3-f]¡ndol-8,8'-furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡n]-7(6H)-ona

6'-(4-metox¡benc¡l)-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,8'-[1,3]t¡azolo[5,4-e]¡ndol]-7'(6'H)-ona;

7'-fluoro-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona;

4'-bromo-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona;

4'-fluoro-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona;

4'-qu¡nol¡n-3-¡l-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona;

4'-(4-fenox¡feml)-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona;

5'-met¡l-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona;

2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,8'-[1,3]t¡azolo[5,4-e]¡ndol]-7'(6'H)-ona;

4',6'-d¡metox¡-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona;

3'-[2-(fluoromet¡l)bendl]-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,1'-¡nden]-2'(3'H)-ona;

3- [(2'-oxo-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-1'(2'H)-¡l)met¡l]benzomtnlo; 1'-(4-fluoro-3-metox¡bendl)-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona;

4- [(2'-oxo-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-1'(2'H)-¡l)met¡l]benzomtnlo; 1'-(4-¡soxazol-5-¡lbendl)-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona; 1'-{[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d ¡n-3-¡l]met¡l}-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona; 1'-[(5-fluoropmd¡n-2-¡l)met¡l]-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona; 1'-[(3-fluoropmd¡n-2-¡l)met¡l]-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona; 1'-(p¡rid¡n-2-¡lmet¡l)-4'-qu¡nol¡n-3-¡l-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona; 4'-(4-fenox¡feml)-1'-(p¡rid¡n-2-¡lmet¡l)-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona; 1'-[(3,5-d¡fluorop¡nd¡n-2-¡l)met¡l]-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona;

3-{[(8S)-2'-oxo-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-1'(2'H)-¡l]met¡l}benzomtnlo; (8S)-1'-[(5-fluorop¡nd¡n-2-¡l)met¡l]-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona; (8S)-1'-[(3-fluoropmd¡n-2-¡l)met¡l]-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona;

(S)-1'-(2-oxobut¡l)-3,7-dihidro-2H-espiro[benzofuro[5,6-£>][1,4]dioxina-8,3'-indolin]-2'-ona;

1'-[(4-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2,(1H)-ona;

1- [(3-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2'(1,/-/)-ona;

1'-[2-(tr¡fluoromet¡l)bencil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona;

(8R)-1'-[2-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l]-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzodiox¡na-8,3,-¡ndol]-2,(1'/-/)-ona;

5'-met¡l-1'-{[3-(tr¡fluorometil)p¡r¡din-2-il]met¡l}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona;

(8S)-1'-[2-(tr¡fluoromet¡l)benc¡l]-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3,-¡ndol]-2,(1'/-/)-ona;

4'-bromo-1'-(pirid¡n-2-ilmetil)-2,3-dihidroesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡oxina-8,3'-indol]-2'(1,H)-ona;

1'-(2,1,3-benzot¡ad¡azol-5-ilmet¡l)-2,3-dihidroesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2,(1'H)-ona;

1'-(1,3-benzot¡azol-2-¡lmetil)-2,3-dihidroesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡oxina-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona;

1'-[(1-met¡l-1H-benc¡midazol-2-¡l)metil]-2,3-d¡h¡droespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona;

1'-{[2-(1-met¡let¡l)-1,3-tiazol-4-¡l]metil}-2,3-d¡hldroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona;

1'-(2,1,3-benzoxad¡azol-5-ilmet¡l)-2,3-dihidroesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2,(1,H)-ona;

4-[(2'-oxo-2,3-d¡h¡droespiro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3,-¡ndol]-1'(2'H)-il)metil]piperid¡na-1-carbox¡lato de tere- butilo;

1'-(2,1,3-benzoxad¡azol-5-ilmet¡l)-2,3-dihidroesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzodiox¡na-8,3,-indol]-2'(1'H)-ona;

1'-{[6-(trifluoromet¡l)p¡ridin-2-¡l]metil}-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3,-indol]-2,(1,/-/)-ona;

l'-ÍP-ítrifluorometilJpiridin-S-illmetil^.S-dihidroespirotfuro^.S-g^l^lbenzodioxina-S.S'-indol^XI'HJ-ona;

1l-{[3-(trifluorometil)pirazin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-¡ndol]-2,(1'/-/)-ona;

'l'-{[4-(tnfluorometil)piridin-3-il]met¡l}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-¡ndol]-2,(1'H)-ona;

l'-Ke-cloropiridin^-iOmetil^.S-dihidroespiropuro^.S-g^l^lbenzodioxina-S.S'-indoll^l'HJ-ona;

1l-[(2-metoxipirimidin-5-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡oxina-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona;

l'-Ke-metoxipiridin-S-iOmetil^.S-dihidroespiroffuro^.S-g^l^lbenzodioxina-S.S'-indoll^l'HJ-ona;

(8S)-1 l-(pirazin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1 ^Ibenzodioxina-S.S'-indoll^'íl /-/)-ona;

(SSJ-l'-IÍS-metoxipirimidin-S-iOmetil^^-dihidroespiroIfurop.S-g^l^lbenzodioxina-S.S'-indoll^l'HJ-ona;

(SSJ-l'-Ípinmidin^-ilmetil^.S-dihidroespiroIfuro^.S-glIl^lbenzodloxina-S.S'-indoll^l'HJ-ona;

4l-fluoro-1l-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-¡ndol]-2'(1,H)-ona;

1'-[(2,2-difluorociclopropil)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3,-indol]-2,(1'H)-ona;

1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-¡ndol]-2'(1'H)-ona;

1 '-{[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]met¡l}-2,3-dihidroesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2( 1 '/-/)-ona; (2l-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-¡ndol]-1'(2'H)-il)aceton¡tr¡lo;

2- [(2l-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-¡ndol]-1'(2'H)-il)met¡l]p¡r¡dina-3-carbox¡lato de etilo; 1'-(pinmidin-2-ilmetil)-2, 3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 1'-[(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodiox¡na-8,3'-¡ndol]-2'(1,H)-ona; (S^I'-pentil^^-dihidroespiroIfuro^^-glIl^lbenzodioxIna-S.S'-Indol^l'HJ-ona; (RJ-l'-pentil^^-dihidroespiroIfuro^^-gHl^lbenzodioxIna-S.S'-Indol^l'HVona; 1'-hexil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona;

1'-(2-etox¡et¡l)-2,3-dihidroesp¡ro[furo[2,3-g][1,3]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2'(1,H)-ona;

1'-(4-metox¡but¡l)-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,3]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2,(1,/-/)-ona;

1'-(3-metoxipropil)-2,3-dih¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,3]benzod¡ox¡na-8, 3'-indol]-2'(1'H)-ona;

1'-(3-n¡trobenc¡l)-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,3]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2'(1,/-/)-ona;

1'-(1,3-tiazol-5-¡lmet¡l)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,3]benzodioxina-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona;

1,-{[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]met¡l}-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,3]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2,(1,/-/)-ona;

1,-{[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]metil}-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,3]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2,(1,/-/)-ona;

1,-[(3-p¡r¡d¡n-3-¡l¡soxazol-5-¡l)met¡l]-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,3]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2'(1,/-/)-ona;

(8R)-1'-{[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]met¡l}-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,3]benzod¡ox¡na-8,3,-¡ndol]-2,(1,/-/)-ona;

A/,A/-d¡met¡l-3-[(2,-oxo-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-indol]-1'-(2'H)-¡l)metil]bencenosulfonam¡da;

1'-[3-(morfolin^1-¡lsulfon¡l)benc¡l]-2,3-d¡h¡droesp¡ro[furo[2,3-g][1,4]benzod¡ox¡na-8,3'-¡ndol]-2,(1,/-/)-ona;

1'-